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1 Pos-graduanda 2Aluna de Iniciacao Cientifica
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Professora Associada
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Professor Associado
Palavras-chave
Síndrome dos Ovários Policísticos Gravidez Metformina
Keywords
Polycystic Ovary Syndrome Pregnancy Metformin
Luciana Abreu Álvares da Silva1
Patricia de Campos Esquivel2
Rosana Maria dos Reis3
Marcos Felipe Silva de Sá4
Rui Alberto Ferriani5
Marcos Dias de Moura6
Can metformin be used in pregnant women with polycystic ovary syndrome?
Metformina pode ser utilizada em mulheres grávidas
com síndrome dos ovários policísticos?
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a endocrinopatia mais comum presente no consultório do ginecologista. No passado, representava apenas um problema estético e de irregularidade menstrual. Atualmente, está intimamente ligada à resistência insulínica, que pode acometer gravemente a saúde dessas mulheres, com repercussões metabólicas e cardiovasculares. O tratamento da SOP com a metformina melhora o hiperandrogenismo e regulariza os ciclos menstruais, facilitando a gravidez. Nesse momento surge a dúvida da continuidade do tratamento durante a gestação. Vários autores são favoráveis, devido aos efeitos benéficos da metformina, como a diminuição nas taxas de abortamentos precoces e de diabetes gestacional. As conclusões são obtidas em grande parte de estudos retrospectivos e ainda não são definitivas.
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder found in a Gynecologist’s office. In the past, it represented only an aesthetic problem and menstrual irregularity. Nowadays, it is closely related to insulin resistance, which can severely affect the health of these women with metabolic and cardiovascular effects. The treatment of PCOS with metformin improves hyperandrogenism and regulates menstrual cycles facilitating conception. It is not known if the treatment should be extended through pregnancy. Many authors are favorable, due to the beneficial effects of metformin, such as lower first-trimester abortion and gestational diabetes rates. The conclusions are mostly obtained from retrospective studies and are not yet definitive.
Introdução
A síndrome dos ovários policísticos (SOP), ou mais apro-priadamente anovulação crônica por retrocontrole impróprio ou anovulação hiperandrogênica, é a principal endocrinopatia gineco-lógica. Trata-se de uma síndrome heterogênea, cujas manifestações clínicas são atualmente consideradas parte integrante de diferentes fenótipos, com a presença de hiperandrogenismo, irregularidade menstrual e alterações dos ovários à ultra-sonografia.1 A obesidade freqüentemente está presente nas mulheres com SOP.2
Representa importante causa de infertilidade feminina, sen-do a causa mais comum de infertilidade por anovulação. Desta maneira, por tratar-se de uma doença que acomete mulheres em idade reprodutiva, atenção especial tem sido dada ao acompanha-mento dessas pacientes na gestação. É importante ressaltar que gestantes com SOP apresentam maior incidência de complica-ções obstétricas.3 Diante dessas dados, o objetivo desta revisão é discutir as controvérsias no tratamento de mulheres com SOP nos diferentes contextos da gestação.
Etiopatogenia
Atualmente, sua etiopatogenia está diretamente associada a fatores de origem genética desencadeados por fatores ambientais. O tipo de herança genética provavelmente é poligênica, sendo que os genes mais freqüentemente associados com a SOP são os relacionados com a biossíntese, ação e regulação de andro-gênios, genes envolvidos na resistência insulínica e no processo inflamatório crônico e aterosclerose.4
Entre os fatores ambientais, o estilo de vida é o principal, no qual a obesidade tem papel de destaque, podendo ser considerada tanto um fator desencadeador como um complicador da doença.
A resistência insulínica e a hiperinsulinemia compensatória permanecem como os elementos mais importantes na etiopatogenia da SOP5-6
e esses fatores fazem com que a SOP seja vista como uma doença de caráter metabólico com importantes repercussões em longo prazo, maior probabilidade de desenvolvimento de diabetes
mellitus, síndrome metabólica e doença cardiovascular associados
a maior risco de desenvolvimento de doença coronariana.7
Diagnóstico
Em 2003, o Consenso Internacional de Rotterdam8, por considerar a SOP uma disfunção ovariana com características
hiperandrogênicas e alteração morfológica dos ovários, determinou que para seu diagnóstico as pacientes devem apresentar duas das três seguintes características:
Oligomenorréia e/ou anovulação.
•
Sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo.
•
Ovários policísticos (presença de 12 ou mais folículos em cada
•
ovário, medindo de 2 a 9 mm e/ou aumento ovariano > 10 mL).
Para este diagnóstico é preciso também excluir outras causas que poderiam levar ao hiperandrogenismo, como hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Cushing e tumores secretores de andrógenos.
Nesse Consenso ficou definido que o teste oral de tolerância à glicose (GTT) deve ser realizado em todas as portadoras de SOP obesas ou com história familiar de diabetes mellitus do tipo 2.
No entanto, a pesquisa da resistência à insulina ainda não foi reconhecida como uma prática de rotina para essas pacientes. Possivelmente, porque até os dias atuais ainda não exista uma metodologia com sensibilidade e especificidade suficientes para um diagnóstico preciso. O método conhecido como padrão ouro para esse diagnóstico, o clamp euglicêmico, é inviável para uso rotineiro. Os métodos mais utilizados são os índices basais com valores de glicose e insulina de jejum ou mesmo valores basais de insulina, os quais podem diagnosticar resistência à insulina em aproximadamente 45-65% no nosso meio.5
Tratamento
Mudança no estilo de vida deve ser a primeira linha de trata-mento para as mulheres com SOP e obesidade. A perda de peso pode restaurar as alterações hormonais associadas à SOP, com aumento das concentrações plasmáticas de SHBG e diminuição dos níveis séricos de insulina e androgênios.9
No tratamento medicamentoso, a droga mais estudada é a metformina.
A metformina pertence ao grupo das biguanidas e foi apro-vada pela Food and Drug Administration (FDA) em 1995 para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus não insulinode-pendente. É classificada como categoria B para uso na gestação. Sua administração é oral, tem absorção intestinal e excreção renal e a dose máxima não deve ultrapassar três gramas por dia em tomadas fracionadas após as refeições. Seus efeitos colaterais são agudos e geralmente podem estar presentes nas duas primeiras semanas de uso, sendo os mais comuns distensão abdominal, anorexia e náuseas.
O provável mecanismo de ação da metformina é a diminuição da gluconeogênese hepática, interferindo no processo respira-tório oxidativo mitocondrial.10
Suprimindo-se a gluconeogênese, diminuem-se lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos. Além disso, a metformina aumenta o nível de cálcio intramitocondrial, que é um modulador da respiração mitocondrial11
Na melhora da sen-sibilidade tecidual à insulina, a metformina aumenta a atividade tirosina quinase nos receptores de insulina, facilitando o transporte de glicose.11 Foi demonstrado que a metformina não tem efeito direto na secreção de insulina pelas células β-pancreáticas12
. Essa droga tem como contra-indicação o uso em pacientes com insuficiência renal, pelo risco de acidose láctica.13
Tem sido demonstrado que a metformina é capaz de pro-mover melhora na sensibilidade insulínica e no perfil lipídico, bem como diminuição dos níveis séricos de insulina, glicemia de jejum e testosterona6
, repercutindo em provável diminuição do risco cardiovascular para mulheres com SOP e auxiliando na indução da ovulação nessas mulheres, o que torna importante o seu papel por se tratar de uma causa comum de infertilidade em nosso meio.
Vários estudos tiveram por objetivo avaliar a eficácia da metformina, do citrato de clomifeno e da combinação dessas drogas como primeira linha de tratamento da infertilidade de mu-lheres com SOP. Benefícios do uso da metformina na indução da ovulação tem sido constatado em artigo de revisão sistemática.14 Em 2007, Legro et al.15
publicaram um estudo randomizado com 626 mulheres com SOP, no qual se demonstrou que o citrato de clomifeno seria mais efetivo que a metformina na indução da ovulação em mulheres com SOP, sem qualquer benefício da adição da metformina ao citrato de clomifeno. Segundo o Con-senso de 200816
, sobre tratamento da infertilidade na SOP, o uso de citrato de clomifeno permanece como a primeira opção de droga para indução da ovulação. Embora a metformina seja efetiva na redução do risco de síndrome de hiperestimulação ovariana na indução da ovulação para os procedimentos de reprodução assistida, recomenda-se que o seu uso deva ficar restrito naquelas mulheres com intolerância à glicose.
Como cada vez mais mulheres com SOP engravidam em uso da metformina, surge um importante questionamento: seria aconselhável continuar o uso da droga durante a gravidez?
Gravidez e SOP
A metformina, por ser uma droga da categoria B do FDA, significa que não existem estudos suficientes em humanos,
to-davia, não foram demonstrados efeitos teratogênicos em animais. Assim, a primeira incerteza vem do risco da teratogênese. Na década de 7017
, pesquisadores avaliaram o uso da metformina no controle de diabetes mellitus não insulinodependente ou diabetes gestacional em grávidas e não houve malformações congênitas maiores nos fetos dessas mulheres.
Em estudo retrospectivo, Piacquadio et al.18
compararam 20 mulheres com diabetes mellitus tipo 2 expostas a drogas hipo-glicemiantes orais durante a embriogênese e 40 com diabetes
mellitus tipo 2 não expostas. Em 50% do grupo exposto houve
malformações, comparado com 15% do grupo não exposto. Entretanto, a maioria dessas mulheres apresentava controle glicêmico periconcepção precário, transformando esse dado em um grande viés do estudo.
Há relatos de maior incidência de aborto no primeiro trimestre nas mulheres com SOP. Os fatores implicados no aumento do risco de aborto no primeiro trimestre em SOP possivelmente são os mes-mos que participam da sua patogênese, como o aumento dos níveis séricos de androgênios, a obesidade e a resistência à insulina.
Uma explicação é que a hiperinsulinemia leva ao aumento do PAI-1 (inibidor de ação rápida do ativador de plasminogênio), que é um importante inibidor da fibrinólise presente na circulação.19
Há especulações se esse estado hipofibrinolítico provocaria insuficiência placentária precoce ou limitaria o desenvolvimento adequado do tecido trofoblástico.
A hiperinsulinemia também pode ter efeitos adversos na função endometrial e no desenvolvimento da implantação. Portadoras de SOP apresentam concentrações de glicodelina e IGFBP-1 reduzidas durante o primeiro trimestre quando comparadas à população normal. A glicodelina é uma proteína produzida pelas glândulas endometriais decidualizadas, que tem a função de facilitar a im-plantação por inibir a resposta imune do endométrio ao embrião. A IGFBP-1 é uma proteína que facilita o processo de adesão da interface feto-materna durante o período periimplantação. Con-centrações reduzidas dessas proteínas estão associadas a pobre desenvolvimento endometrial, perda fetal precoce e abortamentos recorrentes. 20
O benefício do uso da metformina no intuíto de diminuir as chances de abortos iniciais vem embasada em estudos20,21
que mostram que essa droga pode aumentar em três vezes as con-centrações séricas de glicodelina e quatro vezes as de IGFBP-1 e diminuir os níveis circulantes de PAI-1. Estudo com 10 mulheres com SOP, que apresentaram 22 gravidezes prévias sem o uso de metformina, referiu taxa de aborto de 73%. Quando receberam metformina durante a gravidez, a taxa de aborto caiu para 10% (P<0,002) .21
Recente metanálise avaliando gravidez em mulheres com SOP3 descreveu que essas mulheres também apresentam riscos mais altos de desenvolvimento de diabetes gestacional, hipertensão induzida pela gestação, pré-eclâmpsia e nascimentos pré-termos. Os recém-nascidos de mulheres com SOP apresentaram riscos mais altos de admissão em unidades intensivas de cuidados neonatais e taxas de mortalidade perinatal mais altas.
A obesidade, a resistência insulínica e a hiperinsulinemia compensatória presentes em grande parte das mulheres com SOP são fatores de risco de desenvolvimento de diabetes gestacional e diabetes mellitus tipo II.
Vem sendo aventado que o tratamento com metformina durante a gestação reduz a prevalência de diabetes gestacional em mulheres com SOP. Em um grupo de gestantes tratadas du-rante a gravidez com metformina na dose de 2.550 mg ao dia, somente 3% desenvolveram diabetes gestacional, cifra compatível com a população geral, contra 31% do grupo de gestantes não tratadas.22
O mais recente estudo observacional com 431 mulheres com SOP não-diabéticas, seguidas com dieta e metformina por mais de 11 meses, mostrou que a terapêutica com dieta e metformina prévios à gestação diminuiu a resistência insulínica e a secreção pancreática de insulina. Desta maneira, reduziu as demandas sobre as células betapancreáticas e preveniu o desenvolvimento de diabetes gestacional e de diabetes mellitus tipo 2. 23
Em relação à pré-eclâmpsia, estudo prospectivo durante a gravidez de 90 mulheres com SOP em uso de metformina, comparadas com 252 mulheres saudáveis sem SOP, mostrou que a prevalência de pré-eclâmpsia não diferiu entre os grupos (5,2% versus 3,6%, respectivamente), assim como da incidência na população geral.24
Não têm sido observadas alterações no crescimento, na relação peso/estatura do recém-nascido e também não se registraram alterações no desenvolvimento psicomotor no primeiro ano de vida das crianças cujas mães tomaram metformina durante a gestação.25
Embora vários autores recomendem que a metformina deva ser mantida nas mulheres com SOP durante a gravidez, devido à diminuição do risco de abortos de primeiro trimestre e da incidência de diabetes gestacional nesse grupo de mulheres, o Consenso de 200816 sugere que a decisão de manter o uso de agentes insulino-sensibilizantes durante a gestação, em mulheres com SOP e into-lerância à glicose que engravidam, deve ser tomada pelo obstetra na avaliação de riscos e benefícios para a mãe e o feto.
Considerações finais
Os mecanismos moleculares da resistência insulínica na SOP não estão totalmente esclarecidos, por se tratar de uma síndrome complexa, com múltiplos fenótipos, em que provavelmente vários processos estão envolvidos, incluindo componentes gênicos diversos. Mas é fato que a resistência à insulina é um importante fator relacionado às complicações da síndrome.
Historicamente, agentes hipoglicemiantes orais não eram recomendados durante a gravidez devido ao consenso da pas-sagem pela barreira transplacentária e o medo da teratogênese fetal e outros efeitos adversos ao feto. O avanço da Medicina vem acompanhado de várias dúvidas que são esclarecidas por pesquisas sérias que atualizam a nossa prática médica. Os estudos têm sugerido que o uso da metformina na gravidez de pacientes com SOP diminui a perda gestacional precoce e a prevalência de diabetes gestacional, sem apresentar altos riscos de malformações congênitas, hipoglicemia materna e neonatal.
Apesar dos resultados serem favoráveis, ainda não se tem certeza de que mulheres que engravidam tomando metformina devem continuá-la durante a gravidez. Infelizmente, a maioria dos estudos ainda é retrospectiva, faltando grandes trials ran-domizados.
A melhor opção é individualizar cada caso, analisando o passado obstétrico dessas pacientes, sempre usando o bom senso, estudando os riscos e colocando a paciente ciente, para que seja tomada uma decisão em conjunto.
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2007
Estudo PERILIP
European Comission
2008
World Association
of Perinatal Medicine
Apresentação: 30 cápsulas gelatinosas moles
Posologia:1 a 3 cápsulas ao dia
Essencial para o desenvolvimento mental
e visual do feto e lactente
1,4,5,6,8,9,12,13Traz benefícios para o desempenho
cognitivo e psicomotor
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