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Análise da variabilidade cardiovascular em alteração postural

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Academic year: 2021

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Análise da

Variabilidade

Cardiovascular em

Alteração Postural

Margarida Almeida Pereira

Margarida Almeida Pereira

Mestrado Engenharia Matemática Departamento de Matemática

Departamento de Matemática 2018

Orientador

Ana Paula Rocha

Ana Paula Rocha, Professora Auxiliar, FCUPFCUP

Coorientador

Celeste Dias

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O Presidente do Júri,

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Em memória de

Albano Augusto Alves Pereira

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Agradecimentos

Esta dissertação, embora seja um trabalho individual, contou com contributos e apoios de natureza diversa, sem os quais não se teria tornado uma realidade, por essa razão, desejo expressar os meus sinceros agradecimentos:

À Doutora Ana Paula Rocha, minha orientadora, por me colocar o desao de fazer esta tese de mestrado, pela competência cientíca e orientação do trabalho, pela disponibili-dade, bem como pelas críticas e sugestões.

À Doutora Celeste Dias, minha co-orientadora, pela competência cientíca, esclareci-mentos, críticas e correções. Por estimular o meu interesse da matemática na medicina e pela amabilidade na orientação.

À Doutora Rute Almeida por todas as suas sugestões, tempo e paciência para a minha integração com as funcionalidades de delineamento automático dos sinais e com o software BioSigBrowser.

Ao Doutor Luca Faes pela disponibilização de material e pela partilha do seu valioso co-nhecimento, assim como a toda a equipa de co-autores do artigo que construímos durante este ano. Este trabalho beneciou do apoio do Centro de Matemática da Universidade do Porto (UID/MAT/00144/2013), nanciado pela FCT (Portugal) e pelos Fundos Es-truturais Europeus (FEDER), ao abrigo do PT2020 e do projeto STRIDE - NORTE - 01 - 0145 - FEDER - 000033, nanciado por ERDF - NORTE 2020.

Agradeço as facilidades concedidas pelo Centro Hospitalar de São João, para a recolha de dados experimentais, nomeadamente ao Enfermeiro Alberto e a toda a equipa.

Aos meus amigos que me acompanharam nesta caminhada, muito em especial àqueles com quem tive a sorte de viver e partilhar bons momentos.

Ao meu namorado, ouvinte atento de todas as inquietações, desânimos e sucessos, pelo apoio, compreensão e valorização sempre tão entusiasta do meu trabalho.

Aos meus pais e à minha irmã pela forma como me incentivaram a dar o meu melhor e a conança necessária para realizar os meus sonhos.

A todos, muito obrigada!

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Resumo

O sistema nervoso autónomo (ANS) desempenha um papel essencial no controlo e equilíbrio do nosso corpo. Doentes com lesão cerebral aguda grave podem apresentar uma disfunção do ANS que pode agravar a doença crítica. O uso do plano inclinado na fase precoce de reabilitação destes doentes contribui para a recuperação neuronal, embora possa introduzir novos riscos, como a intolerância ortostática.

O objetivo deste trabalho é estudar a modelação da frequência cardíaca e da tensão arterial para analisar a inter-relação entre o ANS e as variáveis cardiovasculares em alte-ração postural. A análise da pressão arterial e do eletrocadiograma permite-nos aceder à atividade e integridade do ANS bem como à sensibilidade do reexo barorrecetor.

Nas últimas décadas, múltiplas metodologias foram propostas para a descrição da com-plexidade dinâmica e da não estacionariedade das séries de variabilidade cardiovascular. Neste projeto, vamos usar modelos autorregressivos de médias móveis integradas fraci-onariamente (ARFIMA), que têm a capacidade de modelar conjuntamente a memória curta e a memória longa das séries de variabilidade. Adicionalmente, para descrever a complexidade dinâmica dos processos, vamos estender o cálculo da entropia multiescala a processos com elevada persistência através de uma estrutura paramétrica inovadora que explora a teoria de espaço de estados, permitindo-nos assim uma representação multies-cala dos modelos ARFIMA.

Foram analisadas séries siológicas gravadas em fase de repouso e em períodos de stress postural em voluntários saudáveis e um caso de um doente após lesão cerebral aguda. Foi possível conrmar a relação entre as variáveis cardiovasculares e as alterações posturais induzidas.

Palavras-Chave: Variabilidade da Frequência Cardíaca; Variabilidade da Pressão Arterial; Lesão Cerebral Aguda; Sistema Nervoso Autónomo; Autorregulação Cerebral; Barorreexo; Modelação ARFIMA; Entropia Multiescala

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Abstract

The autonomic nervous system (ANS) exerts rigorous control over essential functions of our body. Patients with severe acute brain injury (ABI) may have ANS dysfunction which may aggravate critical illness. Use of tilt-table in early rehabilitation of these patients contributes to neuronal recovery although introducing risks e.g. orthostatic intolerance.

The aim of this work is to study the modelling of heart rate variability and arterial blood pressure to analyse the relation between the ANS and the interplay between cardi-ovascular variables and postural changes. The joint analysis of the arterial blood pressure and the electrocardiogram allows to assess the baroreceptor reex sensitivity, as a measure of the activity and the integrity of the ANS.

In the last decades several innovative methodologies have been proposed for the descrip-tion of the nonstadescrip-tionary and the dynamical complexity of the cardiovascular variability series. In this work, Fractionally Integrated AutoRegressive Moving Average (ARFIMA) modelling will be used to represent both short and long term behaviours of cardiovas-cular series. Additionally, to describe the dynamic complexity of the processes, we also extended a parametric framework which exploits the theory of state space models to pro-vide the multiscale representation of ARFIMA processes, from which multiscale entropy across multiple time scales is computed.

Physiological time series measured during resting state and postural stress in healthy volunteers and in a patient after ABI were analysed. We were able to conrm the relati-onship between cardiovascular variables and the postural changes induced.

KEYWORDS: Heart rate variability, Acute Brain Injury, Autonomic nervous system, Baroreex Sensitivity, ARFIMA modelling; Multiscale Entropy

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Conteúdo

Agradecimentos iii

Resumo v

Abstract vii

Lista de Tabelas xi

Lista de Figuras xiii

Lista de Acrónimos xvii

Conspectus 1

1 Introdução 3

1.1 Fundamentos Clínicos . . . 3

1.1.1 Sistema Nervoso Autónomo, Modulação Cardíaca e Mecanismo Ba-rorreexo . . . 4

1.1.2 Eletrocardiograma e Pressão Arterial Sanguínea . . . 5

1.1.3 Modulação Cardíaca, Barorrecetores e Sensibilidade Barorreexa . . 7

1.1.4 Ciclo Respiratório, Variabilidade da Frequência Cardíaca e Sensibi-lidade Barorreexa . . . 8

1.1.5 Resposta Cardiovascular ao Ortostatismo . . . 8

1.2 Fundamentos Metodológicos . . . 9

1.2.1 Análise em Frequência dos Sinais Cardiovasculares . . . 11

1.2.2 Abordagens Recentes . . . 12

1.3 Objetivo da Dissertação . . . 14

2 Dados em estudo e metodologia 15 2.1 Protocolo de investigação . . . 15

2.1.1 Voluntários saudáveis . . . 15

2.1.2 Pacientes com lesão cerebral aguda . . . 15

2.2 Modelação ARFIMA . . . 17 ix

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2.3 Análise de Entropia Multiescala . . . 21

2.3.1 Entropia Multiescala . . . 22

2.3.2 Entropia Linear Multiescala (LMSE) . . . 23

2.4 Aceder ao reexo barorrecetor . . . 26

3 Resultados 31 3.1 Ortostatismo em voluntários saudáveis . . . 31

3.1.1 Dados demográcos . . . 31

3.1.2 Variabilidade Cardiovascular e Barorreexo . . . 31

3.2 Análise de Caso-Controlo Paciente com ABI versus Indivíduo Saudável . . . 35

3.2.1 Variabilidade Cardiovascular e Barorreexo . . . 37

4 Comentários Finais 45 4.1 Discussão de Resultados nos Dados em Estudo . . . 45

4.1.1 Indivíduos Saudáveis . . . 45

4.1.2 Caso versus Controlo . . . 46

4.2 Conclusão e Perspetivas Futuras . . . 47 Apêndices

A Extração das séries de variabilidade 51

B Multiscale Information Storage of Linear Long-Range Correlated

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Lista de Tabelas

3.1 Variáveis extraídas da análise espetral pela modelação paramétrica AR-FIMA do RR. Valores da médiadesvio Padrão para todos os indivíduos da base de dados (n=58) . . . 33 3.2 Variáveis extraídas da análise espetral pela modelação paramétrica

AR-FIMA do SBP. Valores da médiadesvio Padrão para todos os indivíduos da base de dados (n=58) . . . 33 3.3 Estimativas de sensibilidade do barorreexo obtidas para o indíviduo com

lesão cerebral aguda (1) e voluntário saudável (2) . . . 37 3.4 Medidas extraídas da análise espetral, pela modelação ARFIMA para p

es-timado pelo critério AIC (pmax 36), do RR do paciente com lesão cerebral (1) e do voluntário saudável (2) . . . 41 3.5 Medidas extraídas da análise espetral, pela modelação ARFIMA para p

estimado pelo critério AIC (pmax 36), do SBP do paciente com lesão cerebral (1) e no voluntário saudável (2) . . . 42

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Lista de Figuras

1.1 Modulação do ANS em resposta ao desao do ortostatismo. . . 5 1.2 Sinais ABP e ECG com anotação dos eventos mais relevantes. . . 6 1.3 ECG e ABP de um paciente com lesão cerebral aguda, em ventilação

me-cânica. A gura apresenta uma escala temporal diferente antes e depois da linha a negrito para permitir uma visualização detalhada e geral da forma das ondas e tendências ao longo do tempo. . . 7 1.4 Resposta cardiovascular ao ortostatismo. . . 8 1.5 Marcas de referência no ECG e ABP associadas ao n  ésimo batimento e

as suas relações. . . 10 1.6 Representação de um tacograma (a) e de um sistograma (b) de um indivíduo

com ABI. . . 10 1.7 Batimento ectópico nas séries ECG e ABP. Mesmo paciente considerado na

Figura 1.6 . . . 11 1.8 Função densidade espetral de potência de um tacograma usando métodos

não paraméticos (Periodograma de Welch (a)) e a modelação paramétrica (autorregressiva (b)). Adaptado [Task Force of ESC & NASPE, 1996]. . . . 12 2.1 Monitorização multimodal de um paciente usando o software ICM + (R)

ao longo do protocolo de investigação, usando sinais para medir oximetria cerebral (rso2r, rso2l), pressão arterial média (abp), electrocardiograma (ecg) e capnograa (CO2). . . 16 2.2 Monitorização de um paciente usando o software ICM O. A gura apre-R

senta uma escala temporal diferente para permitir uma visualização deta-lhada e geral da forma das ondas. . . 17 2.3 (a) Tacograma de um indivíduo com ABI, com d 0.52, (b) sacf (acf

amostral) e acf do modelo AR estimado, ARˆ15 com a ordem estimada pelo critério AIC. . . 18

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2.4 (a) Resíduos (En) da modelação ARFIMAˆp 9, d 0.52, 0 e (b) acf amostral dos resíduos. Mesma série considerada na Figura 2.3. . . 20 2.5 (a) Modelação ARˆp 15 e (b) Modelação ARFIMAˆp 9, d 0.52, 0 (c)

correspondente espetro f‡

ω. Mesma série considerada na Figura 2.3 . . . 21 2.6 Esquematização do procedimento utilizado para obter a versão

reescalo-nada. (a) Processo original (b) processo após ltragem linear de resposta ao impulso nito (FIR) (c) processo ltrado usando um fator de decimação τ. . . 23 2.7 Relação das oscilações cardiovasculares em múltiplas escalas temporais com

a atividade simpática/parassimpática do ANS. . . 23 2.8 (SKˆfS2) entre SBP e RR, baseada no periodograma de Welch. A linha

horizontal a tracejado corresponde ao valor limite κ para o qual a associação entre as séries RR e SBP se considera relevante. . . 28 2.9 Magnitude da Função Transferência (a) e fase (b) entre SBP e RR,

base-ada no periodograma de Welch. Os círculos pretos e cinzas identicam as frequências com SKˆfS2 C 0.5 nas bandas LF e HF, respetivamente. . . 28 3.1 Distribuição empírica dos valores d para as séries temporais da frequência

cardíaca (a) e para a pressão sistólica (b) da análise espetral pela modelação paramétrica ARFIMA. Primeiro e terceiro quartil e mediana de todos os indivíduos (n=58) . . . 32 3.2 Distribuição empírica dos valores LFn (a) e HFn (b) do RR e dos valores

LFn (c) e HFn (d) do SBP extraídos da análise espetral pela modelação paramétrica ARFIMA. Primeiro e terceiro quartil e mediana de todos os indivíduos (n=58) . . . 32 3.3 Diagramas de dispersão de HLF e HHF para cada fase da situação de stress:

(a) 0X

antes (b) 45X (c) 0Xapós. . . 33 3.4 Entropia Multiescala para a série temporal da frequência cardíaca. Na

-gura, em escala logarítmica no eixo dos x, encontramos o intervalo de con-ança (CI) para a média de CX calculada através da abordagem ARFIMA como uma função de frequência de corte do ltro de reescalonamento nas posições inicial e vertical (a) e nas posições inicial e nal, de recuperação (c). Na coluna da direita, pode ver-se o IC emparelhado de 45X 0X

antes (b) e de 45X 0X

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FCUP xv Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

3.5 Entropia Multiescala para a série temporal da pressão sistólica. Na gura, em escala logarítmica no eixo dos x, encontramos o intervalo de conança (CI) para a média de CX calculada através da abordagem ARFIMA como uma função de frequência de corte do ltro de reescalonamento nas posições inicial e vertical (a) e nas posições inicial e nal, de recuperação (c). Na coluna da direita, pode ver-se o IC emparelhado de 45X  0X

antes (b) e de 45X 0Xapós (d). . . 35 3.6 Séries de variabilidade (RR e SBP) do paciente em estudo, com lesão

cere-bral aguda, durante o procedimento ortostático. . . 36 3.7 Séries de variabilidade (RR e SBP) do voluntário saudável. . . 36 3.8 Comparação entre indivíduo doente (1) e indivíduo saudável (2) durante

a posição basal antes da inclinação: (a) RR e a sua acf ; (b) densidade espetral de potência do RR; (c) SBP e a sua acf ; (d) densidade espetral de potência do SBP . . . 37 3.9 Comparação entre indivíduo doente (1) e indivíduo saudável (2) durante a

posição basal antes da inclinação: (a) coerência (b) magnitude da função transferência (c) fase da função transferência. . . 38 3.10 Comparação entre indivíduo doente (1) e indivíduo saudável (2) durante a

inclinação: (a) RR e a sua acf ; (b) densidade espetral de potência do RR; (c) SBP e a sua acf ; (d) densidade espetral de potência do SBP . . . 39 3.11 Comparação entre indivíduo doente (1) e indivíduo saudável (2) durante a

inclinação: (a) coerência (b) magnitude da função transferência (c) fase da função transferência . . . 39 3.12 Comparação entre indivíduo doente (1) e indivíduo saudável (2) durante a

posição basal após a inclinação: (a) RR e a sua acf ; (b) densidade espetral de potência do RR; (c) SBP e a sua acf ; (d) densidade espetral de potência do SBP . . . 40 3.13 Comparação entre indivíduo doente (1) e indivíduo saudável (2) durante

a posição basal após a inclinação: (a) coerência (b) magnitude da função transferência (c) fase da função transferência . . . 40 3.14 Diagramas de dispersão para comparar HLFe HHF em cada fase da situação

de stress (0X

antes (a) 45X (b) 0Xapós (c). Os círculos a cinzento correspondem a valores representativos. O (*) corresponde ao valor do paciente e o círculo preto corresponde aos valores do indivíduo que selecionámos. . . 41

(18)

3.15 RR nas três situações consideradas (a,b,c), à direita temos a função de autocorrelação dos resíduos e abaixo a descrição da memória curta na mo-delação ARFIMA; SBP nas três situações consideradas (a,b,c), à direita temos a função de autocorrelação dos resíduos e abaixo a descrição da me-mória curta na modelação ARFIMA do indivíduo com lesão cerebral. . . 43 3.16 RR nas três situações consideradas (a,b,c), à direita temos a função de

autocorrelação dos resíduos e abaixo a descrição da memória curta na mo-delação ARFIMA; SBP nas três situações consideradas (a,b,c), à direita temos a função de autocorrelação dos resíduos e abaixo a descrição da me-mória curta na modelação ARFIMA do indivíduo saudável. . . 43 3.17 Comparação da CXˆτ entre o indivíduo doente (1) e o voluntário saudável

(2) RR (a) SBP (b) . . . 44 A.1 Delineamento de um ECG e ABP. . . 52 A.2 Delineamento de um ECG e ABP após correção de ectópicos. . . 53

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Lista de Acrónimos

ABI lesão cerebral aguda. 3, 17

ABP pressão arterial sanguínea. 48, 11, 16, 43, 5154 ANS sistema nervoso autonómo. 47, 9, 12, 14, 20 ANSp sistema nervoso autónomo parassimpático. 12, 41 ANSs sistema nervoso autónomo simpático. 9, 12, 41 BRS sensibilidade ao reexo barorrecetor. 6, 7, 12, 2527 CNS sistema nervoso central. 4

ECG eletrocardiograma. 46, 8, 9, 15, 16, 51, 52, 54 HF high frequency. 12, 19, 20, 3640, 46

HR frequência cardíaca. 4, 7, 8, 16

HRV variabilidade da frequência cardíaca. 6, 7, 11, 13, 19, 43 LF low frequency. 12, 19, 20, 3741, 46

LRC long range correlation. 13, 14, 21, 43 MSE entropia multiescala. 13, 14, 24, 31, 43 OH hipotensão ortostática. 5, 9

RR tacograma. 10, 12, 15, 19, 25, 26, 2932, 3638, 40, 41, 43, 46, 53 RSA arritmia sinusal respiratória. 7

SBP sistograma. 10, 12, 15, 2527, 2931, 33, 3638, 41, 43, 45, 46, 53, 54 VLF very low frequency. 12, 20

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Conspectus

Introdução

Introdução do tema da dissertação, com especial ênfase nos principais conceitos clínicos, na abordagem utilizada e na motivação.

[Rocha, 2017b,a]

Dados em Estudo e Metodologia Descrição do Protocolo de investigação e das bases de dados.

Descrição das metodologias utilizadas: Modelação ARFIMA e Entropia Multiescala. Cálculo preliminar da Sensibilidade do Barorreexo (BRS) [Pereira, 2018; Faes, 2018] e artigo submetido

à Physical Review E. Faes et al. submetido) Resultados

Sumário e análise crítica dos resultados obtidos nas bases de dados consideradas.

Comentários Finais

Discussão dos resultados obtidos face à realidade clínica dos indivíduos. Outras contribuições possíveis para a compreensão da disfunção do Sistema Nervoso Autónomo em pacientes com lesão cerebral aguda.

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Capítulo 1

Introdução

As doenças cérebro-cardiovasculares representam uma importante causa de morbilidade e mortalidade, em especial nos países industrializados. O estudo deste tema tem enorme importância devido ao seu elevado impacto económico, para além do custo imensurável da perda de vida humana.

Morrem todos os dias cerca de 100 portugueses por doenças cérebro-cardiovasculares, muitas das quais poderiam ter sido evitadas pela alteração de comportamentos. A pre-venção pode ser alcançada através de apoio ativo e educação para estilos de vida mais saudáveis e redução dos fatores de risco associados, como tabagismo, consumo exces-sivo de álcool, falta de atividade física, excesso de peso, diabetes e hipertensão arterial [Ministério da Saúde, 2018].

Quando estes fatores de risco estão presentes, a deteção de disfunção cérebro-cardiovascular numa fase em que a intervenção ainda é possível é crucial para prevenir ou interromper a progressão da doença.

1.1 Fundamentos Clínicos

A lesão cerebral aguda (ABI) é frequentemente acompanhada de alteração grave da consciência provocando importante incapacidade que pode tornar-se denitiva. A reabi-litação com mobilização precoce é fundamental para a recuperação funcional total dos doentes com este tipo de lesão cerebral, apesar de na fase inicial da doença, as inter-venções físicas motoras e sensoriais estarem limitadas pela sua gravidade e pela reserva siológica cardiovascular basal do doente. A evolução progressiva da mobilização pas-siva no leito para reabilitação de alto nível (como, transferência do leito para o cadeirão, ortostatismo em plano inclinado e deambulação assistida, sempre acompanhada de moni-torização apertada do ponto de vista cardiovascular e cerebral) tem-se relevado benéca para o doente.

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A resposta normal ao ortostatismo é um desao para o organismo, pois o sistema nervoso central (CNS) e o periférico têm de detetar a mudança de posição gravitacional do corpo e gerar uma resposta adaptativa cardiovascular da pressão arterial (ABP  arterial blood pressure) e da frequência cardíaca (HR  heart rate), mediada pelo sistema nervoso autónomo (ANS  autonomic nervous system). A interpretação da intolerância ortostática que pode ocorrer em doentes pós-lesão cerebral aguda, exige em primeiro lugar a compreensão da normal siologia do indivíduo saudável à mudança de posição corporal. As interações entre os fenómenos elétricos e mecânicos que ocorrem no sistema car-diovascular durante o ciclo cardíaco registados pelo eletrocardiograma (ECG) e pressão arterial sanguínea (ABP) e sua modulação pelo ANS, podem ser interpretadas através da análise em tempo e frequência destes sinais vitais. Neste capítulo, encontrar-se-ão os conceitos siológicos e metodológicos necessários para a realização desta dissertação, que pretende contribuir para a compreensão e caracterização da siologia do ortostatismo em indivíduos saudáveis e em situação pós-lesão cerebral aguda.

Sistema Nervoso Autónomo, Modulação Cardíaca e Mecanismo Barorreexo

O coração é um órgão com uma vasta inervação autonómica simpática e parassimpática. O sistema nervoso autonómo (ANS) é responsável pelo controlo dos órgãos internos e de muitas funções involuntárias do corpo humano. Com relação ao sistema cardiovascular, o ANS controla a frequência cardíaca, a contração e relaxamento do músculo cardíaco dos vasos sanguíneos.

O ANS é simultaneamente um sistema aferente e eferente transmitindo impulsos dos órgãos periféricos para o CNS e vice-versa [Guyton and Hall, 2000].

A maioria dos órgãos é inervada por bras de ambos os ramos do ANS. Com relação ao sistema cardiovascular, a Figura 1.1 ilustra que as bras nervosas simpáticas estão conec-tadas diretamente ao coração e também aos vasos sanguíneos. A estimulação simpática, transmitida pelos nervos da cadeia simpática torácica, aumenta a atividade cardíaca com aumento da HR, força de contração e volume sistólico. A estimulação parassimpática, transmitida através do nervo vago, tem o efeito oposto, sobretudo a nível cardíaco cau-sando diminuição do cronotropismo e inotropismo.

Os sistemas parassimpático e simpático apresentam diferenças funcionais, e a sua in-uência é tipicamente oposta: por exemplo, o parassimpático diminui a frequência car-díaca e o simpático aumenta a frequência carcar-díaca e a contratilidade. Para o controlo cardiovascular, os efeitos mútuos desses dois sistemas sobre a frequência cardíaca e sobre

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FCUP 5 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

Figura 1.1: Modulação do ANS em resposta ao desao do ortostatismo.

a pressão arterial são os mais signicativos [Robertson et al., 1996]. Uma queda na pres-são sanguínea causa redução da estimulação dos barorreceptores e, consequentemente, reduz a descarga dos barorreceptores para o centro vasomotor. Isso causa um aumento na descarga simpática, levando à vasoconstrição, aumento da frequência cardíaca e da contratilidade e secreção de adrenalina. A constrição simpática das pequenas artérias e das grandes arteríolas aumenta a resistência e, portanto, reduz o sangue através dos vasos. A estimulação simpática das veias diminui o volume desses vasos e transfere o san-gue para o coração, forçando o aumento da atividade cardíaca. Por outro lado, aumentos na pressão sanguínea estimulam os barorreceptores, o que leva ao aumento da atividade parassimpática, diminuindo a frequência cardíaca.

Eletrocardiograma e Pressão Arterial Sanguínea

Para detetar a hipotensão ortostática (OH) e as suas consequências, os doentes neces-sitam de monitorização contínua e síncrona cérebro-cardiovascular com o ECG e ABP, pois estes sinais fornecem informações importantes para interpretar a regulação do sis-tema cardiovascular e a sua interrelação com o ANS.

A atividade elétrica do coração pode ser registada ao nível da pele com a electrocar-diograa e a pressão arterial sanguínea pode ser registada diretamente por meio de um

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catéter intra-arterial ou indiretamente utilizando pletismograa.

O ECG é o registo da atividade elétrica do coração ao longo do tempo e o sinal da ABP é o registo da pressão exercida pela circulação sanguínea nas paredes dos vasos sanguíneos. As interações entre os fenómenos elétricos e mecânicos do coração e da árvore vascular estão diretamente relacionadas e síncronas com os batimentos cardíacos.

Figura 1.2: Sinais ABP e ECG com anotação dos eventos mais relevantes.

Como ilustrado na Figura 1.2, os sinais de ECG e ABP relacionam-se e exibem as duas fases do ciclo cardíaco: sístole e diástole. O membro anacrótico da ABP (isto é, o ramo ascendente da onda de pulso) está principalmente relacionado com a sístole e o membro dicrótico (isto é, o ramo descendente da onda de pulso) com a diástole e seus reexos ondulatórios da periferia.

O estudo da variabilidade da frequência cardíaca (HRV) baseia-se nas variações ba-timento a baba-timento da frequência cardíaca, medidas a partir das séries temporais do comprimento do ciclo cardíaco, ou seja, os complexos QRS extraídos do ECG. A sen-sibilidade ao reexo barorrecetor (BRS) mede a relação entre a série extraída do ECG e a série dos valores sistólicos extraída do ABP. A avaliação dos valores de frequência cardíaca e da pressão arterial sistólica, batimento a batimento, fornece informações dis-tintas sobre a condição cardíaca, e a integração dessas informações pode proporcionar uma melhor capacidade de avaliar a condição do sistema cardiovascular e a função do ANS.

Além disso, considerar a variabilidade conjunta entre estes sinais, ilustrados na Fi-gura 1.3, permite quanticar a sensibilidade do reexo dos barorrecetores como medida

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FCUP 7 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

da integridade do ANS [Mancia and Mark, 1983; La Rovere et al., 2008]. Como a varia-bilidade da frequência cardíaca e o barorreexo caracterizam diferentes aspetos da ativi-dade do ANS (modulação e reexo, respetivamente), não é de surpreender que medidas extraídas das análises de HRV e BRS demonstrem correlação moderada [Klingenheben et al., 2008], ou mesmo correlação não signicativa [Farrell et al., 1991], indicando que os índices de HRV e BRS são medidas de função autónoma que fornecem informações complementares.

Figura 1.3: ECG e ABP de um paciente com lesão cerebral aguda, em ventilação mecânica. A gura apresenta uma escala temporal diferente antes e depois da linha a negrito para permitir uma visualização detalhada e geral da forma das ondas e tendências ao longo do tempo.

Modulação Cardíaca, Barorrecetores e Sensibilidade Barorreexa

O disparo automático do nó sinusal cardíaco, isto é a frequência cardíaca (HR) é mo-dulada através da inervação simpática e parassimpática do ANS. O simpático aumenta a HR e o parasimpático diminui.

Por outro lado, os receptores do ANS especializados na monitorização das variações da ABP (barorrecetores) situam-se estrategicamente no seio carotídeo localizado no pes-coço e no arco aórtico. A informação aferente recolhida nestes sensores é enviada ao sistema nervoso central e integrada com informação veiculada pelo coração, músculos e olhos de forma a surgir uma resposta eferente cujo objetivo é adaptar o calibre dos vasos e batimento cardíaco às alterações decorrentes das mudanças da posição corporal. Este mecanismo que interliga a ABP com a HR designa-se de sensibilidade ao reexo barorrecetor (BRS).

A quanticação de BRS tem sido útil no estudo de múltiplos estados patológicos, in-cluindo enfarte do miocárdio, insuciência cardíaca congestiva, hipertensão e diabetes [Sleight, 2007; La Rovere et al., 2008]. No geral, os níveis mais baixos de BRS reetem disfunção do ANS (disautonomia) e têm sido associados ao aumento da morbilidade e

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mortalidade relacionadas com doenças cardiovasculares.

Ciclo Respiratório, Variabilidade da Frequência Cardíaca e Sensibilidade Barorreexa Os barorreceptores contribuem para a variabilidade da frequência cardíaca e são inu-enciados pela variação do volume intratorácico que ocorre durante o ciclo respiratório. Quando se inspira, a frequência cardíaca aumenta e a pressão arterial aumenta cerca de 5 segundos depois. Os barorreceptores detetam esse aumento e disparam mais rapida-mente. Quando se expira, a frequência cardíaca diminui e a pressão arterial cai cerca de 5 segundos depois [Lehrer and Vaschillo, 2008; Gevirtz, R., and Lehrer, P., 2003].

A capacidade do ciclo respiratório produzir modulação de amplitude do ECG e da ABP com uma variação sistemática na frequência cardíaca é designada como arritmia sinusal respiratória (RSA) [Hirsch and Bishop, 1981] e na ABP como variação da pressão de pulso.

Resposta Cardiovascular ao Ortostatismo

Quando se altera a posição corporal da posição supina para a posição ortostática e, em consequência, se aplica a gravidade, esta causa o acúmulo de sangue nas pernas e na parte inferior do abdómen, causando diminuição do retorno venoso e da pré-carga cardíaca, conforme se ilustra na Figura 1.4.

Figura 1.4: Resposta cardiovascular ao ortostatismo.

Assim, o volume cardíaco e a pressão arterial diminuem momentaneamente, bem como o volume de sangue fornecido à metade superior do corpo. Este efeito normalmente ativa os receptores cardiopulmonares aortocarotídeos e musculares, desencadeando resposta

(29)

FCUP 9 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

do ANS simpático com aumento da HR e vasoconstrição com consequente aumento da ABP, de forma a continuar a assegurar a perfusão de todos os orgãos, nomeadamente cerebral. Por oposição, a intolerância ortostática manifesta-se por uma incapacidade em desencadear aumento da HR e vasoconstrição, com consequente hipotensão arterial quando o paciente é mobilizado.

Esta desadaptação postural pode comprometer a perfusão cerebral com deterioração da consciência, obrigando a abortar o exercício de mudança de posição e designa-se de hipotensão ortostática.

A hipotensão ortostática (OH  orthostatic hypotension) pode ser causada por disrup-ção dos mecanismos aferentes (detedisrup-ção da alteradisrup-ção gravitacional), processamento central e dos mecanismos eferentes (resposta adaptativa do ANS) e é um importante fator de risco de morbilidade e mortalidade [Riberholt et al., 2016]. A OH é um dos principais fatores de risco de doença, não apenas para quedas e lesões, mas também para mortali-dade por doença cardiovascular. A hipertensão ortostática é uma condição incomum na qual há uma resposta excessiva do ANSs à alteração postural, [Riberholt et al., 2016].

1.2 Fundamentos Metodológicos

A variabilidade dos sinais cardiovasculares é expressa por séries temporais extraídas batimento a batimento dos sinais disponíveis, salientando-se o tacograma e o sistograma, ver guras 1.5 e 1.6.

O tacograma (RR), ˜xRRˆn, é a série temporal entre sucessivas ondas R do complexo

QRS. Cada valor xRRˆn obtém-se após a deteção dos batimentos no sinal ECG, isto é,

xRRˆn tQRSˆn  1  tQRSˆn. (1.1)

O sistograma (SBP), ˜xSBPˆn, é a série de valores sucessivos sistólicos (máximos)

da pressão arterial sanguínea. Cada valor xSBPˆn é obtido como o máximo valor de ABP

após o complexo QRS correspondente e é delimitado pelo intervalo de batimento cardíaco corrente, isto é,

xSBPˆn max ABP(t) para t > tQRSˆn, tQRSˆn  1. (1.2)

Para a análise simultânea das séries RR e SBP é crucial reproduzir a relação que os sinais cardiovasculares possuem em cada ciclo cardíaco, tal como esquematizado na

(30)

Figura 1.5.

Figura 1.5: Marcas de referência no ECG e ABP associadas ao n  ésimo batimento e as suas relações.

Figura 1.6: Representação de um tacograma (a) e de um sistograma (b) de um indivíduo com ABI.

Os intervalos denominados na literatura como normal-a-normal, são todos os intervalos entre complexos QRS adjacentes, resultantes de despolarizações do nó sinusal.

Por vezes, a modulação autonómica do nó sinusal é temporariamente perdida e um foco ectópico inicia prematuramente o próximo batimento, como se ilustra na Figura 1.7. Batimentos ectópicos, embora geralmente inofensivos, podem ser um indício do desenvol-vimento de uma condição cardíaca grave quando associados a outros sintomas. Uma vez que, este tipo de batimentos são comuns a doentes com/sem condições patológicas, a sua presença representa uma fonte de erro a corrigir antes da análise da HRV, em particular, da análise espetral. Caso contrário, a análise de um tacograma que contenha batimentos ectópicos resulta num falso aumento da potência espetral [Sornmo and Laguna, 2005].

Por outro lado, no que respeita à ABP, quando ocorre um batimento cardíaco ectópico a onda de ABP normalmente tem uma amplitude de valor sistólico menor (em comparação com as vizinhas) porque o ventrículo esquerdo teve menos tempo para encher, Figura 1.7.

(31)

FCUP 11 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

Figura 1.7: Batimento ectópico nas séries ECG e ABP. Mesmo paciente considerado na Figura 1.6

A correção destes batimentos ectópicos no tacograma e no sistograma é um passo muito importante após a extração das séries de variabilidade, sumariamente descrita no Apêndice A.

Uma vez que, o propósito da análise da HRV é investigar a inuência da atividade autonómica no nó-sinusal é essencial que, para a sua correta interpretação, a série seja localmente estacionária. A segmentação dos registos longos não estacionários em registos curtos aproximadamente estacionários é essencial para uma modelação adequada, na monitorização em geral. Na fase inicial deste trabalho estudámos as quebras estruturais de registos de HRV pelo método AUTO-PARM, [Davis et al., 2005; Rocha, 2017a].

As séries cardiovasculares são indexadas à ocorrência de cada batimento cardíaco exi-bindo uma amostragem não uniforme. Na análise em frequência, a reamostragem pode ser evitada considerando um período de amostragem aproximadamente igual ao RR mé-dio. Esta aproximação mostrou ser aceitável para frequências baixas longe da frequência de Nyquist [Manolakis et al., 2000; Mateo and Laguna, 2000].

Análise em Frequência dos Sinais Cardiovasculares

A análise espetral utilizada como ferramenta não invasiva na avaliação da modulação do ANS, foi inicialmente introduzida por Solange Akselrod, [Akselrod et al., 1981].

A representação no domínio da frequência permite averiguar a existência das diferen-tes componendiferen-tes de frequência do sinal em estudo e medir as inuências simpáticas e parassimpáticas do sistema nervoso autonómo (ANS) [Task Force of ESC & NASPE, 1996].

Tradicionalmente três bandas de frequência principais são consideradas: very low fre-quency (VLF, 0  0.04Hz), low frefre-quency (LF, 0.04  0.15Hz) e high frefre-quency (HF, 0.15 0.4Hz) [Task Force of ESC & NASPE, 1996], quer usando métodos paramétricos,

(32)

quer não paramétricos, como se ilustra na Figura 1.8. Estas bandas de frequência estão associadas à regulação siológica da função cardiovascular relacionada com a termorre-gulação, barorreexo e respiração.

Figura 1.8: Função densidade espetral de potência de um tacograma usando métodos não paraméticos (Periodograma de Welch (a)) e a modelação paramétrica (autorregressiva (b)). Adaptado [Task Force of ESC & NASPE, 1996].

A componente HF está associada à atividade vagal eferente da componente parassim-pática do ANS e reete a atividade respiratória. A componente LF tem um contexto siológico ainda controverso. Embora não seja claro como o ANS contribui para esta componente sabe-se que é inuenciado pelo sistema nervoso autónomo simpático (ANSs) e é fortemente marcado pelo sistema nervoso autónomo parassimpático (ANSp). A expli-cação siológica da componente VLF é muito pouco denida e a existência de um processo siológico especíco que possa ser atribuído a estas mudanças do período cardíaco pode até ser questionável [Task Force of ESC & NASPE, 1996].

Se considerarmos a análise cruzada entre as séries SBP e RR, conseguimos aceder às estimativas de sensibilidade do barorreexo. Para este efeito, neste trabalho utilizámos o método da Função Transferência, que é baseado no ganho da Função Transferência (Hˆf) entre as séries SBP e RR. Considera-se como estimativa do BRS a média dos valores da Hˆf, onde existe uma relação entre as duas séries considerada relevante, [Robbe et al., 1987; Gouveia, 2009].

Abordagens Recentes

Dada a não estacionariedade típica dos sinais em estudo, as metodologias tradicionais têm-se revelado pouco ecazes e por isso, nas últimas décadas, vários métodos têm sido propostos para aceder à não estacionariedade, bem como à complexidade e não lineari-edade das séries temporais envolvidas. Estes métodos mais avançados, que podem ser revistos em publicações recentes, nomeadamente em Sassi et al. [2015] e Barbieri et al.

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FCUP 13 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

[2017], incluem, entre outros métodos, a estimação de memória longa, a quanticação da complexidade, medidas de entropia e de regularidade e a análise de comportamento complexo em sistemas dinâmicos não-lineares.

Neste trabalho vamos usar metodologias recentes e atender essencialmente a duas ca-racterísticas especícas das séries cardiovasculares em estudo: a memória longa e a com-plexidade.

No que respeita à memória longa, vamos privilegiar uma abordagem paramétrica que permita contemplar o facto de que as séries cardiovasculares apresentam forte persistência (referenciada na literatura como long range correlation (LRC)). Assim vamos considerar os modelos autorregressivos de médias móveis integradas fracionariamente (ARFIMA), [Leite et al., 2006], uma extensão natural da modelação espectral autorregressiva (AR), tradicional da HRV, [Task Force of ESC & NASPE, 1996], a qual é tradicionalmente usada em modelos de memória curta. Os modelos ARFIMA, para além de permitirem aceder simultaneamente às características de memória curta e de memória longa dos dados, permitem a segmentação adaptativa das séries temporais [Leite et al., 2013], e têm sido usados com sucesso na análise dos registos de doença crítica, [Rocha, 2017b; Pereira, 2018].

A abordagem mais comum para avaliar a complexidade dinâmica dos processos em múltiplas escalas temporais é a entropia multiescala (MSE), originalmente proposta por Costa et al. [2002], e que é baseada no cálculo da complexidade a partir da Sample Entropy, [Richman and Moorman, 2000], depois de eliminar as escalas temporais mais rápidas por um processo de ltragem e de decimação (downsampling) do processo inicial. A MSE é uma medida que avalia a complexidade de um processo em múltiplas escalas temporais e tem sido o método predominante para quanticar a complexidade das séries temporais biomédicas [Humeau-Heurtier et al., 2015], com particular interesse na análise da variabilidade cardiovascular [Valencia et al., 2009].

Esta abordagem, e diversos aperfeiçoamentos/renamentos entretanto introduzidos [Valencia et al., 2009], apresenta a limitação de não poder ser aplicada a séries curtas. Esta diculdade foi recentemente ultrapassada pela introdução de uma nova abordagem para avaliação da complexidade multiescala baseada em modelos lineares AR [Barnett and Seth, 2015; Faes et al., 2017a; Porta et al., 2017], que será designada por entropia linear multiescala (LMSE). O método LMSE faz uso de modelos de espaço de estado linear (SS) para fornecer a representação paramétrica multiescala de um processo AR observado em diferentes escalas de tempo e explora os parâmetros SS para quanticar analiticamente a complexidade do processo, [Faes et al., 2017b]. Neste trabalho, para

(34)

além de usarmos esta abordagem, estendemos o cálculo da entropia multiescala (MSE), para quanticar analiticamente a complexidade dinâmica dos processos com LRC, em diferentes escalas.

1.3 Objetivo da Dissertação

Esta tese tem por objetivo o estudo da resposta do sistema nervoso autonómo na mudança postural através da análise da variabilidade da frequência cardíaca e pressão arterial em indivíduos saudáveis e na lesão cerebral aguda.

A contribuição metodológica fundamental da dissertação, consistiu na consideração explícita do efeito de memória longa na análise das séries cardiovasculares. Assim foi possível estender o cálculo da entropia multiescala para processos com elevada persis-tência. Este estudo foi realizado no âmbito de uma bolsa de investigação do CMUP1, coordenada com este trabalho, e decorrendo entre maio de 2017 e junho de 2018.

1Beneciando do acesso aos recursos computacionais no CMUP, em particular das toolboxes desenvolvidas e usadas nos

(35)

Capítulo 2

Dados em estudo e metodologia

2.1 Protocolo de investigação Voluntários saudáveis

Considerámos as séries temporais RR e SBP interpretadas como realizações dos pro-cessos estocásticos descritivos da dinâmica cardíaca e vascular, medida num grupo de voluntários saudáveis. O protocolo de investigação consistiu em submeter os voluntá-rios a dois tipos de stress: postural e cognitivo. Uma descrição detalhada do protocolo experimental e registo dos sinais pode ser encontrada em [Javorka et al., 2017].

Os voluntários começavam o exercício permanecendo na posição supina de repouso (0X) durante 15 minutos na mesa de tilt, de forma a estabilizar os parâmetros siológicos, de-pois cavam durante 8 minutos na posição vertical (45X) alcançada através da inclinação passiva e por m, na recuperação após o stress novamente na posição supina (0X) durante 10 minutos. A transição entre os 0X e os 45X demorou aproximadamente 5 segundos. Em seguida foram submetidos a nova situação de stress tendo de responder a cálculos aritmé-ticos. Neste projeto, tendo em conta o objetivo desta dissertação, vamos apenas estudar os três primeiros segmentos relativos à alteração postural. Os sinais gravados foram o eletrocardiograma (ECG), a pressão arterial digital não invasiva pelo método fotopletis-mográco, e o sinal de respiração registado pela pletismograa respiratória. A análise foi realizada em segmentos de pontos consecutivos, livres de artefatos e considerados como estacionários através de inspeção visual da série temporal para cada sujeito e condição.

Pacientes com lesão cerebral aguda

O protocolo de investigação, que abaixo descrevemos, foi aprovado pela Comissão de Ética para a Saúde (CES) dessa Instituição, tendo como Investigador Responsável a Prof. Dra. Celeste Dias, Coordenadora da Unidade de Cuidados Neurocríticos do Centro

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Hospitalar de São João (UCNC-CHSJ).

Na fase subaguda da lesão cerebral e, assim que os doentes apresentam condições clíni-cas para a reabilitação ativa, são efetuadas provas de ortostatismo progressivo em plano inclinado, sob vigilância do enfermeiro de reabilitação. Os doentes são transferidos do leito para o plano inclinado em posição supina a 0 graus e permanecem 15 minutos entre cada mudança progressiva de inclinação para 15, 30, 45 e 60 graus. A transição demora aproximadamente 1 minuto. Igualmente, a fase da descida segue o mesmo cuidado e metodologia. Durante toda a prova de ortostatismo os doentes são monitorizados con-tinuamente com ECG, ABP invasiva (medida na artéria radial), frequência respiratória com capnograa e oximetria cerebral. Se surge instabilidade hemodinâmica (variações da HR e ABP > 20% do basal) ou alterações cerebrais a prova é abortada.

Figura 2.1: Monitorização multimodal de um paciente usando o software ICM + (R) ao longo do proto-colo de investigação, usando sinais para medir oximetria cerebral (rso2r, rso2l), pressão arterial média (abp), electrocardiograma (ecg) e capnograa (CO2).

Os registos dos sinais vitais e ondas foram gravados no software ICM O (CambridgeR University) e as várias fases do protocolo de investigação dos pacientes estão ilustradas na Figura 2.1. A função criada para o efeito de leitura de dados, tendo em consideração a função fornecida por Cambridge, permite importar os dados para ambiente Matlab O,R dando assim acesso aos sinais registados, respetivo cabeçalho, e o dia e hora de início e m de gravação da cada cheiro original (habitualmente designado por raw). Ao contrário da base de dados de indivíduos saudáveis, para esta etapa foi necessário o tratamento do conjunto de sinais extraídos do software ICM O, o que incluiu uma morosa fase deR deteção, delineamento e pré-processamento (como a correção de ectópicos) do ECG e do ABP, bem como a sua sincronização, sumariamente explicada no Apêndice A.

(37)

FCUP 17 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

Após a recolha dos dados (protocolo que dura mais de duas horas), realizámos uma análise preliminar oine aos sinais registados nos doentes pós-lesão cerebral aguda sub-metidos a ortostatismo, representando-se na Figura 2.2 um excerto ilustrativo em duas escalas temporais para uma perceção da forma das ondas envolvidas.

Figura 2.2: Monitorização de um paciente usando o software ICM O. A gura apresenta uma escalaR

temporal diferente para permitir uma visualização detalhada e geral da forma das ondas.

2.2 Modelação ARFIMA

A utilização de modelos autorregressivos (AR), na caracterização do tacograma, apre-senta fortes limitações, como se pode vericar pela análise da função de autocorrelação (acf ). Com efeito, no caso destes modelos a função de autocorrelação decai exponenci-almente para zero, estes modelos designam-se por processos de memória curta, [Stoer and Shumway, 2011]. No entanto, a função de autocorrelação das séries de variabilidade cardiovascular costumam apresentar um decaímento muito lento, como se ilustra na Fi-gura 2.3 (b), para um indivíduo com ABI e os processos com este tipo de comportamento denominam-se processos de memória longa [Stoer and Shumway, 2011]. O mesmo tipo de comportamento é tipicamente observado no caso dos indivíduos saudáveis.

(38)

Figura 2.3: (a) Tacograma de um indivíduo com ABI, com d 0.52, (b) sacf (acf amostral) e acf do modelo AR estimado, ARˆ15 com a ordem estimada pelo critério AIC.

Nesta dissertação, vamos considerar os modelos ARFIMAˆp, d, 0, que são adequados para descrever a elevada persistência observada nas séries.

O modelo ARFIMAˆp, d, 0, com p > N0 e d > R dene-se como

AˆLˆ1  LdXn En (2.1) ˆ1  Ld Qª k 0 GkLk , Gk Èk  d ÈdΓˆk  1, (2.2)

onde, L é o operador de atraso, LiX

n Xni, AL 1 p P i 1

AiLié o polinómio autorregressivo (AR) de ordem p, tal que AˆL x 0 se SLS B 1, En é ruído branco gaussiano e ˆ1  Ld é o operador das diferenças fracionárias [Beran et al., 2012], e È  é a função gamma.

Na Equação 2.1, o parâmetro d caracteriza a memória longa do processo e os coecientes do polinómio AˆL, Ai, i 1, . . . , p, permitem a modelação da memória curta. O modelo é estacionário para 0.5 @ d @ 0.5 e não estacionário com média revertível1para 0.5 B d @ 1 [Baillie, 1996]. Para d 0, o modelo ARF IMAˆp, 0, 0 reduz-se ao modelo de memória curta ARˆp.

A função de densidade espetral de um processo estacionário ARF IMAˆp, d, 0 é dada por, Leite et al. [2013]

fω fω‡S1  eiωS2d, π B ω B π (2.3)

(39)

FCUP 19 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

onde,

fω‡ Σ

2 E

2πSAˆeiωS2 (2.4)

é a densidade espetral de ARˆp, isto é, do modelo ARF IMAˆp, 0, 0. Se 0.5 B d @ 1, a Equação 2.3 corresponde a uma pseudo-densidade espetral, [Almeida et al., 2017; Hurvich and Ray, 1995; Velasco, 1999].

Os processos de memória longa apresentam um valor de potência muito elevado nas muito baixas frequências, dicultando assim a avaliação das componentes espetrais tra-dicionais.

Estimação do modelo ARFIMAˆp, d, 0

Dada uma série temporal, X1, . . . , Xn, os parâmetros do modelo ARFIMAˆp, d, 0 são estimados conforme se segue, e detalhadamente descrito em Leite et al. [2013]

(i) estimar o parâmetro d, 0.5 B d @ 1, usando o estimador local semi-paramétrico de Whittle, [Beran et al., 2012]

O estimador local semi-paramétrico de Whitle para memória longa é um estimador no domínio de Fourier. É reconhecido na literatura pelas suas propriedades estatís-ticas, normalidade assimptótica, eciência e facilidade de implementação [Almeida et al., 2017].

O estimador local de Whittle do parâmetro d, ˆd, minimiza a função objetivo logš1 m m Q j 1 ω2dj IωjŸ  2d m m Q j 1 logˆωj (2.5) onde Iωj 1 nU n Q t 1 XneitωjU 2 (2.6) com ωj 2πjn para j 1, .., m. O estimador é consistente e assintoticamente normal para 0.5 @ ˆd@ 0.75

m1~2ˆ ˆd d0 Ð NŠ0, 1

4 (2.7)

onde d0 é o valor real de d. Este estimador depende da escolha da largura de banda, m, que é geralmente escolhido no intervalo n0.5B m B n0.5, onde n é o tamanho das amostras. Nesta dissertação considera-se-á m n0.5 uma vez que é menos sensível à existência de componentes de memória curta.

(40)

(ii) denir os dados ltrados Xnˆf ˆ1  LdXn

(iii) estimar os parâmetros AR(p) para Xnˆf.A ordem p do modelo AR foi escolhida tendo em conta o critério AIC, [Akaike, 1974].

A aplicação deste procedimento permite capturar e remover a memória longa dos dados (passos i e ii), como se ilustra na Figura 2.4, dado que a acf dos resíduos tem as caracte-rísticas de ruído branco. O passo (iii) por seu lado vai permitir a modelação simultânea das características de memória curta.

A vantagem da utilização de modelação ARFIMA, em relação à modelação tradicional AR, é evidente quando se consideram as funções de densidade espectral, conforme se ilustra na Figura 2.5. Com efeito os processos de memória longa apresentam um valor de potência muito elevado nas muito baixas frequências, dicultando assim a avaliação das componentes espetrais tradicionais a partir de modelação AR (Figura 2.5 (a)) para p estimado pelo critério AIC. Com a modelação ARFIMA consegue-se o mesmo tipo de descrição global, com a vantagem de os modelos serem mais parcimoniosos (ordem mais baixa) em relação a modelação AR (Figura 2.5 (b)). Para além disso, a componente, fω‡ na Equação 2.4, correspondente aos termos de memória curta, permite evidenciar as componentes espectrais tradicionais permitindo-nos assim uma melhor descrição das bandas LF e HF da HRV (Figura 2.5 (c)).

Na Figura 2.3, apresenta-se um exemplo de um tacograma, com memória longa (d 0.52), totalmente descrito através da abordagem ARFIMA (com efeito, como se ilustra no painel (b) da Figura 2.4 é possível vericar que En corresponde a ruído branco).

Figura 2.4: (a) Resíduos (En) da modelação ARFIMAˆp 9, d 0.52, 0 e (b) acf amostral dos resíduos.

Mesma série considerada na Figura 2.3.

A modelação ARFIMA tem particular interesse dada a sua capacidade de capturar e remover a memória longa, Equação 2.3 permitindo-nos assim uma melhor descrição das bandas LF e HF nos espetros f‡

(41)

FCUP 21 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

Figura 2.5: (a) Modelação ARˆp 15 e (b) Modelação ARFIMAˆp 9, d 0.52, 0 (c) correspondente espetro f‡

ω. Mesma série considerada na Figura 2.3

.

De uma forma geral, a medição das componentes de potência V LF , LF e HF é feita em valores absolutos de potência. Contudo, estas medidas podem ser normalizadas pela potência na banda acima dos 0.04Hz,

LFn

LF

T P V LF  100 HFn

HF

T P  V LF  100 (2.8)

onde TP corresponde à potência total que se dene como a área abaixo da curva da densidade de potência espetral.

Esta normalização enfatiza o equilíbrio entre os dois ramos do sistema nervoso auto-nómo, com a banda LF sendo associada à atividade simpática e a banda de HF sendo associada à atividade parassimpática [Task Force of ESC & NASPE, 1996].

A metodologia paramétrica apresenta a vantagem de permitir que as componentes es-petrais sejam calculadas automaticamente, através da identicação da frequência central de cada componente. Nesta dissertação, as medidas paramétricas foram obtidas usando a decomposição espetral AR em cada modelo estimado, como descrito em Almeida et al. [2006] e referências aí incluídas. Esta decomposição é feita através da atribuição a cada pólo da respetiva contribuição à banda espetral, na qual o pólo estava localizado, de acordo com as bandas de frequência habituais (VLF, LF e HF).

2.3 Análise de Entropia Multiescala

A avaliação da complexidade dinâmica dos processos cardiovasculares continua a ser um desao que apenas pode ser enfrentado com abordagens multiescala.

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efeito no cálculo da complexidade. A incorporação da informação de memória longa, na avaliação da complexidade, foi realizada no âmbito desta dissertação e coordenada com o trabalho desenvolvido, numa Bolsa de Investigação, em colaboração com Luca Faes, da Universidade de Trento - Itália, como se detalha no pré-print incluído no Apêndice B, submetido para publicação, que se resume em seguida2.

Entropia Multiescala

O método corrente para analisar as dinâmicas de um processo em diferentes escalas é a Entropia Multiescala [Costa et al., 2002], que é baseado no cálculo da complexidade do processo pela medida Sample Entropy [Richman and Moorman, 2000], após reescalonar o processo estocástico, conforme descrevemos em seguida.

Consideremos um processo estocástico estacionário X ˜Xn, discreto no tempo, com média zero e variância ΣX. Seja Xn a variável obtida no tempo discreto n e considere-se τ um fator de escala inteiro. Para obter a sua versão reescalonada na escala temporal denida pelo fator de escala τ, aplicamos ao processo original ˜Xn um ltro linear de resposta impulsional nita (FIR) ( ÇXn) e em seguida reduzimos a resolução do processo ltrado usando um fator de decimação τ, (downsampling) (Xnτ), conforme esquematizado na Figura 2.6.

2Neste trabalho, estudámos o efeito da presença de LRC diretamente no cálculo da complexidade, enquanto que no

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FCUP 23 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

Figura 2.6: Esquematização do procedimento utilizado para obter a versão reescalonada. (a) Processo original (b) processo após ltragem linear de resposta ao impulso nito (FIR) (c) processo ltrado usando um fator de decimação τ.

As oscilações cardiovasculares ocorrem em múltiplas escalas temporais relacionadas com a atividade simpática/parassimpática do ANS, conforme ilustrado na Figura 2.7.

Figura 2.7: Relação das oscilações cardiovasculares em múltiplas escalas temporais com a atividade simpáti-ca/parassimpática do ANS.

Entropia Linear Multiescala (LMSE)

Embora muito popular, a formulação MSE original apresenta algumas limitações, que levaram a numerosos renamentos [Valencia et al., 2009], no entanto continua a apresentar a desvantagem da inaplicabilidade em séries curtas.

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multiescala (LMSE), uma abordagem baseada em modelos autorregressivos lineares (AR) [Faes et al., 2017b]. A variabilidade que dene a taxa de entropia de processos estocásticos lineares gaussianos é totalmente capturada por modelos AR [Barrett et al., 2010].

Com base na representação AR, é possível vericar que a entropia de um processo X está relacionada com a sua variância pela equação

HˆXn 1

2ln 2πeΣX (2.9)

e a taxa de entropia do processo, isto é, a entropia condicional do presente dado o passado, X X1X2...Xn1, está relacionada com a variância das inovações por

HˆXnSXn 1

2ln 2πeΣE. (2.10)

Então, as equações 2.9 e 2.10 podem ser combinadas para fornecer uma versão da entropia condicional CX HXSX HX 1 2ln2πe 1 2ln2πe ΣX ΣE , (2.11)

que quantica a complexidade dinâmica do processo original após a normalização para a variância unitária. [Faes et al., 2017b]

Apesar do impacto da abordagem LMSE continuavam a faltar métodos capazes de descrever quantitativamente a complexidade ou regularidade multiescala de processos estocásticos na presença de LRC. Neste estudo, estendemos o cálculo da LMSE tomando em consideração o efeito de LRC. Assim, desenvolvemos formulações teóricas e estimativas práticas para a entropia multiescala de processos estocásticos adequadamente descritos por modelos ARFIMA.

Recorde-se que a abordagem paramétrica ARFIMA, descrita na Secção 2.2, permite descrever as dinâmicas de memória curta e memória longa, e é baseada na representação de um processo estocástico X, de tempo discreto, com média zero e alimentado por inovações Gaussianas não correlacionadas En.

Para calcular a entropia condicional de acordo com a Equação 2.11, precisamos de encontrar uma expressão para a variância do processo ΣX e para a variância da inovação ΣE a partir dos parâmetros ARFIMA (d e AˆL). Para esse efeito, primeiro, aproximámos o processo ARFIMA, Equação 2.1, a um processo AR de ordem nita, truncando a parte de integração fracionária num atraso nito q:

(45)

FCUP 25 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

ˆ1  Ld GˆL q Q k 0

GkLk, (2.12)

O processo ARFIMA(p, d, 0) pode ser reescrito como um processo AR(p  q).

BˆLXn En, (2.13) onde, BˆL AˆLGˆL Œ1  p Q i 1 AiLi‘ q Q k 0 GkLk. (2.14)

Os coecientes do polinómio AR, BˆL 1 pPq k 0

BkLk, resultam da multiplicação dos dois polinómios na Equação 2.14, que no caso q C p obtemos:

B0 1 , Bk ¢¨¨¨ ¨¨¨¨¨ ¨¦ ¨¨¨¨¨ ¨¨¨¨ ¤ Gk k P i 1 GkiAi, k 1, . . . , p Gk p P i 1 GkiAi, k p 1, . . . , q pqk P i 0 GqiAikq, k q 1, . . . , q  p (2.15)

Uma vez que o processo ARFIMA, com os parâmetros d e p, é aproximado por um processo AR de ordem m p  q, derivamos a expressão para a variância do processo usando a teoria de modelos do espaço de estados (SS). A formulação SS do processo ARˆm da Equação 2.13 é dada por

Zn1 BZn KEn (2.16a)

Xn CZn En (2.16b)

onde Zn Xn1Xnm1XnmT é o processo de estado de dimensão m (não observado) e os vetores K e C e a matriz B são denidos como:

B <@ @@ @@ @@ @@ @> B1 . . . Bm1 Bm 1 . . . 0 0     0 . . . 1 0 =A AA AA AA AA A? , K <@ @@ @@ @@ @@ @> 1 0  0 =A AA AA AA AA A? C B1 . . . Bm1 Bm (2.17)

(46)

As quantidades na Equação 2.17 são nalmente exploradas para calcular analiticamente a variância do processo ΣX e a variância das inovações ΣE a partir da solução da seguinte equação de Lyapunov discreta:

Ω BΩBT  Σ

EKTK ΣX CΩCT  ΣE,

(2.18) a partir do qual a complexidade é calculada usando a Equação 2.11.

A medida MSE, CXˆτ, quantica a complexidade dinamica do processo original X observado na escala τ.

De entre os parâmetros de espaço de estados, os relevantes para o cálculo da entropia multiescala são a variância do processo downsampled, ΣXˆτ, e a variância das inovações correspondentes, ΣEˆτ. Estas variâncias podem ser combinadas de maneira semelhante à da Equação 2.11 para calcular CX em cada escala τ:

CXˆτ 1 2ln2πe

ΣXˆτ

ΣEˆτ (2.19)

A medida MSE, CXˆτ, quantica a complexidade dinâmica do processo original, X, observado na escala τ.

Neste projeto, após obtermos o parâmetro d do processo, ltrámos a série temporal com o polinómio de integração fracionária truncado para q 50 e seguimos os passos referidos anteriormente para a modelação ARFIMA. A entropia multiescala foi calculada implementando um ltro passa-baixo FIR de ordem r 48, para as escalas de tempo τ ˜1, ..., 50, o que corresponde a frequências de corte fτ

1

2τ ˜0.5, ..., 0.01 Hz, [Faes, 2018; Faes et al. submetido].

2.4 Aceder ao reexo barorrecetor

A função densidade espetral de potência (PSD) de uma série temporal estacionária em sentido lato xˆn, com média zero, é denida como a transformação de Fourier da sua função de autocorrelação rxxˆk, isto é,

Sxxˆejω ª Q k ª

rxxˆkejωk, π @ ω B π. (2.20)

(47)

FCUP 27 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

rxxˆk E xˆn  kxˆn (2.21)

representa a medida da dependência linear entre xˆn  k e xˆn.

A relação entre RR e SBP de um sistema linear e invariante no tempo pode ser expressa pela função transferência denida por

Hˆf SSBP,RRˆf SSBPˆf

. (2.22)

Alternativamente, usando a relação entradasaída

SRRˆf SHˆfS2 SSBPˆf, (2.23)

o ganho da função de transferência, SHˆfS, pode ser obtido por SHˆfS ¿ Á Á À SRRˆf SSBPˆf . (2.24)

Através da Eq. (2.24) apenas SHˆfS pode ser calculado, enquanto que o uso da Eq. (2.22) permite determinar tanto o ganho como a fase de Hˆf, [Manolakis et al., 2000].

A estimativa da sensibilidade ao reexo barorrecetor (BRS), obtida pelo método da função de transferência, consiste na média dos valores SHˆfS, nas frequências em que as séries SBP e RR exibem uma associação considerada relevante [Robbe et al., 1987], ou seja,

SHˆfS, f  SKˆfS2 C κ. (2.25)

A associação entre as duas séries SBP e RR no domínio da frequência pode ser expressa por meio do espectro cruzado normalizado, também conhecido por função de coerência, [Manolakis et al., 2000],

Kˆf SSBP,RRˆf

»

SRRˆf SSBPˆf

. (2.26)

A coerência é geralmente representada pelo quadrado da sua magnitude SKˆfS2, que exibe a propriedade 0 B SKˆfS2 B 1. Esta função reete o grau de relação linear entre as

(48)

duas séries em função da frequência [Challis and Kitney, 1991].

Figura 2.8: (SKˆfS2) entre SBP e RR, baseada no periodograma de Welch. A linha horizontal a tracejado

corresponde ao valor limite κ para o qual a associação entre as séries RR e SBP se considera relevante.

Para garantir uma associação relevante entre as séries SBP e RR e, consequentemente, uma medida "credível"de sensibilidade do barorreexo, considera-se um valor limite κ na função de coerência. Neste trabalho considerámos κ 0.5, [Robbe et al., 1987], conforme ilustrado na Figura 2.8.

A estimação não paramétrica da coerência é um problema difícil que exige um amacia-mento adequado dos estimadores espetrais na Eq. (2.26), [Manolakis et al., 2000; Shiavi, 2007]. A coerência e todos os espetros envolvidos foram calculados pelo método Welch.

Figura 2.9: Magnitude da Função Transferência (a) e fase (b) entre SBP e RR, baseada no periodograma de Welch. Os círculos pretos e cinzas identicam as frequências com SKˆfS2 C 0.5 nas bandas LF e HF,

respetivamente.

Na Fig. 2.9 estão representadas a magnitude e a fase de Hˆf calculadas por métodos não paramétricos e pode observar-se que a fase Hˆf é mais estável para as frequências que exibem valores muito altos de SKˆfS2. A fase indica se podemos considerar as mudanças nas duas séries síncronas, em cada banda de frequência. Além disso, permite aceder ao atraso onde a sua associação é considerada maior. Para distinguir as interações SBP e

(49)

FCUP 29 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

RR devidas ao barorreexo e à atividade respiratória, a estimativa do BRS do método da função de transferência é calculada nas bandas de frequência B ˜LF,HF. Em dados experimentais com respiração de alta frequência, o HLFˆf pode ser considerado como uma medida BRS, evitando a inuência respiratória, enquanto o HHFˆf avalia a resposta do BRS às oscilações do SBP associadas especicamente à respiração.

(50)
(51)

Capítulo 3

Resultados

Neste capítulo vamos descrever detalhadamente os resultados obtidos da aplicação das metodologias introduzidas no Capítulo 2 às bases de dados em estudo. Considerando o objetivo desta dissertação, apresentamos também um estudo comparativo dos resultados obtidos para um indivíduo saudável com os valores extraídos da análise dos sinais do paciente com lesão cerebral aguda.

Dado que, para uma correta interpretação dos resultados é fundamental a regularidade respiratória, este estudo foi precedido de uma análise da respiração, vericando assim a sua regularidade tanto nos voluntários saudáveis como no paciente com lesão cerebral aguda.

3.1 Ortostatismo em voluntários saudáveis Dados demográcos

Considerámos as séries temporais RR e SBP interpretadas como realizações dos pro-cessos estocásticos, descritivos da dinâmica cardíaca e vascular. Este conjunto de dados continha um grupo de 58 indivíduos saudáveis, dividido entre 33 mulheres e 25 homens, com idade média 19.6  3.25 e BMI 21.7  2.43.

Variabilidade Cardiovascular e Barorreexo

Nas guras 3.1 e 3.2 e nas tabelas 3.1 e 3.1 sumariam-se os resultados obtidos pela modelação ARFIMA relativamente ao parâmetro d e às variáveis LFn e HFn.

A análise estatística dos resultados obtidos pela modelação ARFIMA foi realizada com testes de Wilcoxon.

(52)

0º 45º 0º -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 (a) 0º 45º 0º -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 (b)

Figura 3.1: Distribuição empírica dos valores d para as séries temporais da frequência cardíaca (a) e para a pressão sistólica (b) da análise espetral pela modelação paramétrica ARFIMA. Primeiro e terceiro quartil e mediana de todos os indivíduos (n=58)

Considerando o valor crítico p 0.01, para os valores do parâmetro de diferenciação d, obtivemos diferenças signicativas entre as distribuições antes e durante o stress postural para o SBP (p 2.8113109), mas não para o RR (p 0.0983). Comparando os momen-tos antes e após o stress postural, as distribuições para o RR foram signicativamente diferentes (p 1.4427  109) contrariamente às do SBP (p 0.0808). 0º 45º 0º 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 u . n . (a) 0º 45º 0º 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 u . n . (b) 0º 45º 0º 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 u .n . (c) 0º 45º 0º -1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 u . n . (d)

Figura 3.2: Distribuição empírica dos valores LFn(a) e HFn(b) do RR e dos valores LFn(c) e HFn(d) do

SBP extraídos da análise espetral pela modelação paramétrica ARFIMA. Primeiro e terceiro quartil e mediana de todos os indivíduos (n=58)

Avaliámos os valores de LFn e HFn calculados nos processos antes e durante o stress postural, e obtivemos valores p inferiores ao nível crítico considerado para o RR (respe-tivamente p 5.6071  106/p 5.1427  107). Para os processos antes e após o stress

(53)

FCUP 33 Análise da Variabilidade Cardiovascular em Alteração Postural

postural, também obtivemos diferenças estatisticamente signicativas tanto para o LFn (p 7.6156  105) como para o HF

n (p 0.0029).

Os valores de LFne HFncalculados no SBP entre as distribuições obtidas dos processos antes e durante o stress postural não foram signicativamente diferentes (p 0.4644 e p 0.5331, respetivamente). Comparando os momentos antes após o stress postural antes e após o stress postural obtivemos valores-p p 0.0342 para LFn e p 0.0421 para HFn evidenciando a ausência de diferenças signicativas para esta série.

d LFn HFn

SU 0.3880 ± 0.16760 0.2840 ± 0.19640 0.6400 ± 0.19290

UP 0.4450 ± 0.17720 0.4460 ± 0.25520 0.4620 ± 0.23000 RX 0.6360 ± 0.17750 0.1940 ± 0.14080 0.7070 ± 0.16420

Tabela 3.1: Variáveis extraídas da análise espetral pela modelação paramétrica ARFIMA do RR. Valores da médiadesvio Padrão para todos os indivíduos da base de dados (n=58)

d LFn HFn

0Xantes 0.2714 ± 0.15212 0.4901 ± 0.28044 0.4761 ± 0.27604

45X 0.4773 ± 0.15405 0.4963 ± 0.19590 0.4613 ± 0.19202

0Xapós 0.3160 ± 0.17560 0.6047 ± 0.41312 0.3657 ± 0.38361

Tabela 3.2: Variáveis extraídas da análise espetral pela modelação paramétrica ARFIMA do SBP. Valores da médiadesvio Padrão para todos os indivíduos da base de dados (n=58)

A Figura 3.3 apresenta os diagramas de dispersão dos valores SHLFS e SHHFS ao longo do

protocolo de investigação. Nas posições basais (0X

antes e 0Xapós) vericámos maiores valores de SHHFS em relação a SHLFS, salientando-se contudo uma maior dispersão na posição nal.

No diagrama (b), relativo à posição 45X, observámos uma mudança importante no padrão de relação das variáveis, com predominância do LF em relação ao HF.

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 HLF(f ) 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 HH F (f ) (a) 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 HLF(f ) 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 HH F (f ) (b) 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 HLF(f ) 0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 HH F (f ) (c)

Figura 3.3: Diagramas de dispersão de HLFe HHFpara cada fase da situação de stress: (a) 0Xantes(b) 45X

(c) 0X após.

Imagem

Figura 1.1: Modulação do ANS em resposta ao desao do ortostatismo.
Figura 1.2: Sinais ABP e ECG com anotação dos eventos mais relevantes.
Figura 1.5: Marcas de referência no ECG e ABP associadas ao n  ésimo batimento e as suas relações.
Figura 1.7: Batimento ectópico nas séries ECG e ABP. Mesmo paciente considerado na Figura 1.6
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Referências

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