BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

UTP – UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

CURITIBA

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Especialização em Implantodontia da Universidade Tuiuti do Paraná (UTP), como requisito parcial para obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia.

Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.

CURITIBA

TERMO DE APROVAÇÃO

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado e aprovado para a obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Pós-Graduação da Universidade Tuiuti do Paraná – UTP.

Curitiba, 21 de agosto de 2009.

Curso de Especialização em Implantodontia Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

Orientadora: ____________________________________ Professora Renata Ribas da Costa

Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

___________________________________ Professor Instituição/Departamento ___________________________________ Professor Instituição/Departamento

RESUMO

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenças malignas metastáticas e em outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Tais medicamentos são capazes de modificar o remodelamento ósseo, levantando questões sobre a influência da droga em procedimentos clínicos na área da Implantodontia. A despeito dos seus benefícios, uma importante complicação denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem sendo observada nos pacientes usuários crônicos dos bisfosfonatos que se caracteriza clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial. Este trabalho tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas.

LISTA DE SIGLAS

ATP – Adenosina Trifosfato

ALD – Alendronato

AAOMS – Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais

CT – Calcitonina

CTx – C-terminal Telopeptide

DEI – Deficiência de Estrógeno Induzida

DERI – Deficiência de Estrógeno Relacionada à Idade

DMO – Densidade Mineral Óssea

PAF – Fator l de Ativação Plaquetária

LTB4 – Leucotrieno B4

LPS – Lipopolissacarídeos

OMS – Organização Mundial de Saúde

ONMAB – Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos

PI – Periodontite Induzida

PGE2 – Prostaglandinas E2

PGF2_ – Prostaglandinas F2_

OVX – Ratas Ovariectomizadas

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...6

2 REVISÃO DA LITERATURA ...8

2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA ...8

2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA ...10

2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) ...14

2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA ...20

3 DISCUSSÃO ...31

4 CONCLUSÕES ...35

1 INTRODUÇÃO

O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na área da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às implicações do modelamento e remodelamento ósseo1.

Inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a reabsorção óssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo regenerado ao redor dos implantes2, 3, 4, 5, 6.

Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são os bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclástica e modificar o turnover ósseo4,6,7,8.

Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias ósseas como doença de Paget, metástases ósseas, osteogênese imperfeita, hipercalcemia maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vêm sendo utilizados mundialmente em larga escala e se estima que mais de três milhões de pacientes com câncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos, como ácido zoledrônico (Zometa®), desde sua introdução, além de um grande número de pacientes que recebem bisfosfonatos orais, como alendronato (Fosamax®) e risedronato (Actonel®) para o tratamento de osteoporose pós-menopausa9,10,11.

O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes, sob terapia medicamentosa, pode ser dificultado por tais efeitos8,9.

Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao uso de bisfosfonatos com manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (ONMAB)12,13.

Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos e cirurgiões dentistas é fundamental, bem como a busca por literatura específica.

O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas.

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA

A remodelação óssea ou turnover ósseo é um processo fisiológico constante no qual a formação óssea é correspondente à reabsorção, sendo regulada e equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatórios intracelulares, influência hormonal, fatores locais e externos1,14,15.

A reabsorção óssea é necessária na remodelação fisiológica. Entretanto, um processo patológico se estabelece quando ocorre um desequilíbrio na atividade dos osteoclastos e osteoblastos, resultando em maior reabsorção do que deposição óssea7.

A osteoporose é definida como uma desordem esquelética sistêmica, caracterizada por intensa atividade osteoclástica e formação reduzida de matriz óssea, alterando a micro-arquitetura dos ossos, inclusive os da face e promovendo um osso de baixa qualidade e mais suscetível à fratura16. A estrutura óssea é normal, no entanto, devido ao descompasso no remodelamento ósseo, as placas corticais tornam-se mais finas, o padrão trabecular fica mais discreto, apresentando amplos canais de reabsorção, ocorrendo ainda desmineralização avançada17,18,19.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os critérios para diagnóstico da osteoporose, de acordo com a Densidade Mineral Óssea (DMO) são20:

– Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de, no máximo, um desvio-padrão,

abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens.

– Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2,5 desvios-padrão da

normalidade.

– Osteoporose: o valor da DMO está abaixo de 2,5 desvios-padrão da

normalidade.

– Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO está abaixo de 2,5

A diminuição do estrógeno é o fator determinante e responsável pela gênese da osteoporose após a menopausa16, sendo a perda óssea mais intensa nos cinco anos que se seguem a ela. Por isso, essa condição é mais frequente e mais dramática nas mulheres, que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa óssea até o final da vida1.

A reabilitação com implantes dentários está se tornando amplamente difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade, fase em que a osteoporose é bastante comum, especialmente no gênero feminino4,6,17,18.

Assim como os ossos longos, a doença parece atingir os ossos orais, o que poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progressão das doenças periodontais16. Portanto, a prevenção e o tratamento da osteoporose é um cuidado importante a ser observado em pacientes possíveis candidatos ao uso de implantes dentários, já que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido ósseo poderia reduzir a cura em torno dos implantes, limitando assim o seu uso17.

Embora estudos clínicos não tenham sugerido que a osteoporose seja um fator de risco para o insucesso dos implantes, estudos em ratas ovariectomizadas são praticamente unânimes em demonstrar que a deficiência de estrógeno ocasiona menor área de contato, quantidade e qualidade óssea ao redor de implantes, bem como menor resistência ao torque21.

Atualmente, terapia de substituição de estrógeno, moduladores seletivos de receptores de estrógenos, calcitonina e o uso de bisfosfonatos são os tratamentos propostos para a osteoporose pós-menopausa2,3,16,19.

Em pacientes com osteoporose é esperado que os bisfosfonatos consigam conter a perda da estrutura óssea, além de aumentar a sua densidade, diminuindo o risco de fraturas patológicas, resultantes da progressiva perda de densidade óssea22. Por essa razão, a literatura também tem demonstrado bastante interesse no estudo do efeito do alendronato de sódio na osseointegração de implantes dentais2,3,23.

Em 2003, Yang et al. compararam as mandíbulas e tíbias de ratas, afirmando a relação entre osteoporose sistêmica e perda óssea na mandíbula. Vinte e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. Ratas ovariectomizadas são utilizadas como modelo de osteoporose pós-menopausa em mulheres. Após 16 semanas, as ratas foram sacrificadas e analisadas suas

mandíbulas e tíbias. Foram verificadas alterações no padrão trabecular em decorrência da diminuição do volume ósseo, com aumento dos espaços trabeculares nas ratas ovariectomizadas23.

A densidade óssea realmente afeta o plano de tratamento, a abordagem cirúrgica, a demora da cicatrização e a necessidade de uma carga progressiva24. Tem sido relatado que a osseointegração de implantes dentais é possível em pacientes com osteoporose. Entretanto, um período de espera maior é necessário para a aplicação de carga protética25.

Fujimoto et al., em 1996, descreveram o caso de uma paciente portadora de osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. Houve maior tempo de espera para a cicatrização (seis meses). Todos os implantes ósseos se integraram e nenhum problema foi observado após a fixação da prótese, demonstrando a possibilidade de tratamento com implantes de maneira satisfatória26.

August et al., em 2001, compararam 168 mulheres pós-menopausa sem terapia de reposição hormonal, 75 com reposição hormonal, 114 mulheres pré-menopausa, 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50 anos em relação ao sucesso da osseointegração. Mulheres sem reposição hormonal obtiveram nível de fracasso maxilar significantemente maior (13,6%) que mulheres pré-menopausa (6,3%) e homens com mais de 50 anos (7,6%). Mulheres tratadas tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas às não-tratadas, embora essa diferença não tenha sido estatisticamente diferente (8,1%)27.

Estudos clínicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a colocação de implantes em rebordos alveolares edêntulos pode levar ao remodelamento ósseo benéfico devido à carga empregada, permitindo a estimulação do tecido ósseo de modo mais similar ao padrão fisiológico normal24,28.

2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA

Os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis do pirofosfato inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P é substituído por um átomo central de carbono (P-C-P), o que além da solubilidade em água,

proporciona ao medicamento maior resistência à hidrolise química e enzimática. Os pirofosfatos são compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea18,22,29.

A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se dá pela ligação do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura ácida altamente carregada, o qual proporciona uma quelação de íons catiônicos como o cálcio4,7,9,12_.

Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura química dois grupamentos fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia, curta, é responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos, além de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido ósseo. Já a cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo de ação farmacológico. Contudo, ambas as cadeias são de suma importância para a efetividade destes medicamentos13,29,30.

A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura química, que são os bisfosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados. Estes grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação.

Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessários para a organização do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada, causando apoptose dessas células no qual interrompem trocas morfológicas, perda da membrana mitocondrial e ativação de proteases caspase-3 que clivam substratos peptídeos2,22_.

No nível celular, os bisfosfonatos alteram os osteoclastos, inibindo sua função de várias maneiras, tais como: inibição do recrutamento dos osteoclastos pelos osteoblastos (via indireta), diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea (via direta)24,31. No nível molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funções dos osteoclastos pela interação com receptores da superfície celular ou por enzimas intracelulares9.

Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis, inibindo assim enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da célula30,32_.

Os bisfosfonatos nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos, parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese do colesterol e lipídeos isoprenóides, tais como geranilgeranil difosfato, que são requeridos para a prenilação de várias proteínas importantes para a função dos osteoclastos32_{. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular}

intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsorção óssea30,32,33,34.

As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam, aproximada-mente, 10 vezes entre as gerações da droga. Os denominados de endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais raros de manifestações, doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na Infância9,18,30.

Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos biológicos definidos, como: aumentar a afinidade óssea, aumentar sua potência, adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22,29,35.

As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura química e potência:

–

Primeira geração ou não-nitrogenados: etidronato e clodronato. Apresentam correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de hidroxiapatita7,9,16.

–

Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia_{, Novartis),}

alendronato (Fosamax_{, Merck), rizendronato (Actonel}_{, Procter & Gamble) e} Ibandronato (Boniva_{, Roche), apresentam potência duplicada em relação à} primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio35,36_.

– Terceira geração: ácido zoledrônico (Zometa_{, Novartis) é uma nova geração}

que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os outros bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido contido dentro de um anel heterocíclico8,9,30,36.

Farmacologicamente, os bisfosfonatos têm uma baixa bioviabilidade oral (1%). A meia vida plasmática do bisfosfonato é bastante curta, variando de 30 minutos a duas horas, porém depois de absorvida pelo tecido ósseo, pode permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esqueléticos24_{. Entretanto, uma vez}

que novo tecido ósseo é depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos, o efeito sobre os osteoclastos vai decrescendo se o uso da droga for descontinuado4,9,17,30,37.

O alendronato é um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino, e daí a necessidade de usá-lo em jejum, acompanhado apenas de água e de fazer um intervalo de 40 a 60 minutos até a primeira refeição. Aproximadamente 40-60% da dose administrada é ligada às células reabsortivas e depositada rapidamente nos ossos. Em 24 horas a porção restante estará livre no plasma e daí segue sua excreção, em sua forma inalterada, pela urina9,14,20.

A terapia oral com alendronato para a prevenção de osteoporose é de 10mg/dia ou 70 mg/semanal. Tal dosagem, porém, sobrecarrega as atividades gastrointestinais e, consequentemente, não pode ser excedida. Tem sido descrita, principalmente, a esofagite erosiva, que normalmente aparece cerca de um mês após o início do tratamento9,20.

Em 2002, o ácido zoledrônico foi aprovado nos EUA, pelo Federal and Drug Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis). Considerada uma linha de última geração, o Zometa é aplicado endovenosamente, uma vez ao mês, com uma dose de 4mg por um período de 15 minutos8.

Estudos com ácido zoledrônico mostraram que o mesmo continuou detectável em ossos de ratos após um ano de uma única dose administrada, mas sua meia vida foi calculada em seis meses, no que se assemelha ao pamidronato e ao alendronato8,9,30_.

Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partículas ósseas contendo bisfosfonatos, sua atividade metabólica é inibida, resultando na perda da capacidade da célula de reabsorver tecido ósseo, alterando o balanço da renovação/remodelação óssea22,29,37.

Osteócitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam a matriz óssea mineral. Com o decréscimo dessa atividade osteoclástica, a matriz óssea mineral não é reabsorvida, inibindo assim a liberação de fatores de crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-ß, IGF-I), proteínas morfogenéticas e peptídeos da matriz óssea. Esses fatores de crescimento são importantes para a diferenciação de novos osteoblastos a partir da população de células basais8,17,38. Esse mecanismo de ação tem sido associado à redução na produção de ácido

láctico, além de uma inibição de enzimas lisossomais e síntese de prostaglandinas mediados por osteoblastos2,22,37.

Seguindo a sequência de eventos, devido à ausência de remodelamento ósseo, não haverá remoção de tecido ósseo, essencialmente velho, formando uma área de hipermineralização (observada radiograficamente por esclerose da lâmina dura e do osso alveolar) sem a presença de células vivas8,37,39, pois os pequenos capilares presentes no interior do osso se atrofiam, tornando o osso avascular37.

Os bisfosfonatos apresentam com isso, um efeito antiangiogênico, ou seja, diminuição da formação de tubos capilares e consequente redução do número de vasos sanguíneos. Isso se dá devido à sua ação agonista sobre os fatores de crescimento endoteliais8,13.

Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um efeito benéfico quanto à inibição da reabsorção óssea em pacientes osteoporóticos, a supressão excessiva do turnover ósseo pode levar ao acúmulo de micro-danos. Assim, a maior preocupação clínica com a utilização de bisfosfonatos potentes poderia ser o comprometimento da qualidade óssea normal por excesso de repressão da reparação óssea. Uma vez que esses agentes se acumulam no esqueleto, o uso contínuo e em longo prazo poderia levar ao acúmulo de micro-danos e possível osteonecrose avascular2,3,40,41,42,43.

2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFO-NATOS (ONMAB)

Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas30,44. Existem, porém, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o tratamento de osteoporose e osteopenia12,44,45.

Marx, em 2003, relatou uma série de 36 casos em que os pacientes estavam em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas dolorosas nos maxilares. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para hipercalcemia associada à mieloma múltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada a metástases de câncer da mama e um para osteoporose. A mandíbula foi afetada em 80% dos pacientes, a

maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes. As lesões estavam associadas a extrações dentárias em 78% dos casos, nos outros 22% desenvolveram-se espontaneamente. Na maioria dos casos, os autores conseguiram controle e limitação da progressão das lesões com antibioticoterapia intermitente, uso de colutórios à base de clorexidina e debridamento periódico do osso sequestrado com irrigação da ferida12.

Os mesmos autores, em 2005, relataram uma série de casos de 119 pacientes com ONMAB. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos como prováveis causadores dessas lesões. Do universo de pacientes estudados, 26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven, NJ), 40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2% dos pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2,5% dos pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West Point, VA). A média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas das lesões ósseas foi de 14,3 meses para quem recebia Aredia, 9,4 meses para quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia Fosamax. Convém esclarecer que 52,1% dos pacientes foram tratados para mieloma múltiplo, 42% para câncer ósseo metastático, 4% para câncer de próstata e 2,5% para osteoporose. Os achados do estudo mostraram que 31,1% das lesões ósseas expostas eram assintomáticas, 68,9% dos pacientes relataram dor, 23,5% mobilidade dental e 17,6% apresentaram fístulas. Percebeu-se também que 68,1% das exposições ósseas ocorreram somente em mandíbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as arcadas. Os autores observaram que a prevenção completa dessas complicações não é correntemente possível, entretanto, planejamento e pré-tratamento com bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto com as exposições ósseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva, bem como a resolução das exposições foi controlada com o uso de antibioticoterapia e bochechos com chlorexidine 0,12%37.

Em 2007, Marx et al. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio intravenoso. A incidência das exposições ósseas se deu em 94,7% na região posterior de mandíbula, e 50% das lesões ocorreu após procedimentos cirúrgicos.

Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax, Merck, Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de osteopenia, 33,3% para o tratamento de osteoporose e 13,4% para osteoporose induzida por esteróides. Os resultados mostraram uma relação direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso oral do bisfosfonato. Os níveis de C-terminal telopeptide – É telepeptídeo-C terminal (CTX) foram correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores aumentaram com a descontinuidade da droga. Níveis de CTx menores que 100 pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores entre 100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150pg/ml representaram risco mínimo. Os autores concluíram que a indução de ONMAB pelo uso de bisfosfonatos de uso oral é rara, porém existe e medidas de prevenção devem ser tomadas35.

Ruggiero et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na ocasião, 28 pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma múltiplo, seguido de 21 pacientes para câncer da mama, três para câncer de próstata e cinco pacientes o recebiam para outras doenças malignas. Sete pacientes também faziam uso de bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes e a mandíbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais frequente foi de dor e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. Entretanto, 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dento-alveolar recentemente45.

Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com aspecto mosqueado, formação de sequestros, sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. Em seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração, sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame microscópico foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Os autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea envolvida. A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. Em cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu como também se desenvolveu em outros sítios45.

Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais (AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos (ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com bisfosfonatos ou já ter feito uso dele, bem como apresentar áreas de exposição óssea necrótica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e que não foram irradiadas36.

Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram que a incidência de ONMAB foi calculada em 0,7/100.000 pessoas/ano de exposição9.

Hess et al.46, em 2008, realizaram uma revisão sistemática no período 1996 a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra indicação que não no tratamento oncológico. Apenas 99 casos foram identificados, sendo que destes, 85 pacientes tinham osteoporose, 10 doença de Paget e dois artrite reumatóide. Além disso, 83,3% utilizavam a medicação por via oral e não intravenosa22.

As causas da ONMAB ainda não estão claras, mas as ações antiosteoclás-ticas2,3,33 e antiangiogênicas8,35,37 dos bisfosfonatos são dadas como determinantes no aparecimento da doença. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização2,3,8,13,16,22,47.

Segundo Dixon et al.48, a taxa de remodelamento ósseo das cristas alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende mais do processo de reabsorção/remodelação e renovação, mediado por osteoclastos, do que qualquer outra parte do esqueleto adulto33.

Os bisfosfonatos, por sua vez, irão agir em áreas de maior mobilização de osteoclastos, o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo alveolar, os quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento periodontal e, por consequência, mandíbula e maxila são os locais de manifestação do seu maior efeito adverso4,8,22,35.

Apesar de estas complicações serem observadas tanto na maxila como na mandíbula, a maior incidência é na mandíbula devido à sua hipovascularização e, frequentemente ocorre após extração dental, mas podem também ocorrer espontaneamente9,13,45,47. A região posterior da mandíbula é o sítio de maior acometimento (65%), seguido da área posterior da maxila (22,7%)33.

A AAOMS36 desenvolveu uma classificação para determinar os fatores de risco e os níveis de intensidade da ONMAB9,13,45:

– Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos. – Com ONMAB:

Primeiro estágio: osteonecrose com exposição óssea, assintomático, sem

sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses. As lesões desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos prévios.

Segundo estágio: osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de

infecção com dor, edema de tecidos moles, perda dentária e drenagem. Já existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra presença de actinomices, o que é possivelmente causado pela infecção secundária24,35.

Terceiro estágio: presença de osteonecrose, parestesias, fratura patológica,

fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise8,22,36.

Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistêmicos7,8,13,24,37,49. A potência do bisfosfonato e duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9,45. Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos cirúrgicos odontológicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem ONMAB24,36,39,49. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas cirúrgicos, como extração dentária (86% dos casos), pobre higiene oral, doenças infecciosas orais e trauma ocasionado por próteses removíveis9,22,36,37.

A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a administração oral. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses, nos tratados com pamidronato (Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato – Fosamax) de 54 meses30,49,50.

Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de tratamento contínuo ou uma dose de 35 mg/semanal num período de quatro anos de tratamento contínuo35,37.

Terapias com posologias de menor duração resultam em pequena ou nenhuma interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o

surgimento de ONMAB7,24,39,47,48. Doses usadas para o tratamento de doenças metastáticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a prevenção da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35,37.

O uso de alendronato por um curto período, no caso, menos que três anos, não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental13,22,36,47. No entanto, aqueles que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam concomitantemente corticosteróides, necessitam interromper a administração dos bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos, provavelmente três meses após a cirurgia. Neste caso, a solicitação de um termo de consentimento informado e esclarecido se faz necessário24,35,47,49.

Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento ONMAB. Os telepeptídeos-C terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são fragmentos de colágeno que são liberados durante a remodelação e renovação óssea. Como os bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx, acredita-se que a contagem dos níveis séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível de risco24,35,36.

Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar qualquer procedimento cirúrgico. Se os níveis de CTx estiverem menores que 150 pg/ml, se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico até que os níveis séricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx são de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o desenvolvimento de ONMAB24.

O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve incluir24,35:

1. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico);

2. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral;

3. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias que possam ocasionar a ONMAB;

4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento da ONMAB;

5. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais, controle de higiene, aplicação de flúor, monitoramento radiográfico, adaptação de próteses (a cada seis meses);

6. quando for necessário procedimento invasivo na boca, o caso deve ser discutido entre o oncologista e o cirurgião-dentista;

7. monitoramento do tecido ósseo através do nível de CTx24,35,36.

O tratamento da ONMAB é bastante variado, controverso e desafiador, visto que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto até o momento. O protocolo é direcionado para cada caso, dependendo do grau clínico da doença. O tratamento é integrado e envolve o uso de antibióticos, irrigação local com solução antimicrobiana, debridamento local da ferida, sequestrectomia, cirurgia e oxigenação hiperbárica9,13,24,35,49.

Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com irrigação mediante soluções antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle clínico e radiográfico. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico sistêmico para prevenir infecção secundária8,9,22,49,51. Nos casos em que há sequestro ósseo sintomático se indica a remoção do osso necrótico, com menor agressão tecidual possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento cirúrgico agressivo foi, na maior parte dos casos, ineficiente e frequentemente exacerbou os quadros de exposição óssea22.

A interrupção do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em casos graves de ONMAB. Entretanto, deve-se considerar se os benefícios serão maiores do que o risco de eventos esqueléticos resultantes da interrupção do medicamento. Na maior parte dos pacientes oncológicos, a manutenção do tratamento é primordial para a sobrevida do paciente. A interrupção no tratamento com bisfosfonatos não assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB porque esta droga pode persistir por vários anos no tecido22,24,45,47.

2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

O sucesso da osseointegração dos implantes depende também de alterações sistêmicas como a osteoporose, condição esta que pode comprometer severamente a instalação de implantes orais em pacientes osteoporóticos52.

Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que interagem no remodelamento ósseo, muitos estudos foram realizados com o intuito de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga, bem como melhorar o padrão de densidade óssea tanto em áreas periodontais como em áreas perimplantares.

Takaishi et al.53, em 2001, avaliaram o efeito clínico do etidronato em quatro casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica. Após tratamento convencional da periodontite crônica, foram administradas 200 mg de etidronato diariamente por um período de duas semanas seguido por um período de 10 semanas ou mais sem a medicação, num período total de tratamento que variou entre dois e três anos. Todos os quatro casos apresentaram diminuição na mobilidade dos dentes afetados, assim como diminuição na profundidade de sondagem. Estes resultados foram mais evidenciados num período de seis a 18 meses após a terapia com etidronato. Os autores concluíram que o etidronato pode ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doença periodontal crônica.

Buduneli et al.54, em 2004, avaliaram os efeitos da administração sistêmica de alendronato combinado com subdoses de doxiciclina nos níveis de prostaglandinas E2 (PGE2), prostaglandinas F2_ (PGF2_), leucotrieno B4 (LTB4) e fator l de ativação plaquetária (PAF) em periodontite induzida em ratos. Também foi realizada avaliação histomorfométrica de cortes da mandíbula da altura da crista óssea alveolar. A periodontite foi induzida através de repetidas aplicações locais de lipopolissacarídeos (LPS) na gengiva. Os animais foram divididos em cinco grupos: LPS, LPS e doxiciclina, LPS e alendronato, LPS com alendronato e doxiciclina e grupo-controle, utilizando soro fisiológico durante sete dias. Todos os grupos que tiveram administração de LPS apresentaram valores significativos na análise de perda óssea em comparação ao grupo-controle, e o grupo que teve administração combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores reduções nos níveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_), assim como também apresentou uma significante redução de PAF e LTB4. Porém, o grupo que recebeu apenas doxiciclina como tratamento teve uma redução ainda maior destes últimos dois mediadores inflamatórios. Os autores concluíram que o alendronato e a doxiciclina, associados ou não, podem promover inibição dos mediadores inflamatórios responsáveis pela destruição dos tecidos periodontais, e que quando administrados podem ter um efeito benéfico no tratamento periodontal em ratos.

Em 2006, Jeffcoat47 avaliou a segurança e a efetividade do uso de bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado teve como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na perda óssea alveolar em pacientes com doença periodontal. Um total de 335 pacientes foi dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo teste) e um com placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal. Todos os pacientes receberam previamente tratamento periodontal não-cirúrgico e foram examinados antes da randomização e a cada três meses durante dois anos. O principal ponto considerado como medida de segurança foi a ausência de osteonecrose. Infecção e perda óssea progressiva também foram consideradas. A eficácia do alendronato de sódio foi verificada através da alteração do nível ósseo alveolar. Após dois anos, um ganho significativo de altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato de sódio nos pacientes com baixa densidade mineral óssea. Já no grupo com densidade mineral óssea normal não houve diferença. Não foram observados casos de osteonecrose após o término do período do estudo. O estudo indica ser seguro o uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio.

O segundo estudo também controlado, comparou as taxas de sucesso de implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste) durante uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle). Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade mineral óssea indicativo de osteoporose. Após a cirurgia de colocação dos implantes os pacientes foram examinados durante três anos. Sucesso foi definido como ausência de mobilidade, infecção, dor e osteonecrose e perda óssea menor que 2 mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99,2% no grupo que não recebeu bisfosfonato. Não houve diferença significativa entre os dois grupos. O estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está associada à falha de implantes dentais. Apesar das evidências, a autora não considera que a terapia oral com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em tratamentos dentários, principalmente devido à longa meia-vida e permanência da droga nos ossos. Embora dados venham alertar clínicos sobre esse tipo de complicação com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos, pesquisas adicionais são necessárias para tornar precisa a relação entre o uso de bisfosfonatos e a osteonecrose.

O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administração sistêmica de bisfosfonatos e a integração do osso perimplantar ao redor do implante em um modelo de estudo de osteoporose em animais. Porém, neste estudo inicial os autores observaram que injeções subcutâneas de alendronato não afetam a resposta do hospedeiro para a integração óssea capaz de receber implantes nem crescimento ósseo em cachorros com deficiência de estrogênio e deficiência de cálcio.

A avaliação do uso sistêmico de alendronato nas três fases de osseointegração é pouco estudada e há poucos relatos que investiguem as respostas ósseas perimplantares em relação ao uso de alendronato. O estudo de Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistêmica com alendronato sobre a osseointegração de implantes baseado nos valores de torque de remoção de implantes em coelhos4.

O propósito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (Fosamax-Merck) na integração de implantes dentais nos ossos longos de coelhos. A instalação dos implantes em titânio foi realizada em fêmures e tíbias de 20 coelhos brancos, totalizando 79 implantes instalados. Uma semana antes da colocação dos implantes, 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de alendronato durante as seis semanas seguintes à instalação dos implantes. Outros 10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que não receberam o medicamento. Torque de remoção de implantes foi utilizado como meio biomecânico (Tohinichi Mfg Co, Ltd, Tóquio, Japão) para avaliar osseointegração após seis semanas da instalação dos implantes e exames radiográficos também foram realizados. Os dados de torque de remoção não mostraram nenhuma diferença estatística entre o grupo-teste e o grupo-controle em fêmures e tíbias. Porém, uma diferença estatística era notada no torque de remoção dos implantes entre os sítios fêmur e tíbia em ambos os grupos. Como conclusão, os autores observaram que a administração oral de alendronato em coelhos não teve nenhum efeito significante no torque de remoção de implantes avaliado seis semanas após instalação em fêmures e tíbias. Porém, deve ser notado que a maioria dos implantes de tíbias foram bicorticalizados, considerando que o mesmo não ocorreu nos implantes instalados nos fêmures.

Os resultados comprovaram evidências de que o uso sistêmico de alendronato não interfere com a mineralização e osseointegração dos implantes dentro de um modelo animal4.

Narai e Nagahata18, em 2003, promoveram um estudo dos efeitos do alendronato no torque de remoção dos implantes em ratos com osteoporose induzida. Nesse estudo, o torque de remoção do implante de titânio comercialmente puro que foi implantado simultaneamente com início do tratamento para osteoporose foi comparado ao grupo sem tratamento. Vinte e oito dias após a cirurgia de ovariectomia, o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sódio subcutâneo e simultaneamente o implante de titânio foi colocado no fêmur. Após 30 dias, os resultados foram analisados, e indicaram valores de 10.1±1.6 Ncm para o grupo de ratas osteoporóticas, e de 6,4+-1,0 Ncm para o grupo que não havia recebido alendronato de sódio, demonstrando que o torque de remoção foi significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. Os resultados sugeriram que a colocação do implante junto com o tratamento da osteoporose com bisfosfonatos é possível em ratos ovariectomizados. Não houve diferença entre o grupo tratado com alendronato de sódio e o grupo-controle saudável sem osteoporose induzida.

A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16, em 2004, foi verificar se a osteoporose induzida pela deficiência de estrógeno poderia afetar o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio, utilizando para isso um modelo de ratas ovariectomizadas. Embora relatos de casos clínicos não tenham demonstrado que a osteoporose interfere no sucesso da osseointegração56, os resultados deste estudo foram conclusivos em demonstrar que o tecido ósseo é negativamente afetado pela deficiência de estrógeno16.

Os autores16 avaliaram através de análise histométrica:

1) a influência da deficiência de estrógeno induzida (DEI) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da periodontite induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX);

2) a influência da terapia de reposição estrogênica (TRE), da calcitonina (CT) e do alendronato (ALD) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da PI em OVX;

3) o efeito residual da TRE e do ALD;

4) o efeito da deficiência de estrógeno relacionada à idade (DERI), comparativamente a DEI, sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio.

Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido ósseo preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titânio e na perda óssea

decorrente da PI. A TRE contínua e o ALD (contínuo-C e interrompido-I) demonstraram-se capazes de prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno endógeno ao redor dos implantes. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito positivo na prevenção da progressão da perda óssea decorrente da PI. A DEI apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titânio. Assim, os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se efetivo para prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno na densidade óssea e na cicatrização óssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16.

Giro et al.52, em 2008, avaliaram em um ensaio clínico randomizado o torque de remoção de implantes em tíbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso de bisfosfonatos. Os animais foram inicialmente submetidos à instalação de implantes e após 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle, sham, ovariectomizados, ovariectomizados com reposição hormonal e ovariectomizados com uso de alendronato). Três meses após a ovariectomização os animais foram sacrificados e foram realizadas análise histométrica e biomecânica da área de contato entre implante e osso e densidade óssea das áreas perimplantares. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as áreas avaliadas. Também se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso esponjoso. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas, com privação de estrógenos, foram afetadas negativamente na densidade óssea em osso esponjoso nas regiões ao redor dos implantes osseointegrados. O acúmulo de alendronato nos maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta medicação mostrou-se benéfica na sobrevida dos implantes em pacientes com osteoporose.

Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos. Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirúrgicos odontológicos. O tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos, sendo tomados até o momento presente. Desses pacientes, 95% eram do sexo feminino, 30 desses pacientes receberam também enxertos ósseos, 34 pacientes utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato. Requisitos para perda de implante, sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista óssea foram

examinados, bem como indícios de ONMAB. Resultados: cinco implantes falharam, dando uma taxa de sucesso de 95%, o que é comparável ao normal taxa de sucesso de 96,5% pelo mesmo operador. Nenhum paciente apresentou sinais de osteonecrose da mandíbula. Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por via oral não apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos ósseos do que os outros pacientes.

O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrização no primeiro e segundo ano após a instalação dos implantes colocados em pacientes fazendo uso de bisfosfonatos orais com ou sem extração concomitante. Entre janeiro e dezembro de 2005, 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35 mg/semana) tiveram a instalação de 43 implantes imediatamente após extração ou em áreas edêntulas. Da sexta semana até o sexto mês pós-operatório, radiografias foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas de sucesso de osseointegração, segundo Albrecktsson57. Como resultado observou-se que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma média de tempo de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou exposição óssea seguida da exodontia e instalação do implante com sinais e sintomas já na primeira semana pós-operatório. Todos os outros implantes estavam estáveis. Após o primeiro e o segundo ano todos os implantes estavam com função e próteses estáveis.

O objetivo do estudo de Altuntal e Güvener2 foi avaliar o efeito inibitório da reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar com o uso de alendronato administrado subcutaneamente pós-extração numa concentração de 0,25 mg/kg/dia. Os níveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade osteoblástica. Histopatologicamente avaliou-se os números de osteoclastos, osteoblastos, canais de havers, número e tamanho de lacunas reabsortivas e formação osteóide. A espessura da parede vestíbulo-lingual foi medida e observou-se que nos ratos tratados com alendronato a redução dessa parede foi significativamente menor do que no grupo tratado com solução salina, bem como níveis de excreção de cálcio diminuído e a supressão pronunciada do número de osteoclastos. Nesse grupo percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina diminuíram tanto em duas como em quatro semanas pós-extração. A diminuição dos níveis de fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea nos grupos tratados com alendronato. A administração sistêmica de alendronato

preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%, medida altamente significante.

Em 2007, os mesmos autores3, em um estudo experimental, investigaram através de métodos bioquímicos e histopatológicos, o efeito do alendronato sobre enxertos ósseos autógenos em fêmures de 56 ratos Wistar, em que um dos grupos era diariamente tratado com injeções subcutâneas de alendronato (0,25 mg/kg/). O segundo grupo foi tratado com solução salina nos mesmos períodos. Exames de sangue avaliaram os níveis de cálcio, fosfato e hormônio paratireóide. Os ratos foram sacrificados em duas, quatro e 12 semanas pós-enxertos para a avaliação dos resultados. O número de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsorção foram avaliados histopatologicamente. Pelos resultados observou-se que o grupo que recebeu alendronato teve o número de osteoclastos diminuídos, bem como as lacunas de reabsorção, sugerindo que houve supressão significativa da reabsorção dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. Os autores concluíram, portanto, que o alendronato de sódio, por ser um potente inibidor da atividade osteoclástica, é capaz de reduzir a reabsorção óssea em enxertos ósseos autógenos.

Alguns estudos têm avaliado a ação do alendronato como inibidor local de reabsorção óssea alveolar nos leitos cirúrgicos após cirurgias periodontais, cirurgias de enxertos ósseos e cicatrização dos seus defeitos após exodontias58,59,60. Para verificação do potencial deste medicamento, os autores citados estão utilizando exames para análises radiográficas, histológicas e histomorfométricas.

Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso periférico após cirurgia de instalação de implantes revestidos com alendronato de sódio com o objetivo de avaliar o efeito da droga na regeneração óssea.

Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para a comparação, com e sem o uso do alendronato de sódio.

Na ocasião, 48 implantes foram colocados imediatamente após extrações dentárias de pré-molares em cães de caça. Os resultados indicaram que o alendronato promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida. A aplicação local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de osso na periferia dos implantes.

A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os módulos revestidos por alendronato de sódio. Entretanto, o fator mais influente na análise qualitativa do osso periférico foi o tipo de superfície do implante. Os implantes maquinados demonstraram maior quantidade de osso por área do que os implantes de hidróxiapatita6.

Kaynak et al.58, em 2000, verificaram histopatologicamente se a administração de residronato poderia ser efetiva na redução da reabsorção do osso alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Após a elevação do retalho na região de molares inferiores, tanto na área vestibular como na lingual, uma esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. A avaliação histológica em microscópio de luz foi baseada na existência de infiltrado de células inflamatórias, componentes fibróticos e fibras colágenas, bem como o número e morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existência de lacunas de reabsorção. O sacrifício dos animais ocorreu após 21 dias do experimento, os cortes histológicos foram realizados no sentido mésio-distal e corados com hematoxilina e eosina. Os resultados sugeriram que a aplicação local de aminobisfosfonatos pode ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsorção de osso após cirurgia.

Um estudo de Srisubut61, em 2007, teve como objetivo investigar histologicamente se a liberação local de alendronato (Fozamax) aumentaria a formação óssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos ósseos criados em mandíbulas de 26 ratos. O grupo controle recebeu solução salina em conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato dissolvido em 1 ml de solução salina. Todos os animais foram sacrificados quatro semanas após e o número de osteoclastos e a formação óssea foram avaliados e comparados. Nos resultados observou-se que a formação óssea no grupo-teste foi significativamente maior do que o grupo-controle, entretanto, não houve diferença estatística significativa na comparação de números de osteoclastos. Isso se deu provavelmente, segundo os autores, devido à concentração local de alendronato não ter sido suficiente para danificar as células osteoclásticas e causar assim sua lise.

Yaffee et al.60 relataram que uma dose única de bisfosfonato aplicada localmente pode alcançar uma distribuição adequada sobre a área óssea enxertada devido à afinidade desse com os minerais ósseos.

Jaime62, em 2005, analisou a influência do alendronato sódico tópico sobre o reparo de defeitos ósseos em calvária de ratas ovariectomizadas. Foram utilizadas

24 ratas, que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos três meses de idade e foram submetidas à cirurgia para confecção do defeito de oito mm de diâmetro em calvária aos quatro meses. Os defeitos foram preenchidos com esponja de colágeno reabsorvível embebida em solução de alendronato sódico na concentração de 20mg/mL ou em solução fisiológica (controle). Após o sacrifício, as calotas cranianas foram removidas, descalcificadas, submetidas ao preparo histológico de rotina e análises histológica e histomorfométrica. Não foram encontradas diferenças significativas com relação à formação óssea entre os grupos, após a análise histomorfométrica. Histologicamente, todos os grupos apresentaram-se muito semelhantes, com escassa formação óssea nas bordas da lesão, que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. Dentro das condições experimentais utilizadas, pôde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicação tópica de alendronato sódico não influenciaram o reparo ósseo de defeitos de tamanho crítico em calota de ratas. Para explicar o fato de não se encontrar diferença estatisticamente significativa, pode-se levantar a hipótese da ineficiência da dose utilizada e/ou ineficiência da esponja de colágeno como carreador para o medicamento no período em questão.

Yaffe et al.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicação tópica e sistêmica na reabsorção do osso alveolar após cirurgia com retalho mucoperiosteal na mandíbula de ratos e relataram um fenômeno cicatricial regional acelerado, começando com uma atividade acelerada de reabsorção (menos tempo de duração) seguida por um processo lento de regeneração do osso. Os autores observaram que os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclástica de reabsorção óssea, através de um mecanismo ainda não compreendido totalmente. Foram realizadas análises radiográfica e histológica com cortes vestíbulo-linguais. Seus resultados mostraram que três aplicações tópicas com doses de 0,15, 0,75, 1,5 mg/mL não inibiam a reabsorção óssea após cirurgia, enquanto três administrações intravenosas de 0.5 mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsorção óssea. Os autores concluíram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e implantodontia, reduzindo a reabsorção óssea pós-cirúrgica com administração sistêmica.

Yaffe et al.59 avaliaram os efeitos da administração local de alendronato a 20% na reabsorção óssea associada à cirurgia com retalho mucoperiosteal. Após a elevação do retalho na região de molares na mandíbula do rato, uma esponja

gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfície exposta do osso no lado direito, e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi realizado com aplicação de soro fisiológico. Os espécimes foram submetidos à análise radiográfica digital por tons de cinza e histológica com cortes vestíbulo-linguais.

Os resultados mostraram que a aplicação local de alendronato reduziu significativamente a atividade de reabsorção do osso alveolar, comparando com o grupo-controle, sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma terapia adjunta para a redução da reabsorção óssea após cirurgias.

A concentração do alendronato de sódio para a utilização local é um fator determinante para que ocorra sua absorção pelo tecido e a sua eficácia na modulação da reabsorção óssea. Segundo estudos, a concentração mais eficaz foi 20% (200 µg/mL)59.

3 DISCUSSÃO

A osteoporose é induzida pela deficiência de estrógeno. Por ser uma doença sistêmica do metabolismo ósseo, pode ser um fator prejudicial para o processo de osseointegração. Este processo patológico poderia ainda resultar em um osso alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV), que apresenta grande risco para o sucesso de implantes dentais16.

O trabalho de Liberman et al.63, empregando alendronato em mulheres pós-menopausa, durante um período de três anos, mostrou um aumento da densidade mineral óssea de 8,8% na coluna lombar e 5,9% no colo do fêmur, impedindo a perda na densidade dos ossos do antebraço.

A frequência aumentada de pacientes osteoporóticos fazendo uso de bisfosfonatos com necessidades de reabilitação oral com implantes dentais requer uma compreensão maior pela comunidade odontológica de como esta droga, em específico, os bisfosfonatos, afetam a osseointegração dos implantes dentais4.

Em geral, o processo curativo parece acontecer desimpedido, mas prolongado. Uma compreensão clara do metabolismo ósseo bem como a farmacologia dos bisfosfonatos é necessária para se tomar decisões de tratamentos com implantes orais64.

Atualmente, muito se tem pesquisado sobre substâncias que possam aumentar o contato osso e o implante, melhorando assim a osseointegração, tanto na superfície do implante quanto na modulação da reparação óssea65,66. O alendronato, que é uma medicação utilizada por via sistêmica no tratamento da osteoporose, aumenta o volume ósseo pela supressão de osteclastos67,68. Atentos à atividade de modulação da reparação óssea desse medicamento, muitos pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de osseointegração.

O alendronato, na implantodontia tem sido aplicado de forma sistêmica18,65,67, ou na forma de aplicação local69. Grande parte dos trabalhos demonstrou haver maior e mais rápida formação óssea quando se associa esse medicamento (sistêmico ou local) aos implantes dentais6,65,70,18, não apresentando qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegração4. Da mesma forma, o

alendronato pode auxiliar na reparação de perdas ósseas periodontais ou perimplantares6,67,70.

A despeito das interações benéficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo, dúvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da reabsorção óssea necessária e fisiológica dentro do processo de remodelamento ósseo. Esse processo é importante para a remoção de micro-danos do osso danificado e velho para a sua substituição por um tecido novo.

Fugazzoto et al.39, em 2007, salientaram que os bisfosfonatos apresentam um potencial supressor do turnover ósseo, inibindo angiogênese, produzindo hipermineralização óssea, prejudicando assim as propriedades reparativas do osso.

Isso mostra que existem riscos associados ao desempenho dos procedimentos cirúrgicos orais, particularmente implante e colocação de enxerto ósseo em pacientes que estão a tomar bisfosfonatos, principalmente pelo fato da possibilidade do aparecimento da ONMAB40,41,42,43.

A ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BFs que, apesar de ter sido descrita recentemente, já mostra vários casos relatados na literatura. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente, de difícil controle, podendo levar à exposição óssea crônica e a quadros infecciosos persistentes.

Desta forma, os cirurgiões-dentistas e médicos devem estar familiarizados com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que fazem uso crônico dos bisfosfonatos, tendo em vista que os mesmos alteram o remodelamento e reparo ósseo51.

Apesar de vários trabalhos mostrarem uma baixa incidência da ONMAB, acredita-se que estes números poderão aumentar, tendo em vista que cada vez mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos é cumulativo e persistente no tecido ósseo. Até o presente momento, o maior número de casos relatados é em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos, em protocolos de tratamento oncológico. Isso ocorre porque a potência relativa do bisfosfonato usado é maior. Acredita-se, entretanto, que à medida que os pacientes utilizam o bisfosfonato oral por um longo período de tempo, passarão a ter um risco maior de desenvolver ONMAB9.

Além disso, a ação dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo é a principal responsável pelas lesões. A inclusão de informações mais específicas

sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos, bem como o alerta aos profissionais envolvidos são atitudes importantes que não podem ser negligenciadas13.

O laboratório Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatórios para os profissionais da área da saúde, alertando sobre a osteonecrose mandibular, condição observada em pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários invasivos, enquanto recebem o tratamento com bisfosfonatos intravenosos. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversíveis. Bisfosfonatos administrados por via oral não foram objeto das precauções do laboratório. No entanto, a FDA observou que tem havido relatos de anedóticas ONMAB em associação com bisfosfonatos administrados por via oral para osteoporose.

De acordo com Lin et al.43, os bisfosfonatos podem permanecer no osso por 12 anos após a terapia ter sido descontinuada. Essa propriedade dos bisfosfonatos faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo após a interrupção do medicamento. Portanto, pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de um rigoroso protocolo de prevenção de ONMAB35,45.

O tratamento da ONMAB é bastante complexo e diversos protocolos terapêuticos vêm sendo descritos na literatura com índices variáveis de sucesso. Assim, pensando nesta forma de osteonecrose, a prevenção é fundamental, pois a maior parte dos casos é desencadeada por algum fator traumático, quadros infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral, infecção, exposição e necrose óssea. O protocolo preventivo deve incluir avaliação clínica e imagenológica oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado, para eliminar focos de infecção, seguido de consultas odontológicas periódicas para eliminar possíveis fatores traumáticos, monitoramento do nível do metabolismo ósseo pelo CTx e orientação dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24.

O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários crônicos de bisfosfonatos e prevenir as complicações decorrentes do uso desta droga. Os oncologistas, por outro lado, devem solicitar aos pacientes que façam avaliação odontológica prévia e mantenham saúde oral9.

Segundo Carvalho64, o dentista não deve ficar alheio a essa condição médica que poderá trazer consequências indesejáveis no pós-operatório de

procedimentos cirúrgicos que envolvem os tecidos ósseos, entre estes os implantes dentários.

Marx et al.35 concluíram que a prevenção de osteonecrose em pacientes que tomam bisfosfonatos não é completamente possível, mas procedimentos preventivos não-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidência. Wong e Rabie71,72 sugeriram que usuários de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser tratados com cautela, embora mais estudos sejam necessários.

Uma declaração oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem deixar de usar bisfosfonatos três meses antes do procedimento cirúrgico e permanecer sem o uso da medicação por mais três meses, se possível, especialmente se vêm utilizando bisfosfonatos por mais de três anos.

As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos, principalmente o endovenoso, tendo sempre prioridade os tratamentos preventivos. Caso alguma intervenção cirúrgica seja indispensável, o paciente deverá ser alertado das complicações pós-operatórias64.

O tipo de bisfosfonato, a via de administração, bem como a duração do tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de ONMAB.