RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
REMINYL® 4 mg/ml solução oral
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 ml de solução oral de REMINYL® contém 4 mg de galantamina (hidrobromato).
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Solução oral.
REMINYL®solução oral é límpida e incolor. 4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
A galantamina está indicada para o tratamento sintomático da demência de tipo Alzheimer ligeira a moderadamente grave.
4.2. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO Adultos/Idosos
Administração
A galantamina deve ser administrada duas vezes por dia, de preferência ao pequeno- almoço e jantar. Durante o tratamento deve haver uma ingestão adequada de líquidos (ver secção 4.8).
Dose inicial
A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia (4 mg duas vezes por dia) durante quatro semanas.
Dose de manutenção
A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (8 mg duas vezes por dia) e os doentes devem ser mantidos com 16 mg/dia pelo menos durante 4 semanas. Pode ser considerado um aumento até à dose de manutenção de 24 mg/dia (12 mg duas vezes por dia) a um nível individual após avaliação adequada incluindo a avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.
Em doentes que não demonstrem um aumento de resposta ou que não suportam 24 mg/dia, deve-se considerar uma redução na dose para 16 mg/ dia.
O tratamento de manutenção pode prosseguir enquanto exista benefício terapêutico para o doente. Portanto, o benefício clínico da galantamina deve-se re-avaliar regularmente. A interrupção do tratamento deve-deve-se considerar quando já não existir evidência de um efeito terapêutico.
Não se verifica efeito “rebound” em casos de interrupção brusca do tratamento (por ex. no caso de preparação para cirurgia).
Crianças
A galantamina não está recomendada para ser usada em crianças. Insuficiência hepática e renal
Os níveis plasmáticos de galantamina podem aumentar em doentes com insuficiência hepática ou renal moderada a grave. Nos doentes com a função hepática moderadamente diminuída,com base num modelo farmacocinético, é recomendado que a administração deve começar com 4 mg uma vez por
dia, de preferência de manhã, pelo menos durante uma semana. Depois disso, os doentes devem continuar com 4 mg duas vezes por dia pelo menos durante quatro semanas. Nestes doentes as doses diárias não devem exceder 8 mg duas vezes por dia. Nos doentes com insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh superior a 9) o uso de galantamina está contra-indicado (ver secção 4.3). Não é necessário um ajustamento da dose em doentes com insuficiência hepática ligeira.
Para doentes com uma depuração da creatinina superior a 9 ml/min. não é necessário qualquer ajustamento da dose. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 9 ml/min. ) o uso de galantamina está contra-indicado (ver secção 4.3).
Tratamento concomitante
Nos doentes que estão a tomar inibidores potentes do citocromo P2D6 ou P3A4 (ex: cetoconazol) devem ser consideradas reduções da dose (ver secção 4.5).
4.3. CONTRA-INDICAÇÕES
A galantamina não deve ser administrada a doentes com conhecida hipersensibilidade ao hidrobromato de galantamina ou a qualquer dos excipientes usados nas formulações.
Uma vez que não existem dados disponíveis sobre o uso de galantamina em doentes com insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh superior a 9) e com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 9 ml/min), a galantamina está contra-indicada nestas populações de doentes. A galantamina está contra-indicada em doentes que tenham simultâneamente disfunção renal e hepática significativas.
4.4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
Deve ser feito um diagnóstico da demência de Alzheimer de acordo com normas orientadoras actuais por um médico experiente. O tratamento com galantamina deve ser feito sob supervisão de um médico e só deverá ser iniciado se estiver disponível um prestador de cuidados, que irá monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente.
Os doentes com a doença de Alzheimer perdem peso. O tratamento com inibidores de colinesterase, incluindo galantamina, tem sido associado à perda de peso nestes doentes. Durante o tratamento, o peso dos doentes deve ser controlado.
Como acontece com outros colinomiméticos, a galantamina deve ser administrada com precauções nas situações seguintes:
Situações cardiovasculares: devido à sua acção farmacológica os
colinomiméticos podem produzir efeitos vagotónicos sobre a frequência cardíaca (por ex. bradicardia). A potencialidade para esta acção pode ser particularmente importante em doentes com “síndroma do nódulo sinusal” ou outras perturbações da condução cardíaca supraventricular ou que tomam simultaneamente fármacos que reduzem a frequência cardíaca de modo significativo, tais como a digoxina e os beta-bloqueantes.
Situações gastrintestinais: doentes com maior risco de desenvolverem
úlceras pépticas, por ex. os que têm uma antecedentes clínicos de doença ulcerosa ou os que têm predisposição para estas situações, devem ser monitorizados em relação aos sintomas. Não é recomendada a utilização de
galantamina em doentes com obstrução gastrintestinal ou em recuperação de cirurgia gastrintestinal.
Situações neurológicas: pensa-se que os colinomiméticos têm algum
potencial para provocar convulsões generalizadas. Contudo, a actividade convulsiva pode também ser uma manifestação da Doença de Alzheimer. Nos ensaios clínicos não se verificou aumento da incidência de convulsões com galantamina em comparação com placebo. Em casos raros um aumento do tónus colinérgico pode agravar os sintomas Parkinsónicos.
Situações pulmonares: os colinomiméticos devem ser prescritos com
precaução a doentes com antecedentes de asma grave ou doença pulmonar obstrutiva.
Situações geniturinárias: não se recomenda o uso de galantamina em
doentes com obstrução do fluxo urinário ou em recuperação de cirurgia à bexiga.
Anestesia: a galantamina, como colinomimético é provável que aumente o relaxamento muscular tipo succinilcolina, durante a anestesia.
O para-hidroxibenzoato de metilo e o para-hidroxibenzoato de propilo podem causar reacções alérgicas (possivelmente retardadas).
4.5. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERACÇÃO
Interacções farmacodinâmicas
Devido ao seu mecanismo de acção a galantamina não deve ser administrada simultaneamente com outros colinomiméticos. A galantamina antagoniza o efeito da medicação anticolinérgica. Como acontece com os colinomiméticos é possível uma interacção farmacodinâmica com produtos que reduzem de modo significativo a frequência cardíaca (por ex. digoxina e beta-bloqueantes). Como colinomimético é provável que a galantamina potencie o relaxamento muscular do tipo da succinilcolina durante a anestesia.
Interacções farmacocinéticas
Na eliminação da galantamina estão envolvidas múltiplas vias metabólicas e excreção renal.
A administração simultânea com alimentos diminui a taxa de absorção da galantamina mas não afecta a extensão da absorção. Recomenda-se que a galantamina seja tomada com alimentos para minimizar os efeitos secundários colinérgicos.
Outros fármacos que afectam o metabolismo da galantamina
Estudos de interacção com fármacos mostraram um aumento na biodisponibilidade da galantamina de cerca de 40% durante a co-administração de paroxetina (um potente inibidor do citocromo P2D6) e de 30% e 12% durante o co-tratamento com cetoconazol e eritromicina (ambos inibidores do citocromo P3A4). Portanto, durante o início do tratamento com inibidores potentes do citocromo P2D6 (ex: quinidina, paroxetina, fluoxetina ou fluvoxamina) ou do citocromo P3A4 (ex: cetoconazol, ritonavir) os doentes podem apresentar um aumento na incidência de efeitos secundários colinérgicos, predominantemente náusea e vómitos. Nestas circunstâncias, com base na tolerabilidade, pode-se considerar uma redução na dose de manutenção da galantamina (ver secção 4.2).
Efeito da galantamina no metabolismo de outros fármacos
Doses terapêuticas de galantamina (12 mg duas vezes por dia) não têm efeito sobre a cinética da digoxina e da varfarina (ver também Interacções farmacodinâmicas).
4.6. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO Gravidez
Não estão disponíveis estudos sobre o uso de galantamina durante a gravidez. Estudos em animais indicam um ligeiro atraso no desenvolvimento em feto e recém-nascidos (ver secção 5.3). Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas.
Aleitamento
Não se sabe se a galantamina é excretada no leite humano e não existem estudos em mulheres a amamentar. Por isso, as mulheres que estiverem a tomar galantamina não devem amamentar.
4.7. EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS.
A galantamina pode causar vertigens e sonolência, que podem afectar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, especialmente durante as primeiras semanas após o início do tratamento.
4.8. EFEITOS INDESEJÁVEIS
Os efeitos indesejáveis mais frequentes observados nos estudos clínicos (incidência > 5% e duas vezes a frequência do placebo) foram náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dispesia, anorexia, fadiga, vertigens, dor de cabeça, sonolência e perda de peso. Náuseas, vómitos e anorexia, foram sintomas observados mais frequentemente nas mulheres.
Outros efeitos indesejáveis frequentes observados nos estudos clínicos (incidência > 5% e > placebo) foram confusão, quedas, traumatismo, insónia, rinite e infecção das vias urinárias.
A maioria destes efeitos indesejáveis ocorreram durante o período de titulação. Náuseas e vómitos foram os efeitos indesejáveis mais frequentes, na maioria dos casos duraram menos de uma semana e a maioria dos doentes teve só um episódio. A prescrição de antieméticos e a ingestão adequada de líquidos podem ser úteis nestas circunstâncias.
Reacções adversas observadas durante os estudos clínicos e experiência pós-comercialização Classe de orgão Muito frequente Frequente Pouco frequente
Raro Muito raro
Infecções e infestações Rinite Perturbações sanguíneas Hipocaliémia Perturbações do metabolismo e nutrição Anorexia
Perturbações psiquiátricas Insónia Confusão Alucinações Agitação Agressão Perturbações do Sistema Nervoso Vertigens Sonolência Síncope Convulsões Tremor Agravamento do Parkinsonismo Perturbações cardíacas Bradicardia grave Hipotensão Bloqueio atrioventricular Perturbações Gastrointestinal Náusea Vómito Diarreia Dor abdominal Dispepsia Hemorragias do tracto Gastrointestinal Disfagia Perturbação cutâneas e do tecido subcutâneo Rash cutâneo Aumento da sudação Perturbações renais e urinárias Infecções do tracto urinário Desidratação Perturbações gerais e condições do local de administração Cefaleias Fadiga Investigações Perda de peso Lesão e envenenamento Lesão por queda
As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequente (>1/10), frequente (> 1/100, <1/10), pouco frequente (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000) e muito raro (<1/10000).
Alguns destes efeitos adversos podem ser característicos das propriedades colinomiméticas da galantamina ou em alguns casos pode representar manifestações ou exacerbações relacionadas com os processos comuns da doença na população idosa.
4.9. SOBREDOSAGEM Sintomas
Prevê-se que os sinais e sintomas de sobredosagem significativa de galantamina sejam semelhantes aos verificados com sobredosagem de outros colinomiméticos. Estes efeitos envolvem geralmente o sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a junção neuromuscular. Além de fraqueza muscular e fasciculações podem verificar-se alguns ou todos os sinais de uma crise colinérgica: náuseas graves, vómitos, cólicas gastrintestinais, salivação, lacrimejo, incontinência urinária e fecal, sudação,
bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O aumento da debilidade muscular juntamente com hipersecreção brônquica e broncospasmo pode conduzir a compromisso das vias respiratórias.
Num relatório pós-comercialização, foram registados bradicardia, prolongamento no intervalo QT, taquicardia ventricular e torsades de pointes acompanhadas por uma breve perda de consciência associado a uma ingestão inadvertida de 8 comprimidos de 4 mg (32 mg no total) num único dia.
Tratamento
Como em qualquer caso de sobredosagem devem ser usadas as medidas gerais de suporte. Nos casos graves podem ser usados anticolinérgicos tais como a atropina como antídoto geral para os colinomiméticos. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,5 a 1, 0 mg, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica.
Dado que as estratégias de controlo da sobredosagem estão a evoluir continuamente é aconselhável contactar um centro de informação anti-venenos para averiguar quais as recomendações mais recentes para tratamento de uma sobredosagem.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1.PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Grupo Fármaco-terapêutico: Fármacos antidemência; Código ATC: N06D A04.
A galantamina, um alcalóide terciário, é um inibidor selectivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a galantamina potencia a acção intrínseca da acetilcolina nos receptores nicotínicos, provavelmente através de ligação a uma posição alostérica do receptor. Em consequência disso pode verificar-se um aumento de actividade no sistema colinérgico associado a melhoria da função cognitiva em doentes com demência do tipo Alzheimer. Estudos clínicos
As posologias de galantamina eficazes em ensaios clínicos controlados com placebo com uma duração de 5 a 6 meses foram de 16, 24 e 32 mg/dia. As posologias de 16 e 24 mg/dia ficaram comprovadas como tendo o melhor risco/benefício e foram consideradas como as doses de manutenção recomendadas. A eficácia da galantamina demonstrou-se usando padrões de medição os quais avaliam os três complexos de sintomas major da doença e uma escala global: a ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), DAD e ADCS-ADL-inventário (medições de Actividades do Dia a Dia básicas e instrumentais), o Inventário Neuropsiquiátrico (uma escala que mede os distúrbios de comportamento) e o CIBIC-plus (uma avaliação global efectuada por um médico independente baseado numa entrevista clínica com o doente e com quem toma conta dele).
Estudo analítico das respostas baseado em pelo menos 4 pontos de melhoria na ADAS-Cog/11 comparado com os valores basais e CIBIC-mais inalterados + melhorado (1-4), e DAD/ADL pontuação inalterado+melhorado
Pelo menos 4 pontos de melhoria dos valores basais na ADAS-Cog/11 e CIBIC- mais inalterado + melhorado
Alteração na DAD ≥ 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (Mês 6)
Alteração no Inventário ADCS/ADL ≥ 0 GAL-USA-10 (Mês 5)
N n (%) de respostas (r) Comparação com placebo N n (%) de respostas (r) Comparação com placebo
Tratamento Dif(95%CI) Valor-p† Dif(95%CI) Valor-p†
Classico ITT Placebo 422 21 (5,0) - - 273 18 (6,6) - - Gal 16 mg/dia - - - - 266 39 (14,7) 8,1 (3,13) 0,003 Gal 24 mg/dia 424 60 (14,2) 9,2 (5,13) <0,001 262 40 (15,3) 8,7 (3,14) 0,002 Trad. LOCF Placebo 412 23 (5,6) - - 261 17 (6,5) - - Gal 16 mg/dia - - - - 253 36 (14,2) 7,7 (2,13) 0,005 Gal 24 mg/dia 399 58 (14,5) 8,9 (5,13) <0,001 253 40 (15,8) 9,3 (4,15) 0,001 †
CMH teste de diferença do placebo. *LOCF última observação executada
Os resultados de um ensaio clínico em dupla ocultação com placebo com a duração de 26 semanas, no qual foram incluidos doentes com demência vascular e doentes com doença de Alzheimer e com doença cerebrovascular concomitante (“demência mista”), indicaram que o efeito sintomático da galantamina é mantido em doentes com doença de Alzheimer e com doença cerebrovascular concomitante. Na análise de um subgrupo pós-hoc não foi estatisticamente observado nenhum efeito significativo no subgrupo de doentes com apenas doença vascular.
Num segundo ensaio clínico controlado com placebo, com a duração de 26 semanas em doentes com provável demência vascular, não foi demonstrado nenhum benefício clínico do tratamento com a galantamina.
5.2.PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
A galantamina é um componente alcalínico com uma constante de ionisação (pKa 8.2).
É ligeiramente lipofílico e tem um coeficiente de partilha (Log P) entre uma solução de n-octanol/tampão (pH 12) de 1,09. A solubilidade em água (pH 6) é de 31 mg/ml. A galantamina tem três centros quirais, o S, R, o S é a forma que ocorre naturalmente. A galantamina é parcialmente metabolisada por vários citocromos, principalmente o CYP2D6 e CYP3A4. Alguns dos metabolitos formados durante a degradação da galantamina mostraram ser activos in vitro mas não têm qualquer importância in vivo.
Características gerais da galantamina Absorção
A absorção é rápida, com um tmáx de cerca de 1 hora após a ingestão tanto dos comprimidos como da solução oral. A biodisponibilidade absoluta da galantamina é elevada, 88,5 ± 5,4%. A presença de comida retarda a taxa de absoção e reduz a Cmáx em cerca de 25%, sem afectar a extensão de absorção (AUC).
Distribuição
O volume médio de distribuição é de 175 L. A ligação às proteinas plasmáticas é baixa, 18%.
Metabolismo
Cerca de 75% de galantamina são eliminados metabolicamente. Estudos in vitro demonstraram que o CYP2D6 está envolvido na formação da
O-desmetilgalantamina e o CYP3A4 está envolvido na formação da N-óxido-galantamina. Os níveis de excreção de radioactividade total na urina e nas fezes não foram diferentes nos metabolizadores do CYP2D6 fracos e extensos. No plasma, quer nos metabolizadores fracos quer nos extensos, a galantamina inalterada e o seu glucuronido originaram a maior parte de radioactividade da amostra. Nenhum dos metabolitos activos da galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetil-norgalantamina) foi detectada na sua forma não-conjugada no plasma de metabolizadores fracos ou extensos após administração única. A norgalantamina foi detectável no plasma de doentes após administração múltipla, mas não representou mais de 10% dos níveis de galantamina. Estudos in vitro indicam que a inibição potencial da galantamina, no que se refere aos sistemas major do citrocromo humano P450 é muito baixa.
Eliminação
A concentração plasmática da galantamina diminui bi-exponencialmente, com uma semi-vida terminal de cerca de 7-8 h em pessoas saudáveis. A eliminação oral típica na população alvo é de cerca de 200 mL/min com uma variante interindivíduo de 30% tendo como base a população em análise. Sete dias após uma dose única oral de 4 mg de 3H- galantamina foi recolhida na urina 90-97% da radioactividade e 2,2-6,3% nas fezes. Após administração intravenosa e oral, 18-22% da dose foi excretada na urina durante 24 horas como galantamina inalterada, com uma depuração renal de 68,4±22,0 ml/min., o que representa 20-25% da depuração plasmática total.
Linearidade da dose
Após administração oral repetida de 12 mg e 16 mg de galantamina duas vezes por dia, a média do “vale” e do “pico” das concentrações plasmáticas variou entre 29 - 97 ng/ml e 42 – 137 ng/ml. A farmacocinética da galantamina é linear na variação da dose de 4-16 mg duas vezes por dia. Em doentes a tomar 12 ou 16 mg duas vezes por dia, não se observou acumulação de galantamina entre 2 e 6 meses.
Características em doentes
Dados de ensaios clínicos em doentes indicam que as concentrações plasmáticas de galantamina nos doentes com doença de Alzheimer são 30-40% mais elevados do que em indivíduos jovens saudáveis. Baseando-nos na análise farmacocinética da população, a depuração em mulheres é 20% mais baixa comparada com os homens. Não se encontram na depuração da galantamina efeitos de maior importância no que respeita a idade ou raça. A depuração de galantamina em metabolisadores fracos do CYP2D6 é cerca de 25% mais baixa do que nos metabolisadores extensos, mas não se observa bimodalidade na população. Contudo, o estado metabólico do doente não é considerado de importância clínica na globalidade da população.
A farmacocinética da galantamina em indivíduos com insuficiência hepática ligeira, (pontuação Child-Pugh de 5-6) é comparável à de indivíduos saudáveis. Nos doentes com insuficiência hepática moderada (pontuações Child-Pugh de 7-9) a AUC e a semivida da galantamina estavam aumentadas cerca de 30% (ver secção 4.2).
A eliminação da galantamina diminui com a diminuição da depuração de creatinina como foi observado num estudo com indivíduos com insuficiência renal. Em comparação com doentes de Alzheimer, o “pico” e o “vale” das
concentrações plasmáticas não aumentam em doentes com uma depuração de creatinina ≥ 9 ml/min. Assim, não se espera aumento nos efeitos adversos e não são necessários ajustamentos da dose (ver secção 4.2).
Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica
Não foi observada correlação aparente entre a percentagem de concentrações plasmáticas e os parâmetros de eficácia (ex: alteração na ADAS-Cog11 e CIBIC-plus no 6º Mês) nos ensaios da Fase III com um regime de dose de 12 e 16 mg duas vezes ao dia. Estes resultados indicam que os efeitos máximos podem ser obtidos com as doses estudadas.
As concentrações plasmáticas em doentes que tenham tido síncope estiveram na mesma escala dos outros doentes com a mesma dose.
A ocorrência de nausea está relacionada com um pico mais alto das concentrações plasmáticas (ver secção 4.5)
5.3. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLINICA
Dados pré-clinicos não revelaram nocividade especial para os humanos a não ser os que se esperavam do efeito farmacodinâmico da galantamina. Este facto está baseado em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogénico.
Estudos de toxicidade para reprodução revelaram um ligeiro atraso no desenvolvimento em ratos e coelhos, com doses que estão abaixo do limiar da toxicidade em grávidas.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. LISTA DOS EXCIPIENTES
Para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de propilo, sacarina sódica, hidróxido de sódio e água purificada.
6.2. INCOMPATIBILIDADES. Não se aplica.
6.3. PRAZO DE VALIDADE 2 anos
Depois da primeira abertura: 3 meses.
6.4. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Não congelar.
6.5. NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE
A solução oral é embalada num frasco de vidro âmbar de 100 ml com um vedante de LDPE, um fecho de protecção para crianças de PP/LDPE e uma pipeta de 6 ml de HDPE/LDPE/PS, graduada em mililitros. A pipeta tem um volume mínimo de 0,5 ml e um volume máximo de 4 ml.
6.6. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO E MANIPULAÇÃO Indicações para abrir o frasco e usar a pipeta
Fig.1- O frasco traz uma tampa de segurança infantil e deve abrir-se do seguinte modo:
- Empurrar a tampa plástica de rosca para baixo, enquanto se roda no sentido contrário dos ponteiros do relógio.
- Retire a tampa desenroscada. Fig.2- Insira a pipeta no frasco
Enquanto segura o anel inferior puxe o anel superior até à marca correspondente ao número de mililitros que deseja dar. Fig. 3 Segurando o anel inferior tire a pipeta do frasco.
Esvazie a pipeta em qualquer bebida não alcoólica
fazendo deslizar para baixo o anel superior e beba
imediatamente. Feche o frasco.
Lave a pipeta com alguma água.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO. JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 6 9 A – Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena
8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 100 ml solução oral - registo nº 3418183
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 6 de Dezembro de 2000
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Novembro 2004
