A natureza genética de múltiplas patologias cardíacas tem sido descoberta ao longo das últimas décadas, a par do desenvolvimento da tecnologia molecular. Hoje conhe-cemos centenas de mutações associadas a formas here-ditárias de miocardiopatias, arritmias cardíacas primárias, malformações congénitas e a grandes síndromes, como a hipertensão arterial e a doença coronária. Aliás, um núme-ro notório de casos de doenças do miocárdio e mortes súbitas consideradas como idiopáticas são actualmente reconhecidas como resultado da expressão genética de um defeito adquirido de novo ou herdado. Este defeito sofre uma modulação contínua por parte de agentes genéticos e ambientais, o que altera a sua expressividade, tornando-a profundamente heterogénea. Na verdade, uma mesma patologia pode estar associada a múltiplos defeitos genéticos e um mesmo defeito pode manifestar-se de formas distintas em diferentes indivíduos. Portanto, a análise do resultado de um teste genético deve ser bastante ponderada e cuidadosa. Neste âmbito assistimos a um crescente aumento da bateria de testes disponíveis, que para além da finalidade diagnóstica, proporcionam ao clínico uma informação prognóstica fundamental, permi-tem a construção de um seguimento racionalizado e fun-damentam a aplicação de determinadas medidas terapêu-ticas. O futuro reside na possibilidade da criação de novas armas farmacológicas, baseada no agente etiológico ge-nético descoberto.
Introdução
A Genética proporcionou, ao longo dos últimos anos, a descoberta da etiologia e a compreensão da fisiopatologia de inúmeras doenças, tornando-se por isso parte inte-grante da prática clínica médica. A aplicabilidade desta ino-vação estendeu-se também à Cardiologia, onde a maioria das doenças são actualmente reconhecidas como resul-tantes de inúmeras mutações genéticas. Os testes mole-culares assumem neste âmbito primordial importância, pois possibilitam um diagnóstico causal apurado, a aplica-ção de medidas terapêuticas específicas e uma adequada definição do prognóstico. A extensão dos mesmos a familiares directos assegura uma sinalização de indivíduos em risco e fundamenta o seu seguimento clínico.
Noções Básicas de Genética
Actualmente sabe-se que o genoma humano é composto por 3,12 biliões de pares de bases azotadas de ADN (ácido desoxirribonucleico), que formam por sua vez cerca de 30.000 genes(1). Os genes são segmentos de ADN,
formados por múltiplos nucleótidos (conjunto composto Fátima Saraiva*
Lino Gonçalves*,**
Luís Augusto Providência*,**
* Serviço de Cardiologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra
** Clínica Universitária de Cardiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
por uma base azotada, uma pentose e um grupo fosfato) e que contêm a informação essencial para a síntese de uma cadeia polipeptídica. Esses segmentos incluem sequências de ADN não codificadoras (intrões), que separam as sequências codificadoras (exões). A trans-crição (mecanismo celular do qual resulta a produção de ácido ribonucleico, ARN, a partir de ADN, baseado na regra da complementaridade das bases azotadas) dos intrões origina ARN não funcional, destruído antes de abandonar o núcleo celular e que, portanto, não chega a ser traduzi-do. Os exões são transcritos em ARN funcional, poste-riormente traduzido, a nível citoplasmático, numa sequência proteica. O codão corresponde a uma unidade funcional, formada por uma sequência de três nucleótidos de ARN mensageiro, e que codifica um aminoácido. O cromossoma é uma cadeia longa de ADN, visível ao microscópio, e que contém inúmeros genes. O cariótipo humano é composto por 23 pares de cromossomas (44
genético. Por sua vez, o alelo é designado de polimórfico quando assumir uma prevalência na população geral superior a 1%. O polimorfismo genético baseia-se na ocorrência de mutações, isto é, alterações a nível da sequência de ADN, que podem ou não alterar a linguagem proteica. Assim sendo, o produto final poderá ser uma sequência proteica diferente, cuja função pode ser mantida, alterada ou simplesmente perdida. Nos casos em que a frequência do alelo mais comum é maior ou igual a 99%, a presença de outras formas alélicas deixa de ser considerada significativa e o locus diz-se monomórfico. O fenótipo é considerado dominante quando a presença de apenas uma cópia alélica é suficiente para que ocorra expressão clínica. O fenótipo recessivo requer duas cópias. No âmbito da Cardiologia, uma mesma doença hereditária pode assumir vários modos de transmissão e diferentes formas de apresentação(2). Na
realidade, a expressão do mesmo alelo mutado pode ser
“... a maioria das patologias cardíacas autossómicas dominantes
apresentam penetrância incompleta, ou seja, um portador pode
nunca tornar-se sintomático.”
autossomas e 2 cromossomas sexuais). A posição que um gene ocupa no cromossoma é denominada de locus. As versões de uma determinada sequência de ADN existentes em um mesmo locus são designadas de alelos. Se o alelo presente no cromossoma materno for igual ao do cromossoma paterno, o indivíduo será designado de homozigoto. Pelo contrário, se os alelos forem diferentes o indivíduo será heterozigoto. O desenvolvimento das técnicas de Biologia Molecular (nomeadamente, a Polimerase Chain Reaction, que permite a amplificação de sequências de ADN, após incubação do mesmo com primers oligonucleotídicos e com a enzima ADN polimerase) veio demonstrar que raramente existe uma única forma alélica para cada locus. Na verdade, existem múltiplas formas alélicas que poderão ou não tornar-se evidentes consoante afectem ou não o fenótipo (expressão clínica de um genótipo). Isso significa que, mesmo nos casos em que os indivíduos de uma população possam ser classificados em apenas dois fenótipos (normal e anormal), existirá uma variabilidade alélica muito maior do que essa. A coexistência de alelos múltiplos em um locus é chamada de polimorfismo
diferente em heterozigotos (nas doenças autossómicas dominantes), homozigotos (se doenças autossómicas recessivas) e em hemizigotos (doenças ligadas ao cromossoma X)(3). A tradução clínica desta expressividade
variável é evidenciada a múltiplos níveis, desde a idade de aparecimento dos sintomas, ao grau de severidade dos mesmos e até mesmo na probabilidade de ocorrência de complicações e é documentada não só entre famílias, mas também a nível intra-familiar(4). A acção diferencial de
diferentes moduladores genéticos e factores ambientais podem explicar este fenómeno. Como exemplos referimos: a gravidez no âmbito da miocardiopatia dilata-da, a febre na síndrome de Brugada ou a toma de determinados fármacos na síndrome do QT longo congénito(4).
Outra noção fundamental à compreensão da heredi-tariedade das doenças cardíacas é a de penetrância, que representa a percentagem de portadores de uma deter-minada mutação que efectivamente expressam o fenótipo da doença. Na verdade, a maioria das patologias cardíacas autossómicas dominantes apresentam penetrância incom-pleta(4), ou seja, um portador pode nunca tornar-se
sinto-idade, o que obriga a que o seguimento médico seja prolongado até ao período em que se espera que a penetrância da doença seja completa. Conceitos como estes são essenciais para que possamos interpretar adequadamente os resultados proporcionados pelos testes genéticos. Esta acção exige ainda que saibamos que a eficiência (capacidade para identificar a mutação em causa em um indivíduo com uma forma característica da doença), da maioria dos testes aplicados no estudo de doenças cardíacas hereditárias é muito variável e inferior a 100%(4). O número e tamanho dos genes a avaliar, a
acção de genes actualmente desconhecidos, a diferente sensibilidade das várias técnicas moleculares são exemplos de factores que influenciam essa eficiência(4).
Portanto, a interpretação de um teste genético deve ser extremamente cuidadosa e ponderada. Os três resultados possíveis são: positivo, negativo ou variável de significado indeterminado. O resultado diz-se positivo quando o teste identifica uma mutação previamente apontada como causa da doença em um indivíduo suspeito, confirmando o diagnóstico. Perante este resultado, a aplicação do teste a familiares de primeiro grau é recomendada. Um teste positivo em um familiar assintomático determina um seguimento clínico regular e pode justificar a aplicação de medidas terapêuticas. Por sua vez, um resultado genético negativo em um indivíduo sintomático não nos permite excluir o diagnóstico. Na verdade, poderemos estar perante uma forma não hereditária da doença ou suceder que a bateria de testes aplicada não inclua a porção ou a totalidade do gene em causa. O verdadeiro negativo é o indivíduo assintomático e no qual não foi identificada a mutação familiar em estudo, dispensando doravante qualquer seguimento adicional. Por último, o teste pode identificar uma variável genética de significado indeter-minado. O estabelecimento da sua causalidade requer que a mesma seja identificada em outros membros familiares.
Todo o candidato à realização de testes genéticos deve ser devidamente esclarecido por uma equipa multidisci-plinar das consequências médicas, psicológicas, sociais e legais, que um resultado positivo acarreta não só a nível individual, mas também familiar.
Ao longo dos últimos 20 anos, múltiplos genes e centenas de mutações foram associados a formas here-ditárias ou esporádicas (de novo) de miocardiopatias, arritmias cardíacas primárias e malformações congéni-tas.
Bases Genéticas das Miocardiopatias
As miocardiopatias (hipertrófica, dilatada, restritiva, não compactada e displasia arritmogénica do ventrículo direito) são hoje reconhecidas como resultado de inúmeras mutações, que afectam diversas proteínas
estudo genético destas doenças . Miocardiopatia Hipertrófica
A Miocardiopatia Hipertrófica (MCH) é uma das doenças cardíacas hereditárias mais frequente(6).
Caracteriza-se pela presença de hipertrofia ventricular esquerda, assimétrica em 2/3 dos casos, sem causa sistémica que a justifique. O septo interventricular é o local mais frequentemente envolvido.
A sua natureza familiar é reconhecida há mais de 30 anos(7), tendo sido identificadas cerca de 300 mutações
desde então, envolvendo mais de 21 genes(6). Muitas
destas mutações são únicas de uma família. A maioria dos casos assume uma transmissão autossómica dominante, enorme heterogeneidade genética, penetrância incom-pleta e, portanto, um espectro clínico vasto. A idade de aparecimento dos sintomas situa-se habitualmente entre os 10 e os 25 anos, embora haja formas de aparecimento tardio.
A mutação do gene MYH7, que codifica a cadeia pesada da β-miosina, é responsável por cerca de 40% dos casos de MCH(8). Esta forma apresenta grande variabilidade
fenotípica, havendo casos descritos de hipertrofia ligeira e evolução benigna e outros caracterizados por um apareci-mento de hipertrofia ventricular esquerda grave em idades jovens (geralmente, na adolescência) e por um elevado risco de morte súbita. Uma percentagem idêntica de casos é atribuída à mutação do gene MYBPC3, que codifica a proteína C ligante da miosina, suporte essencial da estrutura do sarcómero(8). Esta mutação condiciona formas
mais leves de MCH e uma maior sobrevida. O gene TNNI3 codifica a troponina I e a sua mutação foi associada à for-ma típica de MCH apical(9). Ao gene TNNT2, que codifica a
troponina T, são atribuídos menos de 5% dos casos de MCH(8), caracterizados por desenvolvimento de uma
hiper-trofia ligeira, mas um elevado risco de morte súbita. Mu-tações envolvendo os genes que codificam a α-tropomio-sina, a actina, a cadeia leve da miosina e a titina deter-minam formas raras de MCH. Uma minoria de casos, associada a perturbações da condução e a manifestações extra-cardíacas, resulta de mutações de genes que codificam proteínas não integrantes do sarcómero(7). A
pesquisa destas últimas raramente é realizada, pois mais de 90% dos casos de MCH resultam de mutações dos primeiros quatro genes acima referidos(7). A identificação
de um defeito genético não deve interromper a restante pesquisa, já que defeitos múltiplos foram reportados em cerca de 5% dos casos(7).
O diagnóstico genético da MCH permite prever a evolução da doença, condiciona a orientação terapêutica, possibilita a identificação de familiares directos portadores e dispensa o seguimento dos familiares saudáveis. O
acompanhamento exige a realização de electrocardiogra-ma e ecocardiograelectrocardiogra-ma cada 12-18 meses, nos indivíduos com idade compreendida entre os 12 e 21 anos. Para os maiores de 21 anos recomenda-se uma periodicidade de cinco anos. O seguimento antes dos 12 anos só se justifica se existirem sintomas ou suspeita clínica de hipertrofia ventricular esquerda, participação em desportos de alta competição ou casos familiares de evolução prematura maligna.
Miocardiopatia Dilatada
A Miocardiopatia Dilatada (MCD) familiar é uma doença do miocárdio, caracterizada por dilatação das cavidades cardíacas e compromisso da função contráctil. A sua prevalência é cerca de duas vezes superior à da MCH (2 a 8/100.000)(10). Cerca de 30 a 50 % dos casos de MCD
rotulados como idiopáticos assumem actualmente uma etiologia familiar(10). Todas as formas de transmissão foram
Becker, resultantes de anomalias a nível da proteína distrofina. A perda da função contráctil provoca uma miopatia periférica progressiva e a dilatação das cavidades cardíacas. Alterações da condução auriculoventricular e arritmias supraventriculares podem também ocorrer. Em fases avançadas da doença, cerca de 90% dos indivíduos assumem um fenótipo de MCD(5). Os doentes de sexo
masculino desenvolvem uma forma rapidamente fatal, com início na segunda década de vida, ao passo que as mulheres habitualmente só se tornam sintomáticas por volta dos 50 anos de idade e apresentam uma progressão lenta(13,14).
Formas raras de MCD de transmissão materna mitocondrial foram também descritas, associando fenótipos complexos, com envolvimento multiorgânico.
O diagnóstico genético da MCD é habitualmente realizado quando vários membros de uma mesma família são afectados. No entanto, pode ser considerado em
“O diagnóstico genético da MCH permite prever a evolução da
doença, condiciona a orientação terapêutica, possibilita a
identificação de familiares directos portadores e dispensa
o seguimento dos familiares saudáveis.”
já descritas, mas a transmissão autossómica dominante é a mais frequente (85%)(11). A MCD familiar isolada partilha
muitos dos genes associados à MCH e apresenta também uma penetrância incompleta.
A MCD familiar associada a alterações da condução tem também uma transmissão autossómica dominante e manifesta-se habitualmente na segunda década de vida. Análises moleculares permitiram o mapeamento de quatro loci, mas apenas um gene LMNA foi ainda identificado(12). Este gene codifica duas proteínas do
invólucro nuclear, as laminas A e C. Clinicamente, esta forma de MCD, caracteriza-se pelo aparecimento de defeitos da condução cardíaca, prévios ao desenvolvi-mento de disfunção sistólica, e que frequentemente evoluem para bloqueio auriculoventricular completo. O risco de morte súbita neste grupo é elevado. Anomalias da condução supraventricular, como a fibrilhação auricular, são frequentemente encontradas nestes doentes.
Dentro das formas de MCD familiar ligadas ao X, os protótipos são as distrofias musculares de Duchenne e
indivíduos sintomáticos com padrão de miocardiopatia dilatada, sem causa atribuível. Neste âmbito, um resultado positivo recomenda um rastreio de todos os familiares de primeiro grau. Os que forem identificados como portadores devem realizar electrocardiograma e ecocardiograma regularmente.
Miocardiopatia Restritiva
A Miocardiopatia Restritiva é uma doença primária do miocárdio, caracterizada por uma preservação ou di-minuição do tamanho das cavidades ventriculares e au-mento das auriculares e compromisso da função dias-tólica. A função sistólica global encontra-se habitualmente preservada. Defeitos da condução e anomalias esquelé-ticas podem estar associados. A forma familiar apresenta transmissão autossómica dominante e resulta da mutação de pelo menos dois genes já identificados (o gene DES, que codifica a proteína desmina e o TNNI3)(5). A utilidade
dos testes genéticos na miocardiopatia restritiva ainda não se encontra estabelecida.
etiologia totalmente definida, apresenta também uma predisposição familiar, contando já com três genes iden-tificados (DTNA, ZASP e TAZ)(15). A interrupção da
mor-fogénese miocárdica determina o aparecimento de trabeculações profundas, que constituem a zona não compactada. O início das manifestações clínicas tem lugar na infância e adolescência. A associação a outras anomalias congénitas foi também descrita. A perda da função sistólica é progressiva, o que torna o prognóstico sombrio. Uma vez que nem todos os genes associados a esta miocardiopatia são conhecidos, o teste genético é insuficiente para estabelecer um diagnóstico definitivo. Os familiares directos de indivíduos afectados são aconselhados à realização de um rastreio ecocardiográfico.
também foram identificadas várias patologias de carácter familiar. Neste âmbito, salientam-se a síndrome do QT longo congénito, a síndrome de Brugada e a taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, todas resul-tantes de mutações em genes que codificam proteínas associadas à excitabilidade cardíaca. Actualmente, foram já identificados pelo menos 14 genes responsáveis por arritmias hereditárias em indivíduos com coração estrutu-ralmente normal(19). As apresentações clínicas mais
fre-quentes são a síncope e a morte súbita.
O estudo genético possibilita o estabelecimento de um diagnóstico definitivo, quantifica o risco de um evento fatal e fundamenta uma atitude preventiva.
“A Displasia Arritmogénica do Ventrículo Direito (DAVD) é uma doença
familiar e provavelmente, a segunda causa mais frequente de morte
súbita em indivíduos jovens, considerados previamente saudáveis.”
Displasia Arritmogénica do Ventrículo Direito A Displasia Arritmogénica do Ventrículo Direito (DAVD) é uma doença familiar e provavelmente, a segunda causa mais frequente de morte súbita em indivíduos jovens, considerados previamente saudáveis(16). Em cerca de 30 a
50% dos casos é identificada uma história familiar(17)e a
maioria assume uma transmissão autossómica dominante. Formas raras de transmissão autossómica recessiva, associadas a manifestações cutâneas, foram descritas. Oito loci(18) são já conhecidos, mas apenas seis genes
foram identificados. Destes, apenas quatro codificam proteínas que compõem os desmossomas (estruturas membranares responsáveis pela manutenção dos contactos estrutural e funcional intercelulares)(16). Os
outros dois genes são designados não-desmossomais (RYR2 e TMEM43)(5). Histologicamente observa-se uma
degenerescência dos miócitos e a sua substituição por tecido adiposo e fibroso.
A penetrância da DAVD é incompleta e a sua expressão fenotípica variável. A primeira manifestação clínica pode corresponder a uma arritmia fatal. A evolução para insu-ficiência cardíaca terminal é rara.
Os testes genéticos actualmente disponíveis permitem a identificação da mutação causal em dois terços dos casos(5).
QT Longo Congénito
A Síndrome do QT Longo Congénito (SQTL) é a causa atribuível a 35% dos casos de morte súbita considerados inexplicáveis(20). Esta síndrome caracteriza-se por um
prolongamento do tempo de repolarização, o que favorece o aparecimento de arritmias ventriculares, nomeada-mente a Torsades de Pointes. A SQTL inclui três formas de apresentação: a síndrome Romano-Ward (autossómica dominante), a síndrome Jervell-Lange Nielsen (autos-sómica recessiva; associa QT longo congénito a surdez neurossensorial) e a síndrome Andersen-Tawil (autos-sómica dominante, rara e associada a anomalias musculoesqueléticas e dismorfias faciais típicas). Os três primeiros genes identificados (KCNQ1, KCNQ2 e SCN5A) foram associados à SQTL tipo 1, 2 e 3, respectivamente. Estes tipos são responsáveis por mais de 90% dos casos da SQTL(7). Os genes associados às SQTL 1 e 2 codificam
subunidades dos canais de potássio, cujas mutações conduzem à redução da corrente transmembranar deste ião durante a repolarização. Pelo contrário, o gene associado à SQTL tipo 3 codifica o canal de sódio cardíaco. Actualmente conhecem-se dez tipos da SQTL, mais de 35 mutações(7), envolvendo pelo menos 12 genes(6), a maioria
dos quais codifica subunidades de canais iónicos ou moduladores de correntes iónicas, daí a habitual
designação destas patologias por canulopatias.
O início das manifestações clínicas ocorre habitual-mente nas primeiras duas décadas de vida, mas no género feminino pode ser mais tardio. A expressão clínica é muito variável e a penetrância incompleta. As taxas de não penetrância são de 36% para a SQTL 1, 19% no tipo 2 e 10% para o tipo 3(5). Os vários tipos de SQTL apresentam
diferentes factores desencadeantes de arritmias. O tipo 1 é associado à actividade física, nomeadamente a natação, o tipo 2 aos estímulos sonoros, principalmente durante o sono, e o tipo 3 ao repouso e ao sono.
O tratamento é recomendado em todos os casos, mesmo em indivíduos assintomáticos, devido ao elevado risco de morte súbita. Os beta-bloqueantes são os fármacos de primeira linha, pois a excessiva estimulação simpática é um factor desencadeante comprovado de eventos cardiovasculares. Nos indivíduos que perma-neçam sintomáticos apesar da toma destes fármacos, aproximadamente 20 a 30%, ou que apresentem menor probabilidade de resposta (STQL 3, QT corrigido superior a 500mseg ou síncope em idade inferior a 7 anos), a implantação de um cardioversor desfibrilhador ou a desinervação simpática do ventrículo esquerdo são exemplos de outras opções terapêuticas(19).
Síndrome de Brugada
A Síndrome de Brugada (SB) é uma patologia hereditária, que associa um elevado risco de arritmias fatais, principalmente durante o sono ou repouso. A suspeita diagnóstica deve ser colocada perante um electrocardiograma com elevação do segmento ST nas derivações V1 a V3 associada a bloqueio incompleto de ramo direito. A SB apresenta uma prevalência baixa (0,12 a 0,2%)(6)e maior no sexo masculino ( : = 8:1), uma
transmissão autossómica dominante e uma penetrância incompleta(19). O início dos sintomas ocorre entre a terceira
e a quarta décadas de vida e pode ser precipitado por diversos factores, tais como a febre, refeições pesadas, cocaína ou anti-arrítmicos de classe I. Os achados electrocardiográficos permitem estabelecer o diagnóstico imediato apenas para a síndrome de Brugada do tipo 1. Os tipos 2 e 3 exigem a realização de um teste de provocação farmacológica. A ausência de alterações a nível do elec-trocardiograma não exclui o diagnóstico, já que as mes-mas podem manifestar-se de forma intermitente.
O diagnóstico molecular possibilitou a identificação até ao momento actual de quatro genes associados à SB(6). O
primeiro foi identificado em 1998, o gene SCN5A(21),
responsável por apenas 20 a 25% dos casos(22). A sua
“A Síndrome de Brugada (SB) é uma patologia hereditária,
que associa um elevado risco de arritmias fatais, principalmente
durante o sono ou repouso. A suspeita diagnóstica deve ser colocada
perante um electrocardiograma com elevação do segmento ST nas
derivações V1 a V3 associada a bloqueio incompleto de ramo direito.”
A realização do teste genético é recomendada em todos os casos, uma vez que a probabilidade de identificar a mutação em causa é considerável (cerca de 70%)(19). Um
resultado negativo em um indivíduo sintomático não excluiu o diagnóstico. Um resultado positivo permite uma estratificação do risco prognóstico mais acuidada. Indivíduos com SQTL tipo 1 têm melhor prognóstico que os que apresentam os tipos 2 e 3. Doentes de sexo feminino com SQTL 2 e de sexo masculino com SQTL 3 apresentam o prognóstico mais sombrio. Todos os familiares directos de um indivíduo sintomático com uma mutação identifi-cada devem ser aconselhados a realizar o rastreio genéti-co, independentemente da duração do intervalo QT.
mutação associa-se a uma perda da corrente de sódio transmenbranar. Mutações diferentes deste mesmo gene são responsáveis pela SQTL congénito tipo 3. O gene GPD-1-L (glicerol-3-fosfatodesidrogenase-1-like), foi associado a uma minoria de casos (cerca de 1%) da SB(19). Mais
recentemente identificaram-se outros dois genes, CACNA1Ce CACNB2B, cujas mutações conduzem à perda da corrente de cálcio durante a fase plateau do potencial de acção cardíaco(6). A incidência dessas mutações
permanece desconhecida, pelo que a sua pesquisa não é realizada por rotina. Portanto, a percentagem de casos com causa genética atribuída permanece baixa, o que limita o papel da aplicação de testes genéticos na prática
assintomáticos.
Relativamente ao tratamento, não existem fármacos efectivos e a aplicação de um cardioversor desfibrilhador é recomendada apenas nos indivíduos de maior risco (electrocardiograma anormal espontâneo, síncope ou paragem cardíaca prévias, história familiar de morte súbi-ta). Os indivíduos cujo electrocardiograma só revele alte-rações após teste de provocação farmacológica são considerados de baixo risco e por isso a medida ante-riormente referida não se justifica. Os casos de risco inter-médio, com electrocardiograma anormal, mas assintomá-ticos, permanecem controversos, sendo necessários estu-dos adicionais para decisão terapêutica.
Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica
A Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminér-gica (TVPC) é responsável por alguns dos casos rotulados de fibrilhação ventricular idiopática(23). Cerca de 60% dos
casos de TVPC são herdados de forma autossómica dominante e resultado da mutação do gene RYR2, que codifica uma proteína tetramérica reguladora do fluxo de cálcio intracelular(18). Apenas 1 a 2% dos casos foram
associados à mutação do gene CASQ2, que codifica uma proteína ligante do cálcio, a calsequestrina, e apresenta transmissão autossómica recessiva(18). Ambas as mutações
condicionam um aumento da concentração de cálcio intracelular durante a diástole, favorecendo a ocorrência de arritmias. A maioria dos indivíduos, cerca de 80%, apresenta um evento arrítmico antes dos 40 anos e um terço têm história familiar de morte súbita em idade jovem(18). Como factores precipitantes de arritmias foram
apontados a actividade física e o stress emocional e por isso a prova de esforço e o holter podem auxiliar no diagnóstico. O electrocardiograma basal pode ser normal.
O tratamento consiste na toma de beta-bloqueantes e quando estes se revelam ineficazes na implantação de um cardioversor desfibrilhador. O rastreio genético, perante a suspeita de TVPC, torna-se efectivo pois a percentagem de genótipos correctamente estabelecida é significativa. Familiares de indivíduos afectados e com teste positivo têm um risco acrescido e por isso devem ser medicados com beta-bloqueantes e monitorizados cada 6 a 12 meses.
Cardiopatias Congénitas
As Cardiopatias Congénitas são um exemplo de doenças mendelianas, resultantes de modificações a nível dos factores de transcrição e das moléculas de sinalização celulares, essenciais ao desenvolvimento cardíaco.
Síndrome de Marfan
A Síndrome de Marfan (SM) ocorre em 2 a 3 por cada
variável e uma penetrância elevada. Os indivíduos afectados são facilmente identificados, pois associam ano-malias esqueléticas (estatura aumentada, deformidades da caixa torácica e coluna vertebral, laxidão articular, etc), oculares e cardiovasculares. O prolapso da válvula mitral é comum (60 a 80%) e mais frequente no sexo feminino(3).
A evolução para insuficiência mitral severa nestes doentes (25%) ocorre numa percentagem significativamente superior à da população geral(3). A dilatação da raiz da
aorta e da aorta ascendente são outros achados comuns e exigem vigilância ecocardiográfica regular. A insuficiência e dissecção aórticas podem ocorrer, correspondendo a última à principal causa de morbilidade e mortalidade nestes doentes. Arritmias e disfunção sistólica progressiva foram também descritas.
A primeira mutação associada à SM foi identificada em 1991(25), a nível do gene FBN1, que codifica o principal
componente proteico das microfibrilhas da matriz extra-celular. Actualmente conhecem-se mais de 300 mutações, que condicionam uma inadequada polimerização do colagénio(6).
O estudo genético apresenta baixa aplicabilidade clínica, pois o gene em causa assume uma elevada extensão (9000 nucleótidos, dispersos por 65 exões, no cromossoma 15), tornando o teste complexo e oneroso(26).
A sua realização justifica-se apenas nos casos em que existam vários elementos de uma mesma família afectados ou para diagnóstico pré-natal.
Outras Cardiopatias Congénitas
A válvula aórtica bicúspide é um exemplo de anomalia congénita, que afecta 2% de todos os recém-nascidos(10). A
maioria é esporádica, mas há casos familiares de transmissão autossómica dominante(27). A mutação do
gene NOTCH1, determinante da actividade dos receptores transmembranares reguladores da diferenciação e apoptose celulares, parece estar envolvida no desen-volvimento desta malformação, embora o mecanismo não esteja totalmente esclarecido.
O prolapso da válvula mitral também assume uma componente familiar, associado a outras doenças do tecido conjuntivo (ex: síndrome de Marfan) ou isolado (transmissão autossómica dominante de expressão variável).
Como exemplo de uma síndrome genética associada a defeitos major cardiovasculares temos a Síndrome de Holt-Oram, manifestada pela presença de malformações cardíacas, em que a comunicação interauricular tipo ostium secundum é a mais frequente, associadas a displa-sia dos membros superiores. A mutação do gene TBX5 foi associada a esta síndrome.
autossómica dominante e resulta de mutações genéticas que modificam a actividade de proteínas sinalizadoras in-tracelulares. As manifestações clínicas são múltiplas (baixa estatura, linfedema congénito, anomalias hemato-poiéticas, criptoorquidismo, malformações cardíacas, etc). A estenose pulmonar é a malformação cardíaca mais frequente(10).
A síndrome de Down resulta de uma anomalia cro-mossómica numérica e apresenta uma prevalência esti-mada de 1 por cada 600 nascimentos(10). As anomalias
cardíacas mais frequentes são os defeitos auriculoventri-culares.
A síndrome de Turner resulta da ausência parcial ou completa do cromossoma X e apresenta uma expressão clínica muito variável. O envolvimento cardíaco ocorre em 20 a 50% dos casos e destes 50 a 70% apresentam coartacção da aorta(10). Anomalias de condução,
hiperten-são arterial, hipoplasia do coração esquerdo hiperten-são exemplos de outras manifestações cardiovasculares.
Doença Coronária
A Doença Coronária apresenta uma componente gené-tica, desde há muito conhecida, uma vez que a história familiar positiva é remotamente apontada como o factor de risco cardiovascular independente mais potente(29).
Contudo, a natureza poligénica da doença coronária, a elevada prevalência de alelos de risco na população geral e o facto da presença dos mesmos não ser essencial, nem suficiente para a expressão dessa doença, têm dificultado a identificação dos factores genéticos etiológicos. Vários estudos, no entanto, possibilitaram e identificação de al-guns desses genes, cujas mutações directa ou indirecta-mente aumentam o risco de doença coronária(5). O gene
mais frequentemente associado à hipercolesterolémia familiar e que codifica o receptor do colesterol LDL é um exemplo frequentemente apontado(5). A sua mutação
condiciona uma redução significativa da taxa de remoção hepática do colesterol LDL da corrente sanguínea e é transmitida de forma autossómica dominante. Clinicamen-te, os indivíduos homozigotos apresentam uma doença
“A terapia génica pretende a criação de fármacos que actuem
selectivamente sobre o produto de expressão de uma variante génica
e ou modificação directa do substracto genético anormal (através de
substituição por cópias normais ou modulação da expressão génica)”
Tumores Cardíacos
Dentro dos tumores cardíacos, os mixomas são os tumores primários mais frequentes e a maioria são es-porádicos. Cerca de 10% são mixomas familiares, incluem o Complexo de Carney e apresentam transmissão au-tossómica dominante(10). Ao contrário dos esporádicos,
assumem prevalência idêntica em ambos os sexos, localização auricular ou ventricular e são frequentemente multicêntricos e recidivantes.
Hipertensão Pulmonar
A hipertensão pulmonar é uma condição rara, onde cerca de 6 a 12% dos doentes apresentam uma história familiar positiva(5). O modo de transmissão é autossómico
dominante, a penetrância é incompleta e associa o fenómeno da antecipação genética, isto é, a idade de morte diminui nas gerações subsequentes(5). Mutações
inactivadoras do gene BMRP2 foram encontradas em 60% dos casos de hipertensão pulmonar familiar(28). A pesquisa
das mesmas não é realizada por rotina.
coronária grave e rapidamente progressiva, com desen-volvimento de enfarte agudo do miocárdio na primeira década de vida. O diagnóstico deve ser considerado quando os níveis de colesterol total forem superiores a 7,5mmol/L e os de colesterol LDL maiores que 5,2mmol/L. O tratamento com estatinas reduz substancialmente o risco cardiovascular destes doentes.
Outros genes, como o USF1 associado à hiperlipidémia combinada familiar(30), o gene que codifica a enzima
cistationa β-sintetase(7) ligado à hiperhomocisteinémia
familiar e genes envolvidos na resposta inflamatória (LTA, ALOX5AP, PED4D)(5)foram igualmente associados à doença
coronária. Os testes genéticos actualmente disponíveis na área de hiperlipidémia familiar podem ser aplicados aos familiares directos de um indivíduo afectado, contudo, a associação entre o tipo de alelos identificados e o risco de doença coronária tem assumido baixa reprodutibilidade. Além disso, os resultados dos testes não demonstraram suplantar a importância da aplicação de medidas gerais no controlo dos factores de risco cardiovasculares(6).
relacionados com Farmacogenética, Farmacogenómica e Proteómica em diferentes áreas da prática clínica cardiológica é uma realidade actual e encontra-se em crescimento contínuo. Se a Farmogenómica estuda as alterações genéticas responsáveis pela produção de proteínas relacionadas com a farmacocinética e farma-codinâmica dos diferentes medicamentos, a Proteómica estuda o conjunto de proteínas (proteoma) expressas pelo genoma. O objectivo de ambas é partilhado e consiste na procura da criação de uma estratégica terapêutica específica e individual, que assegure uma eficácia máxima e os mínimos efeitos adversos. Na verdade, sabe-se que apenas um terço dos indivíduos obtêm benefício dos fármacos prescritos. Nos restantes dois terços, o medicamento não actua como seria esperado ou é pouco tolerado(1). O conhecimento do perfil de resposta de cada
indivíduo determinado geneticamente permitirá uma medicina personalizada e assim ultrapassar essas limitações. Um exemplo desta aplicação é traduzido a nível da terapêutica anticoagulante com varfarina. Na verdade o conhecimento do genótipo do indivíduo permite prever a sua resposta ao tratamento e a adequação da dose deste fármaco. Os portadores dos genótipos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 apresentam maior risco de complicações hemorrágicas que os CYP2C9*1 e por isso beneficiam de uma dose de varfarina inicial mais baixa e de uma vigilância mais apertada(1). Também o genótipo
GG do polimorfismo da enzima óxido nítrico sintase G894T, mais prevalente em indivíduos afroamericanos, parece ser responsável pela melhor resposta terapêutica deste grupo à associação nitrato mais hidralazina(1).
A terapia génica pretende a criação de fármacos que actuem selectivamente sobre o produto de expressão de uma variante génica e ou modificação directa do substracto genético anormal (através de substituição por cópias normais ou modulação da expressão génica). No âmbito da doença coronária procura-se a prevenção da estenose pós-angioplastia, através da deposição de um produto genético capaz de impedir a proliferação celular. A maior limitação deste projecto traduz-se na falta de eficácia e segurança no processo de entrega intra-coronário. A promoção da angiogénese no tecido isquémico através da inoculação de genes que codificam factores de crescimento endoteliais, é outra das propostas para viabilizar o miocárdio(7).
Portanto, os projectos em desenvolvimento na área da Genética Clínica são múltiplos e espera-se que rapida-mente venham a alterar a nossa prática clínica diária.
O conhecimento oferecido pela Genética e aplicado à Cardiologia é vasto, mas existe ainda um longo caminho a ser percorrido. Muitas mutações há ainda por descobrir, a compreensão da enorme heterogeneidade genética requer maior aperfeiçoamento e a acessibilidade e aplicabilidade prática dos testes moleculares permanece limitada. No entanto, a necessidade humana de domínio sobre o desconhecido leva a que estas limitações sejam seguramente ultrapassadas num futuro próximo. A criação de novas armas terapêuticas é o objectivo mais ambicioso a concretizar.
Fátima Saraiva Lino Gonçalves Luís Augusto Providência
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