INFECCION POR ENTEROVIRUS *
S. S. KALTER PH.D.
Jefe de la Unidad de Metodologia para el Diagnóstico del Virus, Sección de Virus y Rickettsias, Centro de Enfermedades Transmisibles, Chamblee, Georgia, Estados Unidos
Las pruebas de campo con la vacuna anti- poliomielítica, hechas en 1954, fueron no- tables en muchos respectos. Además de los datos derivados del estudio de los efectos de la vacuna, estos experimentos pusieron de manifiesto a muchos investigadores que cier- tos virus aislados no pertenecían a los grupos poliomielíticos o Coxsackie identificados. Estos nuevos virus, por razones obvias, así como por falta de un término mejor, se de- nominaron “huérfanos”. La creciente fre- cuencia de su aislamiento en casos de me- ningitis aséptica y de enfermedades parecidas a la poliomielitis, así como en niños al pare- cer sanos, llevó a la conclusión de que po- drfan denominarse virus ECHO (entéricos citopatogénicos humanos huérfanos).
El reconocimiento de que estos virus ECHO poseen ciertas propiedades en común con los virus poliomielíticos y Coxsackie llevó a denominarlos enterovirus, apelativo actualmente empleado. Por consiguiente, para incluir un virus entre los enterovirus ha de poseer las siguientes características:
1. Hallarse en el aparato digestivo hu- mano ;
2. Ser citopatogénico en cultivos de teji- dos de monos y de personas;
3. No guardar relación con otros grupos de virus hallados en la garganta o en el in- testino del hombre, por ejemplo los adeno- virus, los de la influenza, herpes simple, etc.; 4. Infectar al ser humano, demostrable por el hallazgo de anticuerpos neutralizantes en la globulina gamma y en el suero de las personas;
5. Producir una mezcla o variedad de efectos patógenos en cultivos de tejidos de
* Trabajo presentado en la Conferencia del Centro de Enfermedades Transmisibles para Pro- fesores de Veterinaria de Salud Pública y de Medi- cina Preventiva y para Trabajadores de Salud Pública, celebrada en Atlanta, Georgia, del 12 al 18 de junio de 1958.
ratones lactantes y de monos; por ejemplo, el ECHO 9 y 10 provoca lesiones a ratones lactantes similares a las que producen los virus Coxsackie, y los Coxsackie A7 y Al4 producen lesiones neuronales en monos como algunos de los virus ECHO, etc., y
6. Poseer ciertas propiedades, tales como tamaño, resistencia al éter, incidencia esta- cional y una epidemiología establecida. Grupos y tipos de enterovirus
Poliovirus: Hay tres tipos (l-3) antigéni- camente distintos, si bien producen entre sí reacciones cruzadas después de su trata- miento por el calor o de su formolización.
Coxsackie: Hay 24 tipos reconocidos, que se dividen en dos grupos: Grupo A (I-19) que provocan lesiones a ratones lactantes 0 en hámsters, si bien sólo en los músculos estriados. Los del tipo A9 y acaso los del A7 se pueden aislar en células de riñón de mono; Grupo B (l-5), producen lesiones en el cere- bro y otros órganos, y los cinco tipos se pue- den aislar fácilmente en células de riñón de mono y, con menos facilidad, en células de Hela.
ECHO: El Comité sobre Enterovirus, anteriormente Comité sobre Virus ECHO: informó, en el numero de diciembre de 1957 del Am. Jour. Pub. Health, acerca de 19 tipos antigénicos. Desde esa fecha se ha re- conocido otro tipo (el tipo 20) y se están estudiando otros cinco o seis para su acepta- ción. El informe de 1955 del Comité sobre Virus ECHO se expresaba en los siguientes términos : “En el momento en que uno de los tipos establecidos se identifique como el agente etiológico de una enfermedad clínica- mente específica, será eliminado del grupo de virus ECHO”. * Esto ha sido difícil de hacer porque los virus de este grupo pueden pro- ducir síndromes clfnicos similares a los que
326 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA causan muchos otros agentes, tales como los
demás enterovirus, los arborvirus, los de la parotiditis, herpes simple, coriomeningitis linfocitaria, etc.
Ciertos tipos de virus ECHO merecen especial consideración. Hay cepas de ellos cuya antigenicidad es distinta de la cepa prototipo. Estas variantes se han denomi- nado cepas primas. En general, se neutrali- zan poco con antisueros preparados contra otras cepas del mismo tipo. El tipo 6 y sus dos subcepas 6’ y 6” han sido minuciosa- mente estudiados. Otros tipos han sido identificados.
Otra consideración sobre los virus ECHO es la información obtenida en fecha reciente sobre las reacciones cruzadas entre los tipos 1, 8 y 12. Al parecer, los tipos 1 y 8 están íntimamente relacionados, puesto que 20 unidades de antisuero de cualquiera de ellos, neutralizan a ambos. Las reacciones cruza- das entre los tipos 8 y 12, y 1 y 12 se produ- cen en un ~610 sentido. El antisuero del tipo 12 revela cierta protección contra las inocu- laciones de prueba con virus ECHO 1 u 8. Enfermedades relacionadas con los enterovirus
La incidencia estacional, la distribución por edad y sexo y otras características epi- demiológicas de las enfermedades causadas por estos virus son similares. Todas ellas pueden producir el síndrome clfnico de me- ningitis aséptica y enfermedades parecidas a la poliomielitis conjuntamente o por sepa- rado. Además, grupos o tipos de un mismo grupo acusan varias modalidades específicas de enfermedad.
Además de la meningitis aséptica produ- cida por todos los grupos, cada uno tiene su propia modalidad de enfermedad; por ejem- plo, los virus poliomielíticos producen pará- lisis, desde la debilidad muscular moderada a la debilidad completa; el grupo A Cox- sackie causa herpangina; el Grupo B Cox- sackie, pleurodinia, y los virus ECHO pro- ducen varias características clínicas, ent,re ellas, y no la menos importante, la enferme- dad de tipo exantemático debida a los tipos 4, 9 y 16.
Para relacionar estos virus con el cuadro
clínico particular de la enfermedad se debe prestar especial consideración a lo siguiente : 1. El aislamiento del virus debe ser más fre- cuente entre los casos de la enfermedad, que en un grupo “normal”, social y económicamente si- milar ;
2. Se deben producir anticuerpos específicos al agente, pero no a otros agentes de los que se sabe que causan un cuadro clfnico similar; y
3. El aislamiento del agente en la persona, en especial en el &rea de la lesión.
Es evidente que el síndrome clínico que merece mayor estudio es el que simula la poliomielitis. Es de suponer la consterna- ción que hubo en esos laboratorios y en la Fundación Nacional de Parálisis Infantil cuando se aislaron agentes en casos vacu- nados contra la poliomielitis, que habían ingresado en hospitales con el diagnóstico clínico de esta enfermedad. Asimismo fue desconcertante el hecho de que no pudie- ron tipificarse tales agentes como virus poliomielfticos, ni tampoco, en ciertos casos, causaron infección en ratones lactantes.
iCuál fue el cuadro clínico general de esos pacientes? La distribución por edades varió, si bien predominó en los grupos de menor edad; enfermaron otros miembros de la fa- milia, pero no siempre; el período de incuba- ción calculado fue de 2 a 5 días, y en cierto número de casos la enfermedad tuvo un pri- mer acceso bifásico.
Los pacientes se quejaban principalmente de cefalalgia y presentaban vómitos, náuseas y rigidez del cuello y de la espalda. Se observaron también, en escasa medida, otras características físicas. Todos los pacientes presentaron fiebre generalmente poco ele- vada y de corta duración. Los resultados de laboratorio, en general, revelaron normali- dad en lo que concierne al recuento de g16- bulos blancos, al azúcar y la proteína. Los líquidos cefalorraqufdeos contenían células que rara vez excedfan de 500 por mm3,
Abril 19&4 INFECCION POR ENTEROVIRUS 327 el hecho de que, desde entonces, ciertos casos
han presentado debilidad muscular clasifi- cada de grado IV o V. Además, algunos de estos pacientes han necesitado la ayuda de un respirador o una traqueotomía. Se han registrado unas pocas defunciones.
Así, pues, las enfermedades clínicas pro- ducidas por enterovirus se simulan mutua- mente, incluso en lo que se refiere a la posi- bilidad de producir parálisis. En 1957, en reunión convocada para tratar de “Los virus en la búsqueda de enfermedades” se puso de relieve esta relación, confirmada también por informes de varios laboratorios dedicados al estudio de este problema.
A este respecto, deseamos ofrecer datos obtenidos en estudios llevados a cabo por la Unidad de Metodología para el Diagnóstico de Virus, en muestras que le fueron presenta- das durante el período de enero de 1956 al final de junio de 1957. La mayoría de las so- licitudes que acompañaron a las muestras eran de pacientes clínicamente sospechosos de poliomielitis, de forma paralítica o no pa- ralítica. Unas cuantas de estas solicitudes in- dicaban la sospecha de que hubiese otro agente.
Las zonas geográficas de donde procedían estas muestras abarcaban todo el territorio de Estados Unidos. En muchos casos las muestras presentadas a examen eran mues- tras de heces acompañadas, siempre que fue posible, de suero del paciente en la fase aguda de la enfermedad y en la convalecencia.
Se siguieron los procedimientos habituales de laboratorio, que consisten en inocular ce- lulas de riñón de mono, de ratones lactantes, prueba de fijación del complemento y neu- tralización. La serie neurológica de las pruebas de fijación del complemento es útil para la eliminación de agentes habituales, tales como: encéfalomielitis equina del Este, en- céfalomielitis equina del Oeste, encéfalomie- litis de Louisiana Meridional, parotiditis, coriomeningitis linfocitaria, etc. La confirma- ción definitiva se hizo utilizando, ora una prueba de fijación del complemento, ya una de neutralización, para comprobar un au- mento significativo de los anticuerpos de los pacientes.
Durante este período se sometieron a las pruebas 811 muestras, 382 (47,1%) de las cuales resultaron negativas y 429 (52,9%) positivas. La mayoría de los casos fueron de- bidos al virus poliomielítico 1 (209, o sea 25,8 %) y al grupo de Coxsackie B (124, es decir 15,3 %). Los casos restantes se debieron casi por igual a los demás virus poliomielíti- cos (Tipos 2 y 3), al Coxsackie A y a virus ECHO. Asimismo, se observaron cuatro in- fecciones mixtas y siete agentes todavía no identificados.
A continuación se ofrece una distribución más completa de los aislados:
Agente (No. de aislados)
cox. AS 18
A7 4
Bl 4
B2 12
B3 24
B4 50
B5 28
ECHO 1 1
4 4
5 1
6 9
7 1
10 1
11 2
Se hizo una comparación entre el diagnós- tico clínico y los resultados de laboratorio. Muchos casos se clasificaron como poliomieli- tis, ya fueran paralíticos, no paralíticos, sos- pechosos o contactos. Muy pocos fueron diagnosticados clínicamente como casos de meningitis aséptica, enfermedades parecidas a la poliomielitis o debidas a un agente es- pecífico. Se obtuvo un gran número de re- sultados negativos de casos no especifica- dos, habitualmente incluidos en el epígrafe “estudios de virus”. Aproximadamente 125 de los casos positivos contenían virus no po- liomielíticos.
328 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA revelar un agente, y en 20 casos se aislaron
agentes distintos del virus poliomielítico. El grupo de edad de 0 a 4 años presentó la incidencia más elevada de infección de virus poliomiehticos, en contraste con el grupo de virus no poliomieWicos, que mostró la tasa de ataque más elevada en el grupo de edad de 5 a 9 años. Se podrfa especular respecto al significado de estos hechos con relación a la eficacia de la vacuna sntipoliomielítica. En este estudio se contó con 178 niños en ambos grupos de edad.
No parece haber ninguna diferencia im- portante en lo que se refiere a la distribución por sexo, en contraste con el resultado que se esperaba. Sin embargo, se requiere un mayor análisis en relaci6n con la tasa de ataque en- tre las distintas razas. Por ejemplo, es asom- brosa la diferencia de tasas de ataque por virus Coxsackie y ECHO entre los individuos blancos y los negros.
En cuanto al grupo paralítico, hubo 6 ca- sos paralíticos de los que se aislaron agentes que no eran virus poliomiehticos. Las obser- vaciones ulteriores que se enumeran tuvieron lugar de 3 a 6 meses después del ataque. Des- graciadamente, en la mayoría de los 20 ca- sos que examinamos, no se pudo disponer de sueros para las pruebas serológicas. En cier- tos casos se hicieron los estudios serológicos antes de disponer de los resultados del aisla- miento. Esto di6 lugar a que las cantidades de suero fuesen insuficientes para determi- nar si había o no aumento de anticuerpos contra el agente aislado. Entre los casos enu- merados se observb lo siguiente:
NO. 3163 (ECHO 6)-título menor que 1:4 en
SI y S2 el respecto a poliomielitis 1, 2, 3, corio- meningitis linfocitaria, encéfalomielitis equina del Oeste, encéfalomielitis equina del Este, encéfalo- mielitis de Louisiana Meridional y parotiditis (s). No. 660 (Cox. l34)-menor que 1:4 respecto a la poliomielitis 1,2 y 3 a los 6-7 meses de haberse iniciado la enfermedad con una sola muestra de suero.
Además de éstos, hubo otros tres casos paralíticos en los que se obtuvieron los si- guientes resultados :
Entre los casos que fueron objeto de estu- dios serológicos y de los cuales se aisló un
No. 2019 (Cox. B3)-S2, 22 dfas después de iniciarse la enfermedad menor que 1:4 virus poliomieliticos
No. 3154 (ECHO 4)-
Poliomielitis
1 2 3
Sl (9) 16 16 16
S2 (38) 16 32 16
No. d0dl (Cox. B4)-La serie neurológica de las pruebas dc fijación del complemento dio resultados menores que 1:4; Sl, 1:80 y 52, 1:320 contra el Cox. B4 aislado.
agente particular, dos casos, el 76 y el 1692, resultan interesantes en el sentido de que puede tratarse de infecciones de virus polio- mielítico 1 y virus poliomielítico 2, respecti- vamente. El caso 76 también resulta intere- sante porque el título neutralizante respecto al Coxsackie B4 aumentó en tres días de menos de 1:lO a más de 1:160.
La gran concordancia de la tasa de ataque por los diversos grupos de virus complica aún más el problema de separar unos de otros estos diversos virus.
Como se indicó anteriormente, estos datos vienen a agregarse a las pruebas acumuladas en favor de asociar los enterovirus al sín- drome general descrito. Igualmente parece ser que cierta proporción de casos grave- mente paralíticos pueden deberse a todos los miembros de este grupo. Se necesita un cons- tante estudio para definir el potencial parn- lítico de los virus no poliomielíticos en el ser humano, a los efectos de determinar la fre- cuencia con que estos agentes pueden estar relacionados con la enfermedad.
Por últ’imo, sería conveniente mencionar los virus entéricos aislados en animales, como los ECMO (monos) ECSO (cerdos) ECBO
