Editorial
O câncer de mama é o segundo
tipo de câncer mais incidente
em todo o mundo e o mais
fre-quente entre as mulheres.
Esti-ma-se que 49.240 novos casos
tenham sido diagnosticados em
2010. Seus danos são extensos
e afetam também os aspectos
emocionais e os relacionados à
sexualidade feminina¹. No
Bra-sil, as taxas de mortalidade por
câncer de mama ainda são
ele-vadas, provavelmente porque a
doença seja diagnosticada em
estádios avançados. Na
popula-ção mundial, a sobrevida média
após cinco anos de tratamento
é de 61%¹.
A relevância dessa doença
no cenário científico mundial
é muito grande,
traduzindo--se em grandes eventos
cien-tíficos sobre o tema. O San
Antonio Breast Cancer
Sym-posium é o maior dessa
espe-cialidade, ocorrendo
anual-mente na cidade homônima,
no estado do Texas, nos
Esta-dos UniEsta-dos, tendo promovido
em 2010 sua 33
aedição.
En-tre 8 e 12 de dezembro, quase
oito mil médicos, 58% deles
vindos de 94 países
diferen-tes, se reuniram para discutir
resultados de estudos que
po-derão mudar o rumo do
trata-mento oncológico e garantir
maiores sobrevida e
qualida-de qualida-de vida a pacientes com
câncer de mama. Os estudos
GeparQuinto, NeoSphere e
NeoAllto possibilitaram
dis-cussões mais acaloradas, com
resultados promissores
prove-nientes da associação de
agen-tes terapêuticos biológicos.
Com um grupo de
oncolo-gistas brasileiros,
acompanha-mos o congresso e preparaacompanha-mos
um resumo dos principais
temas discutidos. Sintetizar
em apenas oito páginas uma
programação tão significativa
e extensa é uma missão
ár-dua, ainda que com o apoio
de uma equipe tão experiente.
Leia aqui nossos destaques e
não deixe de acessar o
conteú-do on-line, também composto
de entrevistas com autores dos
principais estudos que
nor-tearam o encontro de 2010
(www.dialogoroche.com.br).
Genotipagem e obesidade versus câncer de mama são alguns dos temas que figuraram entre as primeiras discussões
da 33a edição do San Antonio Breast
Cancer (SABCS) ... 2
Câncer de mama receptor positivo ... 2
Genotipagem do CYP2D6 ... 3
Obesidade e câncer de mama ... 3
Resultados promissores ... 4
Tratamentos adjuvantes no câncer de mama ... 4
Neoadjuvância garantiu grandes discussões no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) ... 4
NeoALTTO e NeoSphere ... 5
Doença metastática ... 5
Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) versus fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida (FAC) e novas discussões acerca do GeparQuinto ... 6
Tratamento sincrônico versus tratamento sequencial ... 6
GeparQuinto – Outros dados e análises ... 6
Antecipando resultados ... 7
Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida versus fluorouracil, adriamicina e ciclofosfamida ... 7
Breast Cancer Symposium
Texas • USA • 8 a 12 de dezembro
33
Annual
San antonio
Preditor de novos rumos
SUmário
Genotipagem e obesidade versus câncer de mama são
alguns dos temas apresentados nas primeiras discussões da
33
a
edição do San Antonio Breast Cancer (SABCS)
As primeiras atividades da 33
aedição do SABCS, simpósio realizado
anualmente na cidade homônima, no estado do Texas, Estados Unidos,
começaram com uma sessão educacional e seguiram com a apresentação
de vários trabalhos muito significativos. Dr. Sergio Simon, oncologista
e professor adjunto do Departamento de Oncologia Clínica e
Experi-mental da Universidade Federal de São Paulo e presidente do Grupo
Brasileiro de Estudos de Câncer de Mama, e Dr. Gilberto Amorim,
oncologista da Clínica Oncologistas Associados, do Rio de Janeiro,
co-mentam alguns desses trabalhos.
CânCer de mAmA
reCeptor poSitivo
A programação do SABCS de 2010 contempla uma série de estudos sobre o tratamento hormonal do câncer de mama. Neste dia, as apre-sentações focaram a paciente recep-tor positivo e terapias hormonais.
Dr. Amorim teceu um breve comentário sobre o ACOSOG Z10311, um estudo randomizado
de neoadjuvância que comparou letrozol (LET), anastrozol (ANA) e exemestano (EXE) em mulheres pós-menopausadas em estágios clí-nicos II e III e receptor hormonal positivo. “Na verdade, o investiga-dor principal, Dr. Matthew Ellis, já desenvolve uma linha de pesquisa nessa área (NCIC CTG MA.27)², avaliando o Ki-67 nas biópsias pré--tratamento e após a cirurgia, con-seguindo o mesmo resultado com um número pequeno de pacientes. Isso significa que, em 2% da amos-tra do MA.27, ele observou que não há diferença entre os inibido-res. Eram pacientes em estágio II, com indicação de mastectomia, ou em estágio III, que se submeteram a 16 a 18 semanas de tratamento com qualquer um dos inibidores”, rela-ta Dr. Amorim. Para ele, Dr. Ellis concluiu que todos os inibidores elevaram a chance da paciente ser
submetida à cirurgia conservadora, ou seja, em termos de taxa de res-posta, não houve diferença clara entre os três tratamentos.
Dr. Simon acredita que o efeito clínico foi absolutamente idêntico entre os inibidores, mas seu princi-pal comentário é sobre a supressão do Ki-67, que frequentemente é usado como um marcador de res-posta à terapia hormonal, avaliado após 14 a 21 dias de tratamento: “A supressão foi praticamente igual; eles suprimiram a taxa de Ki-67 en-tre 80% e 84%”, complementa.
No estudo aberto de fase II con-duzido por Robertson et al.3, 200
mulheres com doença localmen-te avançada ou metastática foram incluídas. Os dados sugerem que fulvestrano 500 mg oferece melhor controle da doença comparado ao inibidor da aromatase ANA, quan-do usaquan-do como tratamento de pri-meira linha para câncer de mama com receptor hormonal positivo.
Dr. Amorim destaca que o tem-po decorrido até a progressão da doença chama a atenção. No se-guimento inicial, o risco relativo era de 0,62 e manteve-se elevado com 0,66, com valores e meses que habitualmente não se observavam em pacientes com câncer de mama metastático e receptor positivo. “As curvas são bem distintas, e outro
dado que aparece nesse estudo é a possibilidade das pacientes con-tinuarem respondendo a novas manipulações endócrinas após a progressão, independentemente de terem recebido ANA ou fulvestra-no. Cabe a pergunta: não chegou o momento de pensar em mudar a bula, já que temos um volume de informação científica sugerindo uma curva de dose de resposta con-forme a dose do medicamento?”, questiona o médico.
O estudo de Kaufman et al.4
co-mentado por Dr. Simon foi aguar-dado com expectativa pelos onco-logistas para o encontro deste ano. Trata-se do uso de um anticorpo antirreceptor do fator do receptor de insulina, o AMG 479, que é um anti-IGFR (immunoglobulin
recep-tor family member, ou membro da
família de receptores da imunoglo-bulina) do tipo 1. “Como sabemos, o aparecimento de resistência, em geral, nos tumores receptores posi-tivos, é acompanhado de aumento da expressão de IGFR. O uso de um bloqueador de IGFR provavel-mente melhoraria os resultados das terapias hormonais. Assim, nesse estudo, as pacientes foram tratadas com EME, fulvestrano, placebo ou AMG 479, que é um anticorpo totalmente humanizado”, descreve Dr. Simon. O estudo foi
duplo--cego, controlado e as pacientes recebiam placebo ou uma das duas hormonoterapias. Quando a doen-ça progredia, as mulheres que es-tavam no grupo placebo tinham a opção de receber o anticorpo com hormonoterapia até a progressão. A randomização foi de 2 para 1 para o anticorpo, tendo por desfe-cho primário a sobrevida livre de progressão. Dr. Simon conta que o braço que recebeu o anticorpo não teve vantagem nenhuma, talvez até uma pequena desvantagem numé-rica não estatística. A sobrevida li-vre de progressão foi de 3,9 meses para o grupo que recebeu o anti-corpo e de 5,9 para o grupo que recebeu placebo, com risco relativo igual a 1,17 e p igual a 0,43.
Nas pacientes estudadas, não houve realmente uma avaliação para identificar aquelas que ti-nham receptor de IGF positivo, o que evidentemente dilui um pouco o valor do estudo: “Se tra-tássemos somente pacientes com expressão no receptor, talvez os resultados fossem diferentes. De todo modo, esperava-se tal resul-tado porque essa via do IGFR é bastante comentada em vários fó-runs de câncer de mama, e agora que se apresenta o primeiro blo-queador dessa via, o resultado é desapontador”, diz.
GenotipAGem do CYp2d6
Todos os anos, a programação cien-tífica do SABCS inclui uma série de estudos sobre a questão do me-tabolismo do tamoxifeno (TAM) com relação à enzima CYP2D6. A 33a edição não foi diferente. Uma
das apresentações orais, feita em 9 de dezembro, detalhou informa-ções de pacientes provenientes do estudo Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)5. Dados
genotípicos da enzima CYP2D6 foram obtidos de 588 e 615 pa-cientes randomizadas para receber tamoxifeno e ANA, respectivamen-te. “As pacientes com altos níveis de tamoxifeno, com base na análise inicial, teriam uma evolução clínica superior”, explica Dr. Amorim.
Em complemento a essa dis-cussão, analisaram-se os dados do Breast International Group (BIG) 1-986 trial, um estudo
duplo-cego que comparou o uso por cinco anos do inibidor da aromatase LET, TAM e as sequên-cias de LET e TAM como trata-mento adjuvante em mulheres pós-menopáusicas com câncer
de mama endócrino-responsi-vo. O BIG 1-98 incluiu 8.010 pacientes entre 1998 e 2003, e mais da metade delas teve algu-ma genotipagem para CYP2D6. Os investigadores procuraram analisar as pacientes que recebe-ram TAM isolado. Mil pacientes não receberam quimioterapia. “Esse estudo nos indica que ain-da não estamos em condições de recomendar o teste de genotipa-gem”, analisa Dr. Amorim.
Dessa discussão surge uma nova questão: como lidar com os fárma-cos inibidores enzimátifárma-cos. Um dos autores do BIG 1-98 concluiu que não era necessário ter esse tipo de discernimento com inibidores se-letivos de recaptação da serotonina (ISRSs), como a fluoxetina e a pa-roxetina, por exemplo. “A duração do efeito residual de alguns desses antidepressivos realmente pode fa-zer diferença, portanto as pacientes têm de ser informadas. Não é segu-ro que aquelas em tratamento com TAM utilizem esses ISRSs e outros inibidores enzimáticos que, de
al-guma maneira, podem interferir no metabolismo do fármaco”, adverte o médico.
Dr. Simon lembra que há no Brasil uma oferta para realizar o teste da genotipagem da CYP2D6 em pacientes com câncer de mama. Contudo, segundo ele, “ambos os estudos (ATAC e BIG 1-98) indicam que não há neces-sidade de fazê-lo, e os níveis de tamoxifeno, provavelmente mes-mo para os que são mais meta-bolizadores, são suficientes para obter efeito antitumoral”. As pa-cientes más metabolizadoras re-presentavam 9% no estudo BIG 1-98 e as intermediárias, 27%, ou seja, quase um terço das pacientes não eram boas metabolizadoras, e mesmo assim não houve diferença em nenhum dos desfechos.
Outro dado importante desta-cado pelo médico é que pacientes com mais fogachos sentiriam mais ação do medicamento, o que agiria como um marcador de atividade do TAM. Porém, o estudo BIG 1-98 não comprova isso.
oBeSidAde e CânCer de mAmA
Cooperative Oncology Group: E1199, E5188 e E3189. Os três incluíram doxorrubicina, ciclo-fosfamida e outros agentes. “Os investigadores primeiro avaliaram a relação existente entre o índice de massa corporal e a sobrevida livre de doença no estudo E1199. Os resultados mostraram tendên-cia não significativa para piora da sobrevida livre de doença e sobre-vida global entre as pacientes obe-sas quando comparadas às outras”, comenta Dr. Simon. Entretanto, após avaliarem esses dados por sub-tipo de câncer de mama, as pacien-tes obesas com HER2 negativo e ER/PR positivo apresentaram pior prognóstico de sobrevida livre de doença e sobrevida global. “Não se observou tal fato em mulheres com
HER2 positivo e triplo-negativo”, complementa.
No estudo E1199, em que 38% das pacientes eram obesas, Dr. Spa-rano concluiu que essas mulheres, em geral, pacientes pós-menopau-sadas, mais idosas, frequentemen-te de etnia negra, tinham maior taxa de conservação na cirurgia da mama, provavelmente porque eram tumores menores e mais ricos em receptores de hormônios.
A partir desses dados, Dr. Simon descreve que Dr. Sparano baseou-se em dois outros estudos, o E5588 e o E3189, e comprovou que para essas mulheres que são receptor po-sitivo a sobrevida livre de doença teve risco relativo igual a 1,41 e a sobrevida global, igual a 1,51, com valor de p altamente significativo.
referênCiAS
1. Ellis M, Suman V, Hoog J, Lin L, Snider J, Parker J, et al. S1-2: ACOSOG Z1031. A randomized neo-adjuvant comparison between letrozole (LET), anas-trozole (ANA) and exemestane (EXE) for postmeno-pausal women with ER rich stage 2/3 breast cancer: biomarker outcomes and the predictive value of the baseline PAM5 based intrinsic subtype. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-2). Disponível em: <http://www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_794&terms=>. Acessado em: 15/12/2010.
2. Goss PE, Ingle JN, Chapman J-AW, Ellis MJ, Sledge GW, Budd GT, et al. Final analysis of NCIC CTG MA.27: a randomized phase III trial of xemestane ver-sus anastrozole in postmenopausal women with hor-mone receptor positive primary breast cancer. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-1). Disponível em: <www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_761&terms>. Acessado em: 15/12/2010.
3. Robertson JFR, Lindemann JPO, Llombart-Cussac A, Rolski J, Feltl D, Dewar J, et al. A comparison of fulvestrant 500 mg with anastrozole as first-line treatment for advanced breast cancer: follow-up analysis from the FIRST Study. 2010 San Anto-nio Breast Cancer Symposium (abstract S1-3). Disponível em: <http://www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_999>. Acessado em: 15/12/2010.
4. Kaufman PA, Ferrero JM, Bourgeois H, Ken-necke H, De Boer R, Jacot W, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of AMG 479 with exemestane (E) or fulvestrant (F) in postmenopausal women with hormone-receptor positive (HR+) metastatic (M) or locally advanced (LA) breast cancer (BC). 2010 San An-tonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-4). Disponível em: <http://www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_625>. Acessado em: 15/12/2010.
5. Rae JM, Drury S, Hayes DF, Stearns V, Thibert JN, Haynes BP, et al. Lack of correlation between gene variants in tamoxifen metabolizing enymes with primary endpoints in the ATAC trial. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-5). Disponível em: <http://www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_1093>. Acessado em: 15/12/2010.
6. Leyland-Jones B, Regan MM, Bouzyk M, Kammler R, Tang W, Pagani O, et al. Outcome according to CYP2D6 genotype among postmenopausal women with endocrine-responsive early invasive breast can-cer randomized in the BIG 1-98 trial. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S1-8). Disponível em: <http://www.abstracts2view.com/ sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_556>. Acessado em: 15/12/2010.
7. Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, et al. Obesity at diagnosis is associated with inferior outcomes in hormone receptor positive breast cancer. 2010 San Antonio Breast Cancer Symposium (abstract S2-1). Disponível em: <http://www.abstracts-2view.com/sabcs10/view.php?nu=SABCS10L_500>. Acessado em: 15/12/2010.
A pauta de 9 de dezembro também incluiu a influência da obesidade no câncer de mama. No estudo apre-sentado por Dr. Joseph Sparano7,
oncologista do Montefiore-Einstein Medical Center, em Nova York (pesquisador conhecido por um tra-balho anterior que comparou o pa-clitaxel e o docetaxel, administrados em esquemas distintos, concluindo que o taxol, semanal, ou o doceta-xel, a cada três semanas, são equi-valentes e constituem as melhores formas de uso do taxano), mulheres obesas com câncer de mama HER2 negativo e ER/PR positivo têm ín-dices de sobrevida inferiores.
Ele e sua equipe conduziram um estudo retrospectivo para avaliar o impacto da obesidade nos resulta-dos de três trials feitos pelo Eastern
São mulheres com axila positiva nos dois estudos, enquanto para aquelas com receptores de estrogênio nega-tivo o risco relanega-tivo foi de 0,9081, com valores de p não significativos. Portanto, finaliza o médico, “os pesquisadores confirmaram que a obesidade é um fator prognóstico adverso para as mulheres que têm esse tipo de tumor receptor positivo e HER2 negativo”.
resultados promissores
Estudos em adjuvância, neoadjuvância e doença metastática
compuseram a programação dos dias 9 e 10 de dezembro,
com destaque para GeparQuinto, NeoALLTO e NeoSphere
trAtAmentoS AdjuvAnteS no CânCer de mAmA
Dra. Joyce O’Shaughnessy, do Baylor Sammons Cancer Center, Dallas On-cology, em Dallas, no Texas, reapre-sentou os dados do estudo do US On-cology¹, que reuniu 2.611 pacientes e avaliou o papel da capecitabina (X) na adjuvância. Dr. Antonio Buzaid, chefe de Oncologia do Hospital São José da Beneficência Portuguesa, em São Paulo, comenta que os pacientes receberam quatro ciclos de ciclofosfa-mida (AC) três vezes por semana (A: 60 mg/m2, C: 600 mg/m2, ambos dia
1), seguidos de quatro ciclos, três ve-zes por semana, de docetaxel (T) (100 mg/m2, dia 1) ou XT (X: 825 mg/m2,
duas vezes ao dia, dias 1 a 14; T: 75 mg/m2, dia 1).
A hazard ratio (HR) ou risco re-lativo da mediana de sobrevida livre de doença (SLD) foi igual a 0,84 e o valor de p, igual a 0,125 (não sig-nificante), mas a HR para sobrevida global de 0,68 foi significativa, com p = 0,011. O médico recomenda que esse dado seja avaliado com cautela, à luz do fato de que o intervalo livre de doença não foi significante. “Vale res-saltar que os autores também fizeram várias análises exploratórias, como a de que as pacientes triplo-negativas nesse grupo tiveram risco relativo de 0,64, sugerindo, assim como no es-tudo FinXX², que talvez esse grupo de pacientes possa se beneficiar mais do uso da capecitabina na adjuvância. Obviamente, isso é hipótese-geradora e não definitiva para mudar a nossa prática do dia a dia”, comenta.
Os investigadores também anali-saram Ki-67. Pacientes com Ki-67 alto, mais que 10% do cut off usado, aparentemente foram mais benefi-ciadas com a adição de capecitabina
versus aquelas com Ki-67 baixo.
Segundo Dr. Jeferson Vinholes, oncologista da Clínica de Oncolo-gia de Porto Alegre (RS), o estudo FinXX teve sua análise interina positiva e com o acompanhamen-to prolongado teve mudança com relação à significância do objetivo primário. “Por isso a importância de acompanharmos os resultados ao longo do tempo. A questão que nos intriga é por que a capecitabina tem um resultado tão melhor num grupo triplo-negativo comparado a outros grupos? Ainda não temos uma resposta clara”, diz o médico.
O estudo AZURE³ avaliou o uso adjuvante de zolendronato. Foram incluídas mais de 3.300 pacientes pré e pós-menopáusicas, randomi-zadas para quimioterapia ou hor-monoterapia, entre a administração ou não de zolendronato. A cada três semanas, o zolendronato seria admi-nistrado com a quimioterapia, com intervalos de três meses, seis meses e, finalmente, uma vez por ano. Esse estudo é muito esperado porque o ABCSG-124, um estudo
previamen-te realizado pelo Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG), demonstrou que o zo-lendronato adjuvante nas pacientes pré-menopáusicas teve um efeito muito importante na sobrevida livre de doença e muitos serviços de diver-sos países passaram a utilizá-lo.
De acordo com Dr. Vinholes, essa análise viria à tona em 2011, mas o interesse da comunidade oncológica determinou que os resultados fossem divulgados antes. O risco relativo é de 0,98. Dr. Robert Coleman, investi-gador principal do AZURE,
comen-neoadjuvância garantiu grandes
discussões no San Antonio Breast
Cancer Symposium (SABCS)
Três estudos de grande importância para o tratamento
neo-adjuvante do câncer de mama foram apresentados durante
o SABCS 2010: GeparQuinto
5, NeoALTTO
6e NeoSphere
7.
O GeparQuinto é um estudo que avaliou a adição de terapia anti--HER2 à quimioterapia em pacien-tes com câncer de mama HER2 positivo previamente à cirurgia. Foi conduzido pelo German Breast
Group Neu-Isenburg e incluiu 620
pacientes randomizadas para quatro ciclos de epirrubicina/ciclofosfami-da (EC) (90/600 mg/m²), seguidos de quatro ciclos de docetaxel (D) (100 mg/m²) em associação a tras-tuzumabe (dose de ataque de 8 mg/ kg, a cada três semanas) ou lapatini-be (L) 1.000 a 1.250 mg/dia adicio-nados a todos os ciclos de QT.
Este estudo com dois braços uti-lizou como desfecho primário a resposta patológica completa, que é o habitual dos estudos de neoad-juvância. “Demonstrou, ainda, um claro aumento da resposta pato-lógica com o uso de trastuzumabe quando comparado a lapatinibe, ou seja, trastuzumabe associado à qui-mioterapia foi superior à quimiote-rapia combinada a lapatinibe”, pon-dera Dr. Buzaid.
O oncologista ressalta que os pes-quisadores alemães usaram trastuzu-mabe com antracíclico, à semelhança da experiência com estudos
anterio-res, demonstrando resposta patológi-ca de 31,3% para o braço com tras-tuzumabe versus 21,7% para o braço com lapatinibe, sendo esse um dado altamente significativo. “O benefício maior foi principalmente em pacien-tes com receptores hormonais nega-tivos e receptor positivo para HER2. Portanto, o uso de trastuzumabe com quimioterapia foi superior na neoadjuvância, com endpoint de res-posta patológica completa atingido”, conclui Dr. Buzaid.
Dr. Vinholes faz um importante paralelo sobre os eventos adversos. No braço com lapatinibe, as 60 pa-cientes iniciais tiveram que usar o fator estimulador de granulócitos (G-CSF), além da dose do fármaco ter sido reduzida. Portanto, mais de 20% delas apresentaram eventos de grau 3 em relação à diarreia, confir-mando o que se demonstrou em es-tudos anteriores. “Um dos aspectos interessantes neste estudo é que as pacientes que receberam trastuzu-mabe tiveram melhora na taxa de cirurgia conservadora em relação ao outro grupo. O resultado foi 65%
versus 55% de procedimentos
con-servadores, uma diferença importan-te”, relata o médico.
Dr. Vinholes e Dr. Buzaid
tou que é muito improvável que esse estudo atinja seu desfecho primário. Uma das críticas mais ferrenhas ao
ABCSG-12 diz respeito à inexistên-cia de quimioterapia mesmo para pa-cientes com linfonodos positivos.
neoALtto e neoSphere
Dr. Vinholes foi um dos médicos brasileiros que participaram do estudo multicêntrico NeoALLTO por meio da inclusão de cinco pacientes acompanhadas por ele. O estudo NeoALLTO permitia o uso de terapia biológica sem QT, durante as primeiras seis semanas. Durante esse período, as pacientes foram tratadas com lapatinibe, trastuzumabe ou a associação dos fármacos. Foram randomizadas 450 pacientes para esses três braços. Após esse pe-ríodo, as pacientes de todos os braços receberam paclitaxel se-manalmente, por mais 12 sema-nas, completando 18 semanas de tratamento neoadjuvante.
No NeoALLTO, também se ob-servou diarreia como evento adver-so ao lapatinibe. A dose teve que ser reduzida, causando comprometi-mento da dose total, em torno de 20% a 30% dos casosl.
O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta patológica completa (pCR). Dr. Vinholes complementa que “a combina-ção ofereceu uma taxa de pCR de 47%, que é um índice muito inte-ressante. A taxa de resposta com-pleta nesse estudo é mama mais axila. Lapatinibe alcançou 22% e trastuzumabe, 27%”.
No NeoSphere é apresentada ou-tra forma de bloqueio do receptor HER2, associando trastuzumabe e pertuzumabe. Pertuzumabe inibe a dimerização de HER2 e HER3. Trata-se de um estudo fase II, com mais de 400 pacientes e quatro bra-ços: um composto de trastuzumabe e docetaxel; outro, de pertuzumabe e docetaxel; um terceiro, dos três agentes juntos; o quarto, de trastu-zumabe e pertutrastu-zumabe.
Dr. Vinholes comenta que a quimioterapia não foi incluída nesse último braço, o qual ele considera muito interessante, pois
as pacientes repetiram o esquema combinado por quatro ciclos. “Esse braço se resumiu ao trata-mento biológico e foi o que me-nos obteve respostas patológicas completas. Mas a simples ocor-rência dele já é algo memorável. Houve 12% de resposta patológi-ca completa, sem quimioterapia. O braço com melhores resultados foi o que combinou os três fárma-cos — trastuzumabe, pertuzuma-be e docetaxel.”
Para Dr. Buzaid, as taxas de res-posta patológica foram muito seme-lhantes entre os estudos NeoSphere e NeoALLTO: 46% no NeoSphere com os três fármacos (pertuzu-mabe, trastuzumabe e docetaxel e 51% para lapatinibe, trastuzuma-be e paclitaxel), ou seja, bastante elevadas com outro bloqueador do HER2. “Pessoalmente, fiquei impressionado com a magnitu-de dos números reportados. Fico chateado quando um cirurgião
tira a mama de uma mulher que é HER2 positivo, receptor nega-tivo, porque, sem dúvida, com uma taxa de resposta patológica tão alta, a chance de preservar a mama é elevada, devendo a cirur-gia ser postergada nesses casos. A meu ver, a cirurgia está indica-da quando for possível fazê-la do modo conservador, ou seja, o ideal é realizar a neoadjuvância, porque respostas patológicas que excedem 50% são muito elevadas”, consi-dera Dr. Buzaid.
Pertuzumabe não causou aumen-to dos evenaumen-tos adversos grau 3 de modo geral. É um medicamento que parece ser bem tolerado na combinação com trastuzumabe e docetaxel. “Pertuzumabe certa-mente será determinante para a utilização em esquemas terapêu-ticos, até mesmo em uma futura adjuvância. O estudo NeoSphere é claramente um breakthrough”, de-clara Dr. Vinholes.
doençA metAStátiCA
Um grupo do Instituto Karolinska8,
em Estocolmo, na Suécia, que tem uma das mais extensas experiências em patologia com biópsias de agu-lha fina, fez uma análise bastante detalhada do comportamento dis-cordante entre receptor hormonal HER2, no tumor primário e na doença metastática.
Nesse estudo, aproximadamente 400 pacientes foram avaliadas para receptor de estrógeno, o mesmo nú-mero de pacientes para progesterona e em torno de 100 para o receptor HER2. A mudança do receptor hor-monal (estrógeno ou progesterona) ocorreu em uma de cada três pacien-tes e, no caso do receptor HER2, em uma de cada dez, ou seja, aproxima-damente 10% das pacientes.
Segundo Dr. Buzaid, um dado in-teressante que os autores expuseram é que a evolução da paciente que era re-ceptor hormonal positivo e tornou-se receptor negativo é tender a se com-portar como se fosse um receptor
ne-gativo: “O contrário também é verda-deiro, ou seja, a paciente era receptor negativo, virou positivo e tende a se comportar como se tivesse um tumor receptor hormonal positivo”.
As análises são retrospectivas e as pacientes não foram tratadas de modo homogêneo. Os dados suge-rem que a expressividade do receptor da doença metastática possivelmen-te reflita melhor o comportamento da doença do que a expressividade inicial do tumor primário.
Um relatório do Instituto Europeu de Oncologia, com 120 pacientes com metástases ósseas, se asseme-lha ao estudo realizado pelo Insti-tuto Karolinska. Muitas pacientes sofrem alterações da expressividade dos receptores hormonais em uma taxa inferior à que ocorre com o re-ceptor HER2 positivo. Dr. Vinholes questiona a incorporação dos
guide-lines que orientam rebiópsia quando
ocorre recidiva. Segundo Dr. Vinho-les, sempre que possível, deve-se re-petir a biópsia. “Às vezes, as pacientes
nos procuram muitos anos depois da primeira consulta. Será que foi sufi-cientemente bem feita a análise da patologia inicial? Sempre ficamos com alguma dúvida, principalmen-te após tanto principalmen-tempo decorrido. Já vi mudanças significativas acontecerem com a realização de uma nova bióp-sia”, justifica.
O grupo Karolinska sugere que a história natural é reflexo da expressi-vidade dos receptores. “Se a pacien-te for receptor hormonal negativo, em geral, interrompo a hormono-terapia e favoreço a quimiohormono-terapia. Caso seja HER2 positivo e tenha ficado negativo, minha tendência é igualmente interromper. A preo-cupação, porém, permanece: será que os tratamentos podem modifi-car a expressividade dos receptores e, por outro lado, o tumor poderia ser sensível, por exemplo, à terapia anti-HER2? A meu ver, persistem dúvidas, daí a hesitação em incor-porar essas mudanças à rotina clíni-ca”, finaliza Dr. Buzaid.
referênCiAS
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docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida
(tAC) versus fluorouracil, adriamicina e
ciclofosfamida (fAC) e novas discussões
acerca do GeparQuinto
trAtAmento SinCrôniCo versus trAtAmento SeQuenCiAL
O sequenciamento da quimiotera-pia e da radioteraquimiotera-pia na adjuvância no tratamento das pacientes com câncer de mama foi abordado por um grupo colaborativo inglês que apresentou o trabalho Sequencing of Chemotherapy and Radiothe-rapy in Adjuvant Breast Cancer Treatment(SECRAB)¹, comentado pelo Dr. Rafael Kaliks, oncologista clínico do Hospital Israelita Albert Einstein. “A base para esse estudo consiste em nossa dúvida sobre se o atraso da radioterapia, quando se faz quimioterapia previamente, poderia trazer malefícios do ponto de vista de maior recidiva locorregional. Por outro lado, se invertêssemos a ordem e fizéssemos a radioterapia
antes, questionamos se isso poderia aumentar o risco de recidiva sistê-mica”, analisa o médico.
Portanto, o objetivo primário do estudo é avaliar a recidiva locorregio-nal com cinco anos de seguimento, seguindo duas estratégias: um braço dos pacientes fazia quimioterapia completa e depois era tratado com radioterapia adjuvante; o segundo braço fazia quimioterapia conco-mitante ou sincrônica com radiote-rapia, e esta tinha duração relativa-mente curta, variando de três a cinco semanas, sendo realizada concomi-tantemente à quimioterapia.
Os quimioterápicos utilizados foram basicamente ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil (CMF),
ou antraciclina seguida de CMF. O componente radioterápico sempre era realizado concomitantemente à CMF e, no braço sequencial, os quimioterápicos eram os mesmos e a radioterapia era feita no final.
Os resultados mostraram que, do ponto de vista de recidiva locorregio-nal com cinco anos, o braço sequencial teve recidiva de 7,4% e o grupo conco-mitante (radioterapia e quimioterapia concomitantes), de 5,4%: “Isso não ofereceu uma diferença estatisticamen-te significativa, mostrando que, desde que seja feita concomitantemente à CMF, a radioterapia é factível sincro-nicamente”, afirma o médico.
Dr. Ricardo Caponero, oncolo-gista da Clínica de Oncologia
Mé-dica e do Hospital Heliópolis (São Paulo) e presidente da Associação Brasileira de Cuidados Paliativos, acredita que a vantagem do tra-tamento sincrônico é abreviar o tempo que a paciente se submeta à terapia. “Alguns radioterapeutas preferem fazer primeiro a radiotera-pia e depois administrar tamoxife-no, mas vale lembrar que depende muito da qualidade da radioterapia. Esse trabalho nos ensina que o tra-tamento sincrônico tem a vantagem de encurtar o tempo, mas se a op-ção for o sequencial, tudo bem, pois não é prejudicial à paciente. Não constatei diferença na eficácia e ne-nhuma importância na toxicidade da radioterapia.”
GepArQuinto – outroS dAdoS e AnáLiSeS
O GeparQuinto² foi um estudo na neoadjuvância cujo desenho incluiu pacientes HER2 positivo e uma subpopulação HER2 negativo. Na população negativa para o status HER2, avaliou a eficácia da associa-ção de bevacizumabe à quimiotera-pia na neoadjuvância de pacientes com tumores localmente avança-dos. Os tumores eram T3 ou T4, ou possuíam linfonodo positivo, no caso de serem tumores com expres-são de receptor hormonal.
Foram randomizadas 974 pacien-tes para cada um dos braços, e o braço exclusivo para quimioterapia recebeu epirrubicina com ciclofos-famida (EC) por quatro ciclos, se-guidos de docetaxel por mais quatro ciclos; as doses de EC eram as tra-dicionais. Administrou-se docetaxel nesse braço a 100 mg/m2. No outro
braço, realizou-se a mesma quimio-terapia associada a bevacizumabe (15 mg por kg a cada três semanas,
que é a dose tradicional), seguido de docetaxel, com redução da dose também por quatro ciclos.
Dr. Kaliks destaca que a cirurgia da mama era feita apenas um mês após a última dose de bevacizumabe, se-guindo a orientação da bula do me-dicamento. Todas as pacientes foram avaliadas cardiologicamente após os primeiros quatro ciclos da quimiote-rapia. Se não ocorresse, no mínimo, uma resposta parcial, elas passariam à outra parte do estudo que consiste em quimioterapia de resgate.
A resposta patológica comple-ta (pCR) era o desfecho primário, indicando que não havia doença invasiva nem doença não invasiva, seja na mama, seja nos linfonodos axilares. Esse é um endpoint bastan-te restritivo e cribastan-terioso em relação ao sucesso da neoadjuvância.
Um estudo conduzido anterior-mente pelo mesmo grupo de pes-quisadores, o GeparDuo³ trial,
demonstrou que com essa mesma quimioterapia a expectativa de pCR apenas com quimioterapia era em torno de 14%. Então, efe-tuou-se um cálculo para que o ob-jetivo do GeparQuinto, em que se acrescentou bevacizumabe, levasse à pCR de 18,9%.
Foram randomizadas 1.889 pa-cientes, em dois braços muito bem balanceados. O estudo ocorreu entre 2007 e 2010 e o braço que somente recebeu EC seguido de docetaxel teve pCR de 15%, mui-to próximo dos 14% esperados pelo cálculo estatístico. O braço que recebeu EC associado a be-vacizumabe, seguido de docetaxel associado a bevacizumabe, atingiu pCR de 17,5%. Do ponto de vista da cirurgia conservadora, após essa neoadjuvância não houve diferença entre os dois grupos. Uma análise de subgrupo demonstrou que, na amostra de pacientes com tumores
triplo-negativos, a taxa de pCR foi bem maior: 40% no braço com as-sociação com bevacizumabe. “Isso já é esperado para este subgrupo de tumores triplo-negativos, pois são mais responsivos ao tratamento”, ressalta o oncologista. Os investi-gadores concluíram que a adição de bevacizumabe não atingiu o objeti-vo primário de aumentar para prati-camente 19% a taxa de pCR.
Segundo Dr. Caponero, o Ge-parQuinto é um estudo de difícil interpretação, pois não protoco-lou um manual de conduta. “A paciente tem vários fluxos possí-veis no protocolo. Daquelas que foram randomizadas e ficaram no braço com bevacizumabe, apenas 17% não responderam à quimio-terapia, enquanto das que fizeram sem o bevacizumabe, 24% não responderam à quimioterapia. Contudo, essas mudanças não são significativas”, reflete.
O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de Roche em janeiro de 2011. MatERiaL dE diStRibuiçãO ExcLuSiva à cLaSSE Médica.
Risco relativo TAC/FAC (95% IC) Valor de p Sobrevida livre de doença
ITT* ajustado para status nodal 0,79 (0,67–0,92) 0,004 Sobrevida global
ITT ajustado para status nodal 0,74 (0,61–0,90) 0,002
Tabela 1. TAC versus FAC
ITT*: intenção de tratar.
AnteCipAndo reSuLtAdoS
para avaliar se a integração de fato-res como idade, grau e tamanho do tumor, associados ao escore de re-corrência, pode prever, de maneira mais sensível, o sucesso ou insucesso de um tratamento quimioterápico monitorado para pacientes receptor hormonal positivo HER2 negativo. Esse modelo preditor foi desen-volvido com base em uma metaná-lise de dois grandes estudos antigos, o National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP-B14)5 e o ATAC
trial6. Além disso, tais estudos
reu-niram todos esses dados e procu-raram validá-los em um banco de tumores de outro grande estudo, o NSABP-B207.
Os pesquisadores concluíram que o Oncotype DX® foi um bom
pre-ditor do benefício da quimioterapia no NSABP-B20 do ponto de vista da redução de recidivas. No entan-to, pondera Dr. Kaliks, a incorpo-O incorpo-Oncotype DX®4 é uma
ferramen-ta de avaliação que vem sendo uti-lizada como preditora de resposta ao tratamento, seja hormonal, seja quimioterápico, em mulheres com tumores que expressam receptor hormonal. Até mesmo, foi validado para o subgrupo de mulheres com gânglio comprometido, embora originalmente fosse feito para gân-glio negativo. Analisa um grupo de 21 genes em uma amostra tumoral – 16 genes do tumor e 5 genes con-trole – para avaliar como se expres-sam ou o quão ativos são. Os resul-tados do teste são quantitativos. O escore de recorrência é graduado de 0 a 100 e relaciona-se às prováveis chances da recidiva do câncer, além da probabilidade da paciente se be-neficiar com a adição da quimiote-rapia ao tratamento hormonal.
Alguns pesquisadores se propu-seram a estudar o Oncotype DX®
ração desses parâmetros clínicos, como tamanho e grau do tumor, idade da paciente, integrados ao Oncotype, não foram indicadores do sucesso da quimioterapia em reduzir as recidivas. “Isso mostra que é melhor utilizar o Oncotype, incluindo fatores da paciente para determinar se ela vai ou não ter be-nefícios da quimioterapia”, reflete.
Nos Estados Unidos, Dr. Capo-nero lembra que o Oncotype DX®
tem sido usado com frequência e,
doCetAxeL, doxorruBiCinA e CiCLofoSfAmidA versus
fLuorourACiL, AdriAmiCinA e CiCLofoSfAmidA
A quimioterapia com o esquema TAC melhora a sobrevida livre de doença (risco relativo: 0,72; p = 0,001) e a sobrevida global (risco relativo: 0,70; p = 0,008) compa-rada ao esquema FAC em mulhe-res com câncer de mama operável de nódulo positivo. Dr. Caponero conta que acompanhou a apresen-tação dos resultados de dez anos de seguimento de pacientes, em que se compilaram os dados referentes a sobrevida livre de doença, sobre-vida global e segurança ao longo de dez anos. “A sobrevida livre de doença teve risco relativo de 0,79, com redução de 21% do risco de re-cidiva e, na sobrevida global, o risco relativo foi de 0,74 para a sobrevida global”, comenta (Tabela 1)8.
Em breve, serão divulgados os da-dos da pesquisa do Dr. Steve Jones, do US Oncology, em que ele analisa TAC versus TC, para avaliar a adi-ção da antraciclina ao esquema de tratamento.
Apesar de não ser inédito, pois foi apresentado previamente durante o encontro anual da American So-ciety of Clinical Oncology de 2010 (ASCO; realizado em Chicago), o NSABP B-32 Sentinel Node Trial9
foi novamente discutido durante o San Antonio Breast Cancer Sym-posium. Trata-se de um estudo fase III, amplo e que oferece resultados prospectivos de 5.611 pacientes com metástases micro e macro no linfonodo sentinela. Dr. Capone-ro complementa que a biópsia do linfonodo sentinela permite uma análise mais detalhada dos nódulos da axila, aumentando a detecção de linfonodos metastáticos.
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consequentemente, reduzido de for-ma significativa o número de quimio-terapias. “Os médicos o realizam com muita facilidade, quase rotineira, nos grandes centros.”
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