ANEXO I
1. NOME DO MEDICAMENTO
Spiriva 18 microgramas, pó para inalação, cápsula.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 22,5 microgramas de brometo de tiotrópio mono-hidratado, equivalente a 18 microgramas de tiotrópio.
A dose libertada (dose que sai da peça bucal do dispositivo HandiHaler) é 10 microgramas de tiotrópio.
Excipiente: lactose mono-hidratada;
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA Pó para inalação, cápsula.
Cápsula verde-clara, com o código do produto TI 01 e o logótipo da Boehringer Ingelheim impressos na cápsula.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. Indicações terapêuticas
Tiotrópio está indicado no tratamento broncodilatador de manutenção para alívio dos sintomas em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
4.2. Posologia e modo de administração Posologia:
Este medicamento destina-se a ser utilizado apenas por via inalatória.
A posologia recomendada de brometo de tiotrópio consiste na inalação do conteúdo de uma cápsula, uma vez por dia, mediante a utilização do dispositivo de inalação HandiHaler na mesma altura do dia.
Não se deverá ultrapassar a posologia recomendada.
As cápsulas de brometo de tiotrópio são apenas para inalação e não para ingestão oral. As cápsulas de brometo de tiotrópio não podem ser engolidas.
Brometo de tiotrópio só deverá ser inalado com o dispositivo HandiHaler. Populações especiais
Os doentes geriátricos podem usar brometo de tiotrópio na posologia indicada.
Os doentes com compromisso renal podem usar brometo de tiotrópio na posologia indicada. Para doentes com compromisso renal moderado a grave (depuração de creatinina <50 ml/min) ver secção 4.4. e secção 5.2.
Os doentes com compromisso hepático podem usar brometo de tiotrópio na posologia recomendada (ver secção 5.2).
População pediátrica DPOC
Não há uma utilização relevante na população pediátrica (idade inferior a 18 anos) para a indicação mencionada na secção 4.1.
Fibrose cística
A segurança e eficácia de Spiriva 18 microgramas em crianças e adolescentes não foram ainda estabelecidas.
Não existem dados disponíveis, Modo de administração:
De modo a garantir uma correta administração do medicamento, o doente deverá ser ensinado pelo médico ou por outro profissional de saúde a utilizar o inalador.
Instruções de utilização e manipulação
Lembre-se de seguir cuidadosamente as instruções do seu médico para a utilização de SPIRIVA. O dispositivo HandiHaler foi especialmente concebido para o SPIRIVA. Não deve ser usado para tomar qualquer outra medicação. O dispositivo HandiHaler pode ser utilizado até um ano para tomar a sua medicação.
O HandiHaler 1 tampa de proteção 2 bocal 3 base 4 botão de perfuração 5 câmara central
1. Para abrir a tampa de proteção pressione o botão de perfuração por completo libertando-o em seguida.
2. Abra completamente a tampa de proteção puxando-a para cima. Abra depois o bocal puxando-o para cima.
3. Retire uma cápsula de SPIRIVA do blister (só imediatamente antes do uso) e coloque-a na câmara central (5), conforme ilustrado. Não interessa a forma como coloca a cápsula na câmara.
4. Feche o bocal firmemente até ouvir um clique, deixando a tampa de proteção aberta.
5. Segure no dispositivo HandiHaler com o bocal para cima e pressione por completo e de uma só vez o botão de perfuração, libertando-o em seguida. Tal perfura a cápsula e permite a libertação do medicamento quando inspirar.
6. Expire por completo.
Importante: Por favor, evite sempre expirar para o bocal.
7. Leve o HandiHaler até à boca e feche firmemente os lábios em torno do bocal. Mantenha a cabeça numa posição vertical e inspire lenta e
profundamente, mas a um ritmo suficiente para ouvir ou sentir a cápsula vibrar. Inspire até que os pulmões fiquem cheios; nesse momento sustenha a respiração enquanto for confortável e, simultaneamente, retire o HandiHaler da boca. Retome a respiração normal.
Repita os passos 6 e 7 uma vez, de modo a esvaziar completamente a cápsula.
8. Abra novamente o bocal. Retire a cápsula usada e elimine-a. Feche o bocal e a tampa protetora para guardar o seu dispositivo HandiHaler.
Limpeza do dispositivo HandiHaler:
Limpe o HandiHaler uma vez por mês. Abra a tampa de proteção e o bocal. Abra a base erguendo o botão de perfuração. Lave todo o inalador com água morna para eliminar qualquer pó. Seque completamente o HandiHaler eliminando o excesso de água com uma folha de papel e seque depois ao ar, deixando a tampa de proteção, o bocal e a base abertos. São necessárias 24 horas para que o dispositivo seque ao ar, pelo que o deverá limpar
imediatamente depois da utilização, para que fique pronto para a toma seguinte. Se for necessário, a zona exterior do bocal pode ser limpa com um pano húmido, mas não molhado.
A. Separe as tiras do blister rasgando ao longo da linha perfurada.
B. Destaque a folha de alumínio pela aba (imediatamente antes de utilização), até que uma cápsula fique completamente visível.
Caso uma segunda cápsula seja inadvertidamente exposta ao ar, esta deverá ser rejeitada.
C. Retire a cápsula.
As cápsulas de SPIRIVA contêm apenas uma pequena quantidade de pó, de modo a que estejam só parcialmente cheias.
4.3. Contraindicações
Brometo de tiotrópio, pó para inalação, está contraindicado em doentes com hipersensibilidade a brometo de tiotrópio, atropina ou aos seus derivados como, por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio ou ao excipiente lactose mono-hidratada, o qual contém proteína de leite.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Brometo de tiotrópio, enquanto broncodilatador de manutenção para administração única diária, não deverá ser usado no tratamento inicial de episódios agudos de broncospasmo, isto é, como terapêutica de emergência.
Podem desenvolver-se reações de hipersensibilidade imediata depois da administração de brometo de tiotrópio, pó para inalação.
Em consistência com a sua atividade anticolinérgica, o, brometo de tiotrópio deverá ser usado com precaução em doentes com glaucoma de ângulo estreito, hiperplasia da próstata ou obstrução do colo da bexiga. (ver secção 4.8).
Os fármacos inalados podem provocar broncospasmo induzido pela inalação.
Dado que a concentração plasmática aumenta com a redução da função renal em doentes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina < 50 ml/min), brometo de tiotrópio só deverá ser usado se os benefícios previstos excederem os riscos potenciais. Não se dispõe de experiência a longo prazo em doentes com insuficiência renal grave (ver secção 5.2). Os doentes deverão ser instruídos no sentido de impedir que o pó entre nos olhos. Caso tal aconteça, deverão ser alertados para a possibilidade de precipitação ou agravamento de glaucoma agudo de ângulo estreito, dor ou incómodo oculares, visão temporariamente turva, halos visuais
ou imagens coloridas associados a vermelhidão dos olhos decorrente de congestão da conjuntiva e de edema da córnea. Caso ocorra qualquer combinação destes sintomas a nível ocular, os doentes deverão suspender a utilização de brometo de tiotrópio e consultar um médico de imediato.
A xerostomia (boca seca), que foi observada com a terapêutica anticolinérgica poderá, a longo prazo, associar-se a cáries dentárias.
Brometo de tiotrópio não deverá ser usado com uma frequência superior a uma vez por dia (ver secção 4.9).
As cápsulas de Spiriva contêm 5,5 mg de lactose mono-hidratada. 4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação
Embora não se tenha efetuado nenhum estudo formal de interação farmacológica, brometo de tiotrópio em pó para inalação, foi usado concomitantemente com outros fármacos, sem evidência clínica de ocorrência de interações farmacológicas. Estas incluem broncodilatadores
simpaticomiméticos, metilxantinas, corticoides orais e inalados, habitualmente usados no tratamento da DPOC.
A administração simultânea de brometo de tiotrópio e outros fármacos contendo anticolinérgicos não se encontra estudada, pelo que não está recomendada.
4.6. Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez
Não estão disponíveis dados clínicos documentados sobre gravidezes expostas a brometo de tiotrópio.
Estudos efetuados em animais mostraram toxicidade de reprodução associada a toxicidade materna (ver secção 5.3). O risco potencial para os Humanos é desconhecido.
Consequentemente, SPIRIVA apenas deverá ser utilizado na gravidez quando claramente indicado.
Amamentação
Desconhece-se se o brometo de tiotrópio é excretado no leite materno humano. Apesar de estudos em roedores terem demonstrado que a excreção de brometo de tiotrópio no leite materno apenas ocorre em pequenas quantidades, SPIRIVA não é recomendado durante a amamentação. O brometo de tiotrópio é um composto de longa ação. A decisão de continuar/suspender a amamentação, ou de continuar/suspender a terapêutica com SPIRIVA, deve ser tomada tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica com SPIRIVA para a mulher.
Fertilidade
Dados clínicos acerca da fertilidade para o tiotrópio não se encontram disponíveis. Um estudo não clínico realizado com tiotrópio não mostrou indicação de qualquer efeito adverso na fertilidade (ver 5.3).
Não foram efetuados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A ocorrência de tonturas, visão turva ou cefaleias pode influenciar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8. Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança
Muitos dos efeitos indesejáveis listados podem ser atribuídos às propriedades anticolinérgicas do SPIRIVA.
Tabela com o sumário das reacções adversas
As frequências atribuídas aos efeitos indesejáveis listados em baixo, são baseadas nos níveis de incidência em bruto de reações adversas (acontecimentos atribuídos ao tiotrópio) observadas no grupo do tiotrópio (9647 doentes), em 28 ensaios clínicos agrupados controlados com placebo, com períodos de tratamento compreendidos entre 4 semanas e 4 anos.
A frequência é definida utilizando a seguinte convenção:
Muito frequente (³1/10); frequente (³1/100 a <1/10); pouco frequente (³1/1000 a <1/100); raro (³1/10000 a <1/1000); muito raro (<1/10000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Classe de sistema de órgão/ Termo preferido MedDRA
Frequência1
Doenças do metabolismo e da nutrição
Desidratação Desconhecido Doenças do sistema nervoso
Tonturas Pouco frequente
Cefaleias Pouco frequente
Alterações do paladar Pouco frequente
Insónia Raro Afeções oculares
Visão turva Pouco frequente
Glaucoma Raro Aumento da pressão intra-ocular Raro
Cardiopatias
Fibrilação atrial Pouco frequente
Taquicardia supraventricular Raro
Taquicardia Raro Palpitações Raro Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Faringite Pouco frequente
Tosse Pouco frequente Broncospasmo Raro Epistaxis Raro Laringite Raro Sinusite Raro Doenças gastrointestinais Xerostomia Frequente Doença de refluxo gastro-esofágico Pouco frequente
Obstipação Pouco frequente
Candidíase orofaríngea Pouco frequente
Obstrução intestinal, incluindo íleos paralítico Raro
Gengivite Raro Glossite Raro
Disfagia Raro
Estomatite Raro
Náusea Raro
Cárie dentária Desconhecido
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas; Doenças do sistema imunitário
Erupção cutânea (Rash) Pouco frequente
Urticária Raro Prurido Raro Hipersensibilidade (incluindo reações imediatas) Raro
Angioedema Raro Infeção cutânea, úlcera cutânea Desconhecido
Pele seca Desconhecido
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Edema das articulações Desconhecido
Doenças renais e urinárias
Disúria Pouco frequente
Retenção urinária Pouco frequente
Infeção do trato urinário Raro
Descrição das reações adversas selecionadas
Em estudos clínicos controlados, os efeitos indesejáveis observados frequentemente foram efeitos anticolinérgicos, tais como xerostomia, o qual ocorreu em aproximadamente 4% dos doentes.
Em 28 ensaios clínicos, a xerostomia levou à desistência de 18 dos 9647 doentes tratados com tiotrópio (0,2%).
Os efeitos indesejáveis graves consistentes com os efeitos anticolinérgicos incluem glaucoma, obstipação e obstrução intestinal, incluíndo ileos paralítico, bem como retenção urinária. Outras populações especiais
Poderá ocorrer um aumento dos efeitos anticolinérgicos com o aumento da idade. 4.9. Sobredosagem
A administração de doses elevadas de brometo de tiotrópio pode dar origem a sinais e sintomas anticolinérgicos.
Todavia, não se registou qualquer efeito adverso anticolinérgico sistémico após a inalação de uma dose única de 340 microgramas de brometo de tiotrópio em voluntários saudáveis. Para além de xerostomia, não se registaram efeitos adversos relevantes em voluntários saudáveis após inalação repetida de 170 microgramas uma vez por dia, durante 7 dias. Num estudo de
administração múltipla efetuado em doentes com DPOC tratados com uma dose diária máxima de 43 microgramas de brometo de tiotrópio no decurso de quatro semanas, não foram observados efeitos indesejáveis significativos.
É improvável que ocorra intoxicação aguda por ingestão oral acidental de cápsulas de brometo de tiotrópio, devido à fraca biodisponibilidade via oral.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 5.1.2 - Aparelho Respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Antagonistas colinérgicos, Código ATC: R03B B04
Mecanismo de ação
O brometo de tiotrópio é um antagonista dos recetores muscarínicos específico de ação
prolongada que, em medicina clínica, se denomina frequentemente anticolinérgico. Ao ligar-se aos recetores muscarínicos na musculatura lisa brônquica, o brometo de tiotrópio inibe os efeitos colinérgicos (broncoconstrictores) da acetilcolina, libertada a partir das extremidades nervosas parassimpáticas. Apresenta uma afinidade semelhante para os subtipos dos recetores
muscarínicos, M1 a M5. Nas vias aéreas, o brometo de tiotrópio antagoniza de forma competitiva e reversível os recetores M3, provocando relaxamento. O efeito revelou-se dose-dependente e apresentou uma duração superior a 24 horas. A maior duração deve-se
provavelmente à dissociação muito lenta do recetor M3, que apresenta uma semivida de dissociação significativamente mais longa do que o ipratrópio. Na forma de um anticolinérgico N-quaternário, brometo de tiotrópio é topicamente (bronco) seletivo quando administrado por inalação, exibindo um intervalo terapêutico aceitável antes que ocorram os efeitos
anticolinérgicos sistémicos. Efeitos farmacodinânicos
A broncodilatação consiste predominantemente num efeito local (nas vias aéreas), e não sistémico.
A dissociação dos recetores M2 é mais rápida do que a dissociação dos recetores M3 o que, em estudos funcionais efetuados in vitro, originou uma seletividade (cineticamente controlada) para o subtipo de recetores M3 relativamente a M2. A elevada potência e lenta dissociação dos recetores traduzem-se clinicamente numa broncodilatação significativa e prolongada em doentes com DPOC.
Eletrofisiologia cardíaca
Eletrofisiologia: Num estudo para avaliar o intervalo QT envolvendo 53 voluntários saudáveis, Spiriva 18 µg e 54 µg (ou seja, três vezes a dose terapêutica), durante mais de 12 dias, não prolongaram significativamente os intervalos QT do ECG.
Eficácia Clínica
O programa de desenvolvimento clínico incluiu quatro estudos de um ano de duração e dois estudos de seis meses de duração, aleatorizados e com dupla ocultação, que incluíram 2663 doentes (1308 tratados com brometo de tiotrópio). O programa de um ano de duração consistiu em dois ensaios controlados por placebo e em dois ensaios controlados por ipratrópio. Os dois ensaios de seis meses de duração foram ambos controlados por salmeterol e placebo. Estes estudos incluíram avaliações da função pulmonar e parâmetros de evolução do estado de saúde em termos de dispneia, exacerbações e qualidade de vida relacionada com a saúde.
Nos estudos supracitados, brometo de tiotrópio, administrado uma vez por dia, associou-se a uma melhoria significativa da função pulmonar (volume expiratório máximo em 1 segundo, VEMS1 e capacidade vital forçada, CVF) nos 30 minutos subsequentes à primeira toma e mantidos durante 24 horas. O estado de equilíbrio farmacodinâmico foi atingido decorrida uma semana, observando-se a maioria da broncodilatação ao terceiro dia. Brometo de tiotrópio melhorou significativamente a PEFR (Pico da taxa de fluxo expiratório) matinal e noturna, conforme determinado com base nos registos diários dos doentes. Os efeitos broncodilatadores de brometo de tiotrópio mantiveram-se no decurso do período de um ano de administração, sem qualquer evidência de tolerância.
Um estudo clínico aleatorizado e controlado por placebo, efetuado com 105 doentes
apresentando DPOC, demonstrou que a broncodilatação se manteve no decurso do intervalo posológico de 24 horas, em comparação com placebo, independentemente de brometo do tiotrópio ter sido administrado de manhã ou à noite.
Os efeitos de evolução do estado de saúde que se seguem foram demonstrados nos ensaios de longo prazo (6 meses e 1 ano):
Brometo de tiotrópio melhorou significativamente a dispneia (conforme avaliado usando o Índice Transicional da Dispneia de Mahler). Esta melhoria manteve-se durante o período de tratamento.
Foi avaliado o impacto da melhoria da dispneia nas atividades funcionais em dois estudos aleatorizados, duplamente cegos, controlados por placebo em 433 doentes com DPOC moderada a grave. Nestes estudos, o tratamento de 6 semanas com Spiriva melhorou consideravelmente os sintomas que limitam a tolerância ao exercício, durante um ciclo ergométrico a 75% da
capacidade máxima de trabalho, em 19,7% (ensaio A: 640 segundos com Spiriva vs 535 segundos com placebo, comparativamente com um pré-tratamento de base de 492 segundos) e 28,3% (ensaio B: 741 segundos com Spiriva vs 577 segundos com placebo, comparativamente com um pré-tratamento de base de 537 segundos).
Num estudo aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo, em 1829 doentes com DPOC moderada a grave, o brometo de tiotrópio reduziu significativamente a proporção de doentes que sofreram exacerbação da DPOC (32,2% para 27,8%) e reduziu de modo
doente ano de exposição). Adicionalmente, 7,0% dos doentes no grupo do brometo de tiotrópio e 9,5% dos doentes no grupo placebo foram hospitalizados devido a exacerbação da DPOC (p= 0,056). O número de hospitalizações devido à DPOC reduziu-se em 30% (0,25 para 0,18 eventos por doente ano de exposição).
Num ensaio clínico de 9 meses, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo,
envolvendo 492 doentes, Spiriva melhorou a qualidade de vida relacionada com a saúde tal como determinado pela pontuação total do Questionário do Hospital St. George na Doença
Respiratória (SGRQ). A proporção de doentes tratados com Spiriva que atingiu uma melhoria significativa na pontuação total do SGRQ (ou seja, > 4 unidades) foi 10,9% superior quando comparada com o placebo (59,1% nos grupos Spiriva vs. 48.2% no grupo placebo (p=0,029). A diferença na média entre os grupos foi de 4,19 unidades (p=0,001; IC: 1,69 – 6,68). A melhoria dos subdomínios da pontuação do SGRQ foi de 8,19 unidades para os “sintomas”, 3,91 unidades para a “atividade” e de 3,61 unidades para “impacto no dia a dia”. As melhorias de todos os subdomínios em separado foram estatisticamente significativas.
Num ensaio clínico de 4 anos, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo, que envolveu 5993 doentes aleatorizados (3006 receberam placebo e 2987 receberam Spiriva), a melhoria do VEMS1 obtida com o Spiriva permaneceu constante ao longo de 4 anos, quando comparada com o placebo.
No grupo Spiriva houve uma maior proporção de doentes que completaram 45 meses ou mais de tratamento, quando comparado com o grupo placebo (63,8% vs 55,4%, p<0,001). A taxa anual de declínio do VEMS1 foi semelhante entre os grupos Spiriva e placebo. Durante o tratamento, houve uma redução de 16% no risco de morte. A taxa de incidência de morte foi 4,79 por 100 doentes/ano no grupo placebo vs 4,10 por 100 doentes/ano no grupo tiotrópio (risco relativo tiotrópio/placebo = 0,84, IC 95% = 0,73 - 0,97). O tratamento com tiotrópio reduziu o risco de insuficiência respiratória (de acordo com o registado através da notificação de efeitos adversos) em 19% (2,09 vs 1,68 casos por 100 doentes/ano, risco relativo tiotrópio/placebo = 0,81, IC 95% = 0,65 – 0,999).
Um ensaio clínico aleatorizado, com a duração de 1 ano, com dupla ocultação, dupla simulação e grupos paralelos, comparou os efeitos do tratamento com 18 microgramas de Spiriva, uma vez por dia, com o do tratamento com 50 microgramas de salmeterol HFA, em dispositivo
pressurizado, duas vezes por dia, quanto à incidência de exacerbação moderada e grave em 7376 doentes com DPOC e com história de exacerbações no ano precedente.
Tabela 1: Resumo dos endpoints de exacerbação
Endpoint SPIRIVA 18 microgramas (HandiHaler) N = 3,707 Salmeterol 50 microgramas (HFA, pMDI) N = 3,669 Razão (95% IC) Valor de p
Tempo [dias] para a primeira exacerbação†
187 145 0.83 (0.77 - 0.90)
<0.001 Tempo para a primeira
exacerbação grave (hospitalização) § - - 0.72 (0.61 - 0.85) <0.001 Doentes com ≥1 exacerbação, n (%)* 1,277 (34.4) 1,414 (38.5) 0.90 (0.85 - 0.95) <0.001 Doentes com ≥ 1 262 (7.1) 336 (9.2) 0.77 <0.001
exacerbação grave (hospitalização), n (%)*
(0.66 - 0.89)
† Tempo [dias] refere-se ao 1º quartil de doentes. A análise do tempo até ao acontecimento foi feita recorrendo ao modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox usando, como covariáveis, centros (pooled) e tratamento;a razão refere-se a hazard ratio.
§ A análise de tempo até ao acontecimento foi feita recorrendo ao modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox usando, como covariáveis, centros (pooled) e tratamento; razão refere-se a hazard ratio. Tempo [dias] para 1º quartil de doentes não pode ser calculado visto a proporção de doentes com exacerbação grave ser muito baixa.
* Número de doentes com acontecimento foi analisado usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por centros agrupados (pooled); a razão refere-se a hazard ratio.
Comparado com salmeterol, Spiriva aumentou o tempo até à primeira exacerbação (187 dias vs. 145 dias), com uma redução de 17% no risco (risco relativo, 0,83; 95% intervalo de confiança [IC], 0,77 a 0,90; P<0,001). Spriva aumentou também o tempo até à primeira exacerbação grave (hospitalização) risco relativo, 0,72; 95% IC, 0,61 a 0,85; P<0,001).
População pediátrica:
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Spiriva em todos os subgrupos da população pediátrica com DPOC e fibrose cística (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica)
5.2. Propriedades Farmacocinéticas a) Introdução Geral
O brometo de tiotrópio é um composto nitrogenado quaternário aquiral, pouco solúvel em água. O brometo de tiotrópio é administrado em pó seco por inalação. Habitualmente, com a via de administração inalatória, a maior parte da dose administrada é depositada no trato
gastrointestinal e, em menor grau, no órgão visado, que é o pulmão. Muitos dos dados de farmacocinética que se descrevem de seguida foram obtidos com doses superiores às recomendadas na terapêutica.
b) Características gerais da substância ativa após administração do medicamento
Absorção: Após a inalação de pó seco por voluntários jovens saudáveis, a biodisponibilidade absoluta de 19,5% sugere que a fração que chega ao pulmão apresenta uma elevada
biodisponibilidade. Com base na estrutura química do composto (composto nitrogenado quaternário) e em experiências efetuadas in-vitro prevê-se que o brometo de tiotrópio seja fracamente absorvido no trato gastrointestinal (10 a 15%). As soluções orais de brometo de tiotrópio apresentam uma biodisponibilidade absoluta de 2-3%. Registaram-se concentrações plasmáticas máximas de brometo de tiotrópio cinco minutos depois da inalação. Não se prevê que os alimentos influenciem a absorção deste composto nitrogenado quaternário.
Distribuição: O fármaco apresenta um grau de ligação às proteínas plasmáticas de 72% e um volume de distribuição de 32 L/kg. Em estado de equilíbrio, os picos dos níveis plasmáticos de brometo de tiotrópio em doentes com DPOC foram de 17-19 pg/ml quando determinados 5 minutos depois da inalação de pó seco de uma dose de 18 microgramas, tendo diminuído
rapidamente e seguindo o modelo multicompartimental. As concentrações plasmáticas de vale em estado de equilíbrio foram de 3-4 pg/ml. Desconhece-se a concentração local no pulmão, mas o modo de administração sugere a presença de concentrações substancialmente mais elevadas a nível pulmonar. Estudos efetuados no rato mostraram que brometo de tiotrópio não atravessa a barreira hemato-encefálica em grau significativo.
Biotransformação: O grau de biotransformação é reduzido. Tal é evidenciado perante a excreção urinária de 74% de substância inalterada depois da administração de uma dose por via
intravenosa a voluntários jovens saudáveis. O éster de Brometo de tiotrópio, é clivado de forma não enzimática no álcool (N-metilescopina) e num composto ácido (ácido ditienilglicólico), que são inativos nos recetores muscarínicos. Experiências efetuadas in vitro com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que se dá a metabolização de algum fármaco adicional (<20% da dose depois da administração por via intravenosa) por oxidação dependente do citocromo P450 (CYP) e conjugação subsequente do glutatião numa variedade de metabolitos de Fase II. Estudos in-vitro em microssomas hepáticos demonstraram que a via enzimática pode ser inibida pelos inibidores CYP 2D6 (e 3A4) quinidina, cetoconazole e gestodeno. Por
conseguinte, CYP 2D6 e 3A4 estão envolvidos na via metabólica responsável pela eliminação de uma reduzida parte da dose. Mesmo em concentrações supraterapêuticas, o brometo de tiotrópio não inibe o CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nem 3A em microssomas hepáticos humanos.
Eliminação: A semivida de eliminação terminal de brometo de tiotrópio é de 5 a 6 dias após a inalação. A depuração total foi de 880 ml/min após administração por via intravenosa em voluntários jovens saudáveis, com uma variabilidade interindividual de 22%. Quando administrado por via intravenosa, o brometo de tiotrópio é excretado predominantemente na urina, sob a forma inalterada (74%). Após a inalação de pó seco, a excreção urinária é de 14% da dose, sendo o restante, essencialmente, fármaco não absorvido no intestino eliminado pelas fezes. A depuração renal de brometo de tiotrópio excede a depuração de creatinina, indicando uma secreção na urina. Depois da inalação crónica uma vez por dia por doentes com DPOC, obteve-se um estado de equilíbrio farmacocinético, decorridas 2 a 3 semanas sem acumulação subsequente.
Linearidade/não linearidade: O brometo de tiotrópio apresenta uma farmacocinética linear no intervalo terapêutico tanto após a administração por via intravenosa como após inalação de pó seco.
c) Características nos doentes
Doentes Idosos: Conforme previsto para todos os fármacos com excreção predominantemente renal, a idade avançada associou-se a uma redução da depuração renal de brometo de tiotrópio (326 ml/min em doentes com DPOC < 58 anos a 163 ml/min em doentes com DPOC > 70 anos) que pode ser explicada por uma redução da função renal. A excreção de brometo de tiotrópio na urina depois da inalação diminuiu de 14% (voluntários jovens saudáveis) para cerca de 7% (doentes com DPOC). Todavia, as concentrações plasmáticas não sofreram alterações
significativas com o avançar da idade em doentes com DPOC, quando se procede à comparação da variabilidade inter e intraindividual (aumento da AUC0-4h de 43% depois da inalação de pó seco).
Doentes com insuficiência renal: À semelhança do que se verifica com todos os outros fármacos que sofrem excreção predominantemente renal, a insuficiência renal foi associada a um aumento
das concentrações plasmáticas do fármaco e a uma redução da sua depuração renal, tanto após perfusão intravenosa como depois de inalações de pó seco. A insuficiência renal ligeira (CLCR 50-80 ml/min), que se observa frequentemente no doente idoso, induziu um aumento ligeiro das concentrações plasmáticas de brometo de tiotrópio (aumento da AUC0-4h de 39% após perfusão intravenosa). Em doentes com DPOC apresentando insuficiência renal moderada a grave (CLCR <50 ml/min), a administração de brometo de tiotrópio por via intravenosa associou-se a uma duplicação das concentrações plasmáticas (aumento da AUC0-4h de 82%), facto que foi confirmado pelas concentrações plasmáticas registadas depois da inalação de pó seco.
Doentes com insuficiência hepática: Não se prevê que a insuficiência hepática exerça qualquer influência significativa sobre a farmacocinética do brometo de tiotrópio. O brometo de tiotrópio sofre depuração predominante por eliminação renal (74% em voluntários jovens saudáveis) e clivagem não enzimática simples do éster em produtos farmacologicamente inativos.
Doentes pediátricos: Ver secção 4.2.
d) Relação farmacocinética/farmacodinâmica
Não existe uma relação direta entre a farmacocinética e a farmacodinâmica. 5.3. Dados de segurança pré-clínica
Muitos dos efeitos registados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida e toxicidade de reprodução podem ser explicados pelas propriedades
anticolinérgicas do brometo de tiotrópio. Tipicamente, no animal observou-se redução do consumo de alimentos, inibição do ganho de peso corporal, secura da boca e nariz, redução da produção de lágrima e saliva, midríase e aumento da frequência cardíaca. Outros efeitos relevantes observados em estudos de toxicidade de dose repetida foram: irritação discreta das vias respiratórias superiores no rato e murganho, evidenciada por rinite e alterações epiteliais da cavidade nasal e laringe, e prostatite juntamente com depósitos proteináceos e litíase a nível vesical em ratos.
Só foi possível demonstrar a existência de efeitos prejudiciais relativamente à gravidez, desenvolvimento embrio/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal com doses tóxicas para a mãe. Brometo de tiotrópio não se mostrou teratogénico no rato ou coelho. Num estudo geral de reprodução e fertilidade em ratos, não houve indicação de qualquer efeito adverso na fertilidade nem no desempenho do acasalamento tanto nos pais que foram tratados como nos seus filhos com qualquer dosagem.
Observaram-se alterações respiratórias (irritação) e urogenitais (prostatite) e toxicidade de reprodução com níveis de exposição local ou sistémica superiores a cinco vezes o nível de exposição terapêutica. Os estudos de potencial carcinogénico e genotóxico não revelaram qualquer perigo para o ser humano.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista de excipientes
6.2. Incompatibilidades Não aplicável.
6.3. Prazo de validade 2 anos.
Após primeira abertura do blister: 9 dias.
Rejeite o dispositivo HandiHaler 12 meses após a sua primeira utilização. 6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC. Não congelar.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Blisteres de ALU/PVC/ALU contendo 10 cápsulas cada.
O HandiHaler é um dispositivo de inalação de dose única constituído por materiais plásticos (ABS) e aço inoxidável.
Tamanhos de embalagem e dispositivos fornecidos: Caixa de cartão com 30 cápsulas (3 blisteres) Caixa de cartão com 60 cápsulas (6 blisteres) Caixa de cartão com 90 cápsulas (9 blisteres)
Caixa de cartão com dispositivo HandiHaler e 10 cápsulas (1 blister) Caixa de cartão com dispositivo HandiHaler e 30 cápsulas (3 blisteres)
Embalagem Hospitalar: pacote contendo 5 caixas de cartão com 30 cápsulas mais dispositivo HandiHaler
Embalagem Hospitalar: pacote contendo 5 caixas de cartão com 60 cápsulas. O dispositivo HandiHaler é acondicionado/ disponível numa caixa de cartão. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6. Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein Alemanha
Nº de Registo: 3984184 –30 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU Nº de Registo: 3984283 –60 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU Nº de Registo: 5177381 - 90 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU
Nº de Registo: 3984382 –dispositivo HandiHaler e 10 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU
Nº de Registo: 3984481 –dispositivo HandiHaler e 30 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU
Nº de Registo: 3984580 - dispositivo HandiHaler e 150 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU
Nº de Registo: 3984689 - 300 cápsulas, 18 microgramas, Blisteres de ALU/PVC/ALU
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização:18 de abril de 2002 Data da última renovação: 05 de Dezembro de 2006
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
