ANEXO I. EMEA/CVMP/345752/2008-PT 16 Julho /14

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ANEXO I

LISTA DAS DENOMINAÇÕES, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGEM DOS

MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS, ESPÉCIES ANIMAIS, VIA(S) DE

ADMINISTRAÇÃO, TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO

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Estado-Membro Nome de fantasia

Titular da Autorização de Introdução no Mercado, Nome e morada da empresa

Espécies animais Forma

farmacêutica Dosagem Indicações

Áustria Baycox 25 mg/ml Lösung

zum Eingeben für Hühner und Puten

Bayer Austria Ges.m.b.H Herbststraße 6-10

1160 Wien Áustria

Galinhas e perus Solução oral 25 mg/ml Tratamento da coccidiose

Bélgica Baycox 2,5 % orale

oplossing

Bayer SA-NV Health Care Animal Health

Louizalaan 143 Avenue Louise 1050 Brussel

Bélgica

Bulgária Baycox 2,5 % solução Bayer HealthCare AG

51368 Leverkusen Alemanha

Galinhas e perus Solução oral 25 mg/ml Tratamento da coccidiose Bulgária Cevazuril solução oral Ceva Sante Animale

La Balastriere 33501 Libourne Cedex França Frangos de carne, galinhas reprodutoras, frangas e perus

Solução oral 25 mg/ml Prevenção e tratamento da coccidiose Chipre Baycox 2,5 % solução oral Bayer HealthCare AG

Frangos de carne e perus

Solução oral 25 mg/ml Tratamento da coccidiose República Checa Baycox 2.5 % sol. ad us. vet. Bayer s.r.o.

Litvinovska 609/3 190 21 Praha 9 República Checa

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França CEVAZURIL Ceva Sante Animale

La Balastriere 33501 Libourne Cedex França Galinhas: frangos de carne, frangas e galinhas reprodutoras

Solução oral 25 mg/ml Prevenção e tratamento da coccidiose

Alemanha Baycox 2.5 % Bayer Vital GmbH

Galinhas e perus Solução oral 25 mg/ml Tratamento da coccidiose Grécia Baycox 2,5 % solução oral Bayer HealthCare AG

Frangos de carne e perus

Solução oral 25 mg/ml Tratamento da coccidiose

Hungria Baycox 2.5 % solução

A.U.V.

Bayer Hungaria Kft.Co. LTD. Alkotás u.50

1123 Budapest Hungria

Irlanda Baycox 2.5 % solution Bayer Ltd

Animal Health Division The Atrium

Blackthorn Road Dublin 18 Irlanda

Galinhas Solução oral 25 mg/ml Tratamento e

controlo da coccidiose

Itália Baycox soluzione 2.5% Bayer S.p.A.

Viale Certosa, 130 20156 Milano Itália

Itália Cevazuril1 _{CEVA VETEM S.p.A.}

Via Colleoni, 15 Agrate Brianza Itália

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Polónia Baycox 2,5 % Bayer HealthCare AG

Frangos de carne, galinhas reprodutoras, perus e pombos

Solução oral 25 mg/ml Galinhas e perus: tratamento da coccidiose Pombos: Tratamento e prevenção da coccidiose Portugal Baycox 2,5 % solução oral Bayer Portugal S.A

Rua Da Quinta do Pinheiro, N.º 5 2794-003 Carnaxide

Portugal

Roménia Cevazuril Ceva Sante Animale

La Balastriere 33501 Libourne Cedex França Frangos de carne, galinhas reprodutoras, frangas e perus

Eslováquia Baycox 2.5 % sol. a.u.v. Bayer s.r.o. Litvinovska 609/3 190 21 Praha 9 República Checa

Eslovénia Baycox 2,5 % w/v solução oral

Bayer d.o.o., Bravničarjeva 13, 1000 Ljubljana Eslovénia

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Países Baixos Baycox 2.5 % Bayer BV

HealthCare Animal Health Postbus 80 3640 AB Mijdrecht Energieweg 1 3641 RT MIJDRECHT Países Baixos

Países Baixos Baycox oplossing 2.5% Bayer BV HealthCare Animal Health Postbus 80 3640 AB Mijdrecht Energieweg 1 3641 RT MIJDRECHT Países Baixos

Reino Unido Baycox 2.5 % Oral Solution Bayer Plc

Animal Health Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Reino Unido Frangos de carne e galinhas reprodutoras

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ANEXO II

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO

DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS

1. Introdução e antecedentes

O toltrazuril é administrado oralmente na água para beber no tratamento da coccidiose. Na prática isto significa que em sistemas intensivos todas as aves num aviário serão tratadas, mesmo que nem todas apresentem sinais da doença. Nalguns Estados-Membros (Bulgária, França e Roménia) as indicações incluem a prevenção da coccidiose. Na Irlanda as indicações incluem o controlo da coccidiose. A dose e a duração do tratamento em todos os Estados-Membros para galinhas e perus é de 7 mg/kg de peso corporal por dia durante dois dias consecutivos. No entanto, nalguns Estados-Membros (República Checa, Hungria, Itália, Países Baixos, Portugal e Reino Unido) a administração pode ser repetida após cinco dias em caso de problema grave. Na Polónia, o medicamento está autorizado em pombos no tratamento e na prevenção da coccidiose numa dose de 20 mg/kg de peso corporal por dia durante três dias consecutivos.

1.1 Questões levantadas pela Alemanha

A Alemanha considerou que a autorização de Baycox 2,5 % solução poderá representar um potencial risco grave para o ambiente com base nos seguintes fundamentos:

Risco inaceitável para as plantas superiores

Existem provas de um risco não aceitável para as plantas quando o estrume obtido a partir de aves de capoeira tratadas com Baycox 2,5 % é aplicado em terrenos agrícolas.

Contaminação das águas subterrâneas com compostos orgânicos de halogénio, lista I da Directiva Europeia 80/68/CEE

O toltrazuril sulfona (Ponazuril), o principal metabolito do toltrazuril, pode alcançar as águas subterrâneas após se espalhar estrume de aves contaminado com Baycox 2,5 % em terrenos agrícolas (concentração ambiental prevista nas águas subterrâneas (CAPáguas subterrâneas) >0,1 µg/l). O toltrazuril e o seu principal metabolito toltrazuril sulfona são compostos orgânicos de halogénio, incluídos na lista I da Directiva Europeia 80/68/CEE sobre águas subterrâneas. Deve-se evitar que as substâncias da Lista I atinjam as águas subterrâneas.

Questões para o CVMP:

1) Constituirá um risco grave para o ambiente se um nível trófico do ecossistema terrestre, ou seja, plantas, for afectado pela utilização de Baycox 2,5 %? Em caso afirmativo, quais são as medidas apropriadas de diminuição do risco para reduzir o risco para o ambiente para um nível aceitável?

2) Será aceitável que a substância activa do Baycox 2,5 %, o toltrazuril, possa entrar nas águas subterrâneas após aplicação a animais-alvo, apesar de a substância activa estar na lista da Directiva comunitária 80/68/CEE sobre águas subterrâneas?

1.2 Informação disponibilizada ao CVMP

As respostas à lista de questões do CVMP contendo os três pontos considerados pelo CVMP (tal como indicados no parecer) foram recebidas da Bayer HealthCare AH (Baycox) e da Ceva Santé Animale (Cevazuril). Os dados apresentados pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado referiam-se apenas a galinhas e perus.

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2. Avaliação crítica

Os medicamentos em consideração contêm a substância activa toltrazuril e estão indicados para utilização em aves de capoeira no tratamento da coccidiose. O grupo de medicamentos foi remetido ao CVMP, pois considerou-se que existia o potencial para riscos inaceitáveis para as plantas terrestres e para as águas subterrâneas.

Tanto em galinhas como em perus, o toltrazuril é administrado oralmente na água de beber numa dose de 7 mg/kg de peso corporal por dia durante dois dias consecutivos. Nalguns Estados-Membros esta administração pode ser repetida após cinco dias em caso de problema grave. A informação fornecida realçou a importância do medicamento para utilização em casos nos quais os coccidiostáticos e a vacinação falharam, dada a disponibilidade limitada de outros tratamentos (amprólio, sulfonamidas) e a necessidade de rotação destes tratamentos de modo a evitar/adiar o desenvolvimento de resistência. Foi também indicado que na prática a repetição do tratamento com o medicamento nunca é utilizada, pois não é necessária.

Em galinhas o medicamento é utilizado em frangos de carne e frangas destinadas à produção de ovos. Os frangos de carne são tratados após os 14 dias de idade e geralmente não antes de 18-19 dias devido à epidemiologia da doença. Devido à duração do intervalo de segurança, em alguns países os frangos de carne raramente são tratados. Em frangas, o medicamento pode ser utilizado após as duas semanas de idade e antes dos animais começarem a pôr ovos. A utilização do medicamento em ambos os tipos de galinhas é pouco frequente, pois a coccidiose é controlada principalmente através de uma boa higiene e de coccidiostáticos ou vacinas. Em perus, o medicamento é utilizado em animais de 5-6 semanas de idade.

Em resumo, o padrão de utilização é o de um medicamento que não é utilizado rotineiramente nem em galinhas nem em perus, mas é utilizado em caso de surto de coccidiose.

A principal utilização é em frangas, com os frangos de carne a serem raramente tratados. É altamente improvável que na utilização normal mais do que um ou dois ciclos de criação de frangos de carne sejam tratados num dado ano. Na estimativa da exposição, a informação fornecida indica que não é necessário calcular um patamar de concentração para o toltrazuril sulfona, pois não será alcançada na prática.

A informação fornecida sobre o modo como os resíduos das galinhas são processados e manuseados na prática indica que os aviários são limpos após a retirada das aves de um dado ciclo. Os resíduos do aviário poderão ser espalhados na terra como estrume orgânico, mas só muito raramente são espalhados em pastagens, devido à possibilidade de a amónia “queimar” a erva e à possibilidade de os animais de pasto apanharem organismos causadores de doenças existentes nos resíduos. O estrume dos aviários também é recolhido para transporte e venda, caso em que é provável que o estrume de aves tratadas seja misturado com resíduos de aves não tratadas. Os resíduos dos frangos de carne também são utilizados para incineração para produção de energia (cerca de 40% nos Países Baixos). Esta informação reduz ainda mais as probabilidades de os resíduos de aves tratadas serem repetidamente espalhados na mesma terra ano após ano.

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2.1 Risco para as plantas terrestres

Após administração de toltrazuril ao animal-alvo a dose é excretada como uma mistura do composto de origem e um metabolito principal, o toltrazuril sulfona. No solo, o toltrazuril é rapidamente degradado (tempo de degradação de 50% (TD50) 7,5 dias) em toltrazuril sulfona.

O toltrazuril sulfona demonstrou ser muito persistente no solo (TD50 472 dias), contudo deve referir-se que há um elevado grau de variabilidade nos dados (intervalo 87-3285 dias), o que origina alguma incerteza quando se estimam os valores de patamar. O toltrazuril sulfona é ligeiramente móvel no solo (coeficiente de adsorção ao carbono orgânico (Kco) médio de 616,5). O toltrazuril sulfona demonstrou ser tóxico para as plantas terrestres com maiores efeitos no crescimento das plantas em comparação com a emergência das plantas. A CSEP (concentração sem efeito previsível) para os efeitos a nível do crescimento das plantas terrestres é de 45 _{µg/kg determinada a partir da CSEO} (concentração sem efeitos observáveis) de 0,45 mg/kg para P. trivialis e um factor de avaliação de 10. Nesta avaliação, foi testado um número considerável de espécies de plantas e foi possível utilizar uma distribuição de sensibilidades para calcular uma CR5 de 150 µg/kg (a CR5 é a concentração de risco abaixo da qual 95 % das espécies de plantas não serão afectadas).

Quando os medicamentos com toltrazuril para aves de capoeira são utilizados como pretendido, as propriedades do toltrazuril sulfona sugerem que poderá existir um potencial para se manifestarem efeitos adversos em plantas terrestres quando o estrume de aves tratadas é espalhado na terra e um potencial para o composto penetrar nas águas subterrâneas a concentrações que poderão representar um risco inaceitável para o ambiente.

A exposição do solo a toltrazuril sulfona foi determinada através da utilização de equações aceitáveis. Os parâmetros de entrada foram os acordados na norma orientadora do CVMP (avaliação do impacto ambiental de medicamentos veterinários que complementa as normas orientadoras GL6 e GL38 da VICH - Environmental Impact Assessment for Veterinary Medicinal Products in support of the VICH

guidelines GL6 e GL38 (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)) com a excepção do peso corporal, que

para frangos de carne e perus foi específico da idade, e da produção de azoto por local por ano, que para frangos de carne (0,34 kg N/local/ano) e perus (1,23 kg N/local/ano) foi superior ao valor da norma orientadora, pois concordou-se que as aves com coccidiose teriam uma menor eficiência de conversão de alimentos e excretariam mais azoto do que as aves saudáveis. Esta abordagem é justificada e aceite pelo CVMP.

De modo a avaliar o risco para as plantas, a CAP inicial do solo, quer para pastagens, quer para terras aráveis, foi comparada com a CSEP para plantas de 45 _{µg/kg. Apenas para frangos de carne tratados} durante 9 ciclos por ano e só quando os resíduos são espalhados em pastagens poderá existir um risco inaceitável para as plantas (valor do Quociente de Risco (QR) >1). Para galinhas reprodutoras, frangas e perus o QR foi <1 em todos os casos.

CAPinicial do solo (µg/kg) Valor do QR

Grupo-alvo Ciclos por

ano Pasto Arável Pasto Arável

Taxa de aplicação (g/ha) Frangos de carne com 21d (0,95 kg) 86 22 1,9 0,5 64,5 Frangos de carne com 28d (1,3 kg) 9 117 29 2,6 0,7 87,8 Galinhas reprodutoras 1 8,4 2,1 0,2 0,05 6,3 Frangas 2,6 30 7,5 0,7 0,17 22,5 Perus de 6 semanas (2,75 kg) 2,7 21 5,3 0,5 0,13 15,8

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Contudo, como se pode observar a partir dos valores de CAP na tabela acima não existe um risco inaceitável para 95 % das espécies de plantas quando as CAP são comparadas com o valor da CR5 de 150 _{µg/kg. A comparação dos dados relativos a plantas com o valor da CAP}inicial do solo é considerada justificada com base na informação fornecida sobre a utilização do medicamento. É muito improvável que os resíduos de um aviário de aves tratadas sejam repetidamente espalhados na mesma área de terra ano após ano pelos seguintes motivos:

• o tratamento é limitado ao tratamento de surtos de coccidiose;

• é provável que os resíduos sejam diluídos, pois grande parte é recolhida e vendida para utilização noutros locais.

• Em muitas instalações de produção de frangos de carne há apenas 6-7 ciclos por ano

Deve também referir-se que se, por exemplo, os resíduos dos frangos de carne tiverem sido espalhados na terra uma vez de três em três anos o valor da CAPinicial do solo irá aumentar em 25 % (máximo de 146 _{µg/kg), o que significa que os valores do QR permanecerão inferiores a 1 em} comparação com a CR5.

Concluiu-se, portanto, que as autorizações de introdução no mercado podem ser mantidas sem advertências especiais no ponto 5.3 (Impacto ambiental) do RCM, desde que o medicamento seja utilizado como indicado pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado nas suas respostas às questões do Comité dos Medicamentos Para Uso Veterinário, ou seja, uma dose de 7 mg/kg de peso corporal em dois dias consecutivos no tratamento da coccidiose em galinhas e perus. Contudo, há alterações necessárias aos RCM de alguns dos medicamentos autorizados, a fim de os harmonizar com as indicações e os regimes posológicos utilizados na avaliação de risco ambiental.

2.2 Risco para as águas subterrâneas

A respeito da potencial entrada de toltrazuril sulfona nas águas subterrâneas são considerados pertinentes os seguintes pontos retirados da Directiva 80/68/CEE sobre águas subterrâneas:

• O objectivo da directiva é evitar a poluição das águas subterrâneas por substâncias pertencentes às famílias e aos grupos de substâncias constantes das Listas I ou II,

• "Descarga indirecta" significa a introdução nas águas subterrâneas de substâncias constantes das Listas I ou II após encaminhamento no solo ou subsolo (esta é a via de exposição ao toltrazuril sulfona),

• É considerada poluição das águas subterrâneas qualquer introdução nas águas subterrâneas de substâncias de natureza a colocar em perigo a saúde humana ou o abastecimento de água, a prejudicar os recursos vivos e o sistema ecológico aquático ou ainda outras utilizações legítimas das águas,

• Os Estados-Membros deverão tomar as medidas necessárias para prevenir a introdução nas águas subterrâneas de substâncias da lista I,

• A directiva não se aplica a descargas em que a autoridade competente do Estado-Membro afectado verifique que contêm substâncias das listas I ou II em quantidades e concentrações tão pequenas que não constituam qualquer risco presente ou futuro de deterioração da qualidade das águas subterrâneas que as recebam.

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Após a introdução da Directiva-Quadro da Água (2000/60/CE) a Directiva das águas subterrâneas (80/68/CEE) será revogada em 2013. Será substituída pela Directiva (2006/118/CE) que irá entrar em vigor antes de 2013. Na sua essência as disposições da Directiva 80/68/CEE encontram-se actualmente cobertas pela Directiva-Quadro da Água e pela nova Directiva sobre águas subterrâneas e permanecem essencialmente inalteradas.

O elemento mais importante em relação à avaliação de risco ambiental da Directiva 2001/82/CE é o facto de o risco para o ambiente dever ser identificado e diminuído (se necessário e possível), e a autorização de introdução no mercado dever ser baseada numa avaliação de benefício/risco (incluindo os riscos ambientais).

O valor de referência de 0,1 µg/l que é utilizado em alguns modelos de avaliação como substituto do zero para poluentes nas águas subterrâneas não é mencionado na Directiva das águas subterrâneas (80/68/CEE) e é específico para pesticidas e biocidas na Directiva de substituição sobre águas subterrâneas.

De acordo com a directiva das águas subterrâneas qualquer decisão para evitar que as substâncias entrem nas águas subterrâneas terá de ser baseada numa avaliação do risco baseada na exposição. Com base na mais elevada taxa de aplicação de toltrazuril sulfona no solo de 87,8 g/ha foi calculada a

CAPáguas subterrâneas utilizando o modelo FOCUS PEARL (v3.3). Todos os parâmetros no modelo

estavam de acordo com os considerados aceitáveis na norma orientadora do CVMP (avaliação do impacto ambiental de medicamentos veterinários que complementa as normas orientadoras GL6 e GL38 da VICH (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)). O modelo utilizou um cenário sensível para as águas subterrâneas e baseou-se no cenário mais desfavorável da aplicação anual de resíduos de aves tratadas no solo. A CAPáguas subterrâneas para este cenário sensível foi 1,1 µg/l. O toltrazuril sulfona possui uma baixa toxicidade para organismos aquáticos, com a menor CSEP relevante a ser de 24 µg/l (Daphnia). A comparação da CAP e da CSEP indica que o risco para qualquer ser vivo nas águas subterrâneas é aceitável.

As águas subterrâneas também são utilizadas como uma fonte de água potável. Para avaliar o risco para a saúde humana foi tida em consideração a avaliação da segurança para os consumidores no que respeita aos resíduos de toltrazuril em produtos alimentares de origem animal. A DDA estabelecida para o toltrazuril é de 2 _{µg/kg de peso corporal, ou seja, 120 µg/pessoa. Com base numa ingestão de} 2 l de água potável por pessoa por dia a concentração de toltrazuril sulfona potencialmente presente em águas subterrâneas equivaleria a consumir até 1,8 % da DDA. Esta percentagem é compatível com a ingestão diária máxima teórica de toltrazuril sulfona noutros alimentos, tal como calculada quando se estabeleceram os LMR para o toltrazuril.

Conclui-se da avaliação acima que as autorizações de introdução no mercado podem ser mantidas sem advertências especiais no ponto 5.3 (Impacto ambiental) do RCM desde que o medicamento seja utilizado como indicado pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado nas suas respostas às questões do Comité, ou seja, uma dose de 7 mg/kg de peso corporal em dois dias consecutivos no tratamento da coccidiose em galinhas e perus. Contudo, dado que não foram fornecidos dados relativos à utilização noutras espécies aviárias com a excepção de galinhas e perus, ou relativos à administração de tratamento repetido ou relativos a tratamento preventivo, todos os cálculos foram baseados na utilização de medicamentos para um único curso de tratamento em galinhas e perus. Deve referir-se que não é considerado necessário um segundo curso de tratamento tal como referido pelos titulares das AIM. A indicação para prevenção e controlo da coccidiose e a menção a tratamento repetido deverão ser removidas dos RCM que actualmente as incluem. A dose recomendada para pombos (20 mg/kg durante 3 dias) é cerca de 4 vezes superior à dose recomendada para galinhas e perus (7 mg/kg de peso corporal durante 2 dias consecutivos). Visto não terem sido fornecidos quaisquer dados da utilização em pombos para a avaliação do risco ambiental, não foi possível concluir sobre o risco para o ambiente tendo em conta a maior dose para pombos.

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3. Conclusões e recomendações

Após considerar os dados fornecidos e a discussão científica no Comité, o CVMP concluiu que, após a administração de medicamentos que contenham toltrazuril ao animal-alvo, a dose é excretada como uma mistura do composto de origem com um metabolito principal, o toltrazuril sulfona. No solo, o toltrazuril é rapidamente degradado (TD50 7,5 dias) em toltrazuril sulfona. Por estes motivos o foco da avaliação do risco situa-se no toltrazuril sulfona.

Para a avaliação da exposição foram utilizadas as equações de acordo com a norma orientadora do CVMP (avaliação do impacto ambiental de medicamentos veterinários que complementa as normas orientadoras GL6 e GL38 da VICH (EMEA/CVMP/ERA/418282/2005)) com parâmetros modificados para reflectir a utilização real do toltrazuril.

A avaliação do risco apresentado pelo toltrazuril sulfona às plantas terrestres e às águas subterrâneas demonstrou que a utilização de medicamentos que contêm toltrazuril é aceitável e as autorizações de introdução no mercado podem ser mantidas sem advertências especiais no ponto 5.3 (Impacto ambiental) do RCM desde que o medicamento seja utilizado como indicado pelos Titulares da Autorização de Introdução no Mercado nas suas respostas às questões do Comité, ou seja, uma dose de 7 mg/kg de peso corporal em dois dias consecutivos no tratamento da coccidiose em galinhas e perus. Contudo, foi referido que as indicações, espécies e posologia nos RCM de alguns dos medicamentos autorizados eram diferentes e que, por conseguinte, necessitam de ser alterados a fim de serem harmonizados com as indicações e os regimes posológicos utilizados na avaliação de risco ambiental.

Deste modo, o Comité recomenda a manutenção das Autorizações de Introdução no Mercado para todos os medicamentos veterinários referidos no Anexo I e a modificação das Autorizações de Introdução no Mercado de modo a harmonizar as indicações e os regimes posológicos tal como descrito no parágrafo acima. Este procedimento incluirá a retirada das seguintes recomendações e indicações para as quais não foram fornecidos quaisquer dados:

o pode ser administrada uma repetição do tratamento após 5 dias se a infecção for grave; o prevenção e controlo da coccidiose;

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ANEXO III

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Alterações a incluir nas secções relevantes do RCM:

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

Eliminar, onde aplicável, prevenção e controlo da coccidiose. Eliminar, onde aplicável, tratamento repetido.