Excipientes

(1)

1

O QUE SÃO EXCIPIENTES ?



 Constituintes da formulação diferenteConstituintes da formulação diferenteConstituintes da formulação diferenteConstituintes da formulação diferente

do princípio ativo do princípio ativo do princípio ativo do princípio ativo   

 INERTEINERTEINERTEINERTE {{{{ INATIVOINATIVOINATIVOINATIVO



 InativoInativoInativo -Inativo --- desprovido de atividadedesprovido de atividadededespsprorovivido de ado de atitivividadadede

farmacológica

farmacológica intrinsecintrinsecaa farmacológica

farmacológica intrinsecintrinsecaa



(2)

(3)

2 2 2 2

Excipientes Farmacêuticos

  

 FuncõesFuncõesFuncõesFuncões

bá

sicassicassicassicas



Ot

imizarimizarimizarimizar aaaa eseseses

t

aaaa

b

ilidadeilidadeilidadeilidade



 ModularModularModularModular ouououou incremenincremenincremenincremen

t

arararar aaaa

b

iodisponiiodisponi

b

ilidadeilidade

b

iodisponiiodisponi

b

ilidadeilidade



(4)

O

timizar a estabilidade

O

timizar a estabilidade



 AntiAntiAnti-Anti--oxidantes-oxidantesoxidantes -oxidantes --- metmetmetabissulmetabissulabiabissussulflffito de sfito de sitito o de sóde sóódio, BHTódio, BHTdidio, BHTo, BHT



 Agentes quelantesAgentes quelantesAgentes quelantes -Agentes quelantes --- EDTAEDTAEEDDTTAA



 ConservantesConservantes -Conservantes -Conservantes -- ác. Benzóico, ác. Benzóico, ác. ác. BenBenzóizóico, nco, nnipaginnipaginipipagiagin,n,,,

nipazol

nipazol, , cloreto de cloreto de benzalcônibenzalcônioo

nipazol

nipazol, , cloreto de cloreto de benzalcônibenzalcônioo



 TampõesTampõesTampões ±Tampões ±±± fosfato, citrato.fosfato, citrato.fofosfsfatato, co, cititraratoto..



 ModifiModifiModifiModificadores do cadores do cadores do cadores do pH trietilamipH trietilamipH trietilamipH trietilamina na na na (ajuste de(ajuste de(ajuste de(ajuste de

pH 6

-pH 6 --10 e viscosidade em formulações com-10 e viscosidade em formulações com10 e viscosidade em formulações com10 e viscosidade em formulações com

Carbopol) Carbopol) Carbopol) Carbopol)   

 RevestimentosRevestimentosRevestimentos ±Revestimentos ±±± HPMC, Acetoftalato deHPMC, Acetoftalato deHPMHPMC, C, AcetAcetoftoftalaalato to dede

celulose, Etilcelulose

(5)

4 4 M

odular ou incrementar a

M

odular ou incrementar a

biodisponibilidade

 

Desintegrantes



Matrizes de liberação modificada



Molhantes (lauril sulfato de sódio)



Bio

Bio--adesivos (CMC, carbopol)

adesivos (CMC, carbopol)

 

Revestimentos (HPMC,

Acetoftalato de celulose,

Etilcelulose

(6)

O

timizar o processo de

O

timizar o processo de

manufatura

  DiluentesDiluentes   AglutinantesAglutinantes 

 Emulsificantes (tensoativos)Emulsificantes (tensoativos) 

 Agentes suspensores (argilas,Agentes suspensores (argilas,

bentonita, aerosil, goma arábica, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol.

carbopol.



 LubrificantesLubrificantes 

(7)

6 6

Interesse por estas substâncias?



 GGlobalização da economialobalização da economia 

 Demanda globalDemanda global 

 Necessidade de se modular aNecessidade de se modular a

biodisponibilidade biodisponibilidade



 Maior produtividade do processo fabrilMaior produtividade do processo fabril 

 Custo de novos fármacosCusto de novos fármacos ±± maismais

barato se desenvolver novos sistemas barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos

(8)

Objetivos a serem alcançados Objetivos a serem alcançados

  VVia oralia oral   VVia transdérmicaia transdérmica   InalatóriosInalatórios 

 VVia intraia intra--ocularocular   VVia intranasalia intranasal   ParenteraisParenterais   Biodisp./prop.Biodisp./prop. organolépticas organolépticas 

 Ef. ColateraisEf. Colaterais 

 Precisão e acuráciaPrecisão e acurácia

de dosagem de dosagem   Desagregação eDesagregação e dissolução dissolução 

 Liberação prolongadaLiberação prolongada

Absorção Absorção

(9)

8 8

Funcionalidade de

excipientes



 Avaliação quantitativa dasAvaliação quantitativa das

características do material que características do material que

influenciarão nas propriedades finais influenciarão nas propriedades finais da formulação.

da formulação.



(10)

Tipos de excipientes mais Tipos de excipientes mais

utilizados

utilizados -- comprimidoscomprimidos

  DiluentesDiluentes   MolhantesMolhantes   CorantesCorantes   AdsorventesAdsorventes   AglutinantesAglutinantes   DesintegrantesDesintegrantes   TampõesTampões   EdulcorantesEdulcorantes   LubrificantesLubrificantes   moduladores damoduladores da dissolução dissolução   Promotores dePromotores de fluxo fluxo

(11)

10 10

Diluentes

  SolúveisSolúveis 

 lactose, sacarose (oxidaçãolactose, sacarose (oxidação ±± reaçãoreação

de maillard), manitol e derivados de maillard), manitol e derivados --lactitol, o isomalt

lactitol, o isomalt



 InsolúveisInsolúveis 

 Amido, a celulose microcristalinaAmido, a celulose microcristalina

(avicel) e o fosfato de cálcio (avicel) e o fosfato de cálcio



 Dosagem insuficiente + melhorarDosagem insuficiente + melhorar

propriedades (compressão direta) propriedades (compressão direta)



(12)

Adsorventes



 FFixar produtos voláteis e absorverixar produtos voláteis e absorver

água água



 Protegem fármacos higroscópicos ouProtegem fármacos higroscópicos ou

hidrolisáveis hidrolisáveis



 dióxido de silício coloidal, aerosil edióxido de silício coloidal, aerosil e

levilite (absorvem 200 vezes) levilite (absorvem 200 vezes)



 derivado de silicaderivado de silica -- muito tênue e demuito tênue e de

tamanho extremamente reduzido tamanho extremamente reduzido --elevada área superficial.

(13)

12 12

Aglutinantes



 agregar suagregar su

b

ss

tâ

ncias não compressíveisncias não compressíveis 

 uu

t

ilizados em pó ou em soluçãoilizados em pó ou em solução 

 açúcares como a sacarose, a glicose, aaçúcares como a sacarose, a glicose, a

lac

t

ose, ou ainda,

PVP

, a pas

t

a de lac

t

ose, ou ainda,

PVP

, a pas

t

a de

amido e alguns polissacarídeos como a amido e alguns polissacarídeos como a

A

c

á

cia e a

G

oma

A

r

áb

ica.

A

c

á

cia e a

G

oma

A

r

áb

ica.



(14)

Desintegrantes



 aceleram a desagregação do comprimidoaceleram a desagregação do comprimido

em água em água



 FFazem parte da fase externa do granuladoazem parte da fase externa do granulado 

 inchar em contato com a água, ouinchar em contato com a água, ou

dissolver

dissolver--se nestase nesta



 Amido (5%), lactose, croscarmelose sódicaAmido (5%), lactose, croscarmelose sódica

(AcDiSol

(AcDiSol ±± 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido

amido ±± 1 a 8%), Explotab (Sódio amido1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) glicolato), derivados de PVP (crospovidona) derivados de açúcares

(15)

14

Lubrificantes



 uniformidade no enchimento da matriz,uniformidade no enchimento da matriz,

conservam o maquinário/brilho ao cps conservam o maquinário/brilho ao cps



 Redução da adesão da mistura de pós àsRedução da adesão da mistura de pós às

superfícies metálicas do equipamento superfícies metálicas do equipamento



 estearatos mg e cálcio, PEestearatos mg e cálcio, PEGG 4000 e 6000,4000 e 6000,

o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)



 Aerosil x TixosilAerosil x Tixosil 

 fase externa nas concentrações máximasfase externa nas concentrações máximas

de 1,5% de 1,5%



(16)

Molhantes



 Minimizam a repulsão do granuladoMinimizam a repulsão do granulado

com a água com a água



 torna o comprimido mais friável e detorna o comprimido mais friável e de

dissolução inadequada dissolução inadequada



 EmpregamEmpregam--se para tal, tensoativosse para tal, tensoativos

como o lauril sulfato, o docusato de como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%.



(17)

16

Tampões



 estabilizam o pH o princípios ativosestabilizam o pH o princípios ativos

sensíveis sensíveis



 ácido acetil salicílicoácido acetil salicílico 

 Auxiliam no controle da difusão doAuxiliam no controle da difusão do

fármaco em revestimentos de fármaco em revestimentos de liberação prolongada.

liberação prolongada.



 Carbonato de magnésio, os fosfatosCarbonato de magnésio, os fosfatos

alcalinos e carbonatos de cálcio e alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.

(18)

Edulcorantes



 corrigem o sacorrigem o sa

b

or do comprimidoor do comprimido 



Ut

ilizados em comprimidos suilizados em comprimidos su

b

b--linguais e

b

ucais linguais e

b

ucais



 os açúcares, seus derivadosos açúcares, seus derivados 

(19)

18

Moduladores da dissolução



 Substâncias capazes de retardar ouSubstâncias capazes de retardar ou

acelerar a dissolução do fármaco acelerar a dissolução do fármaco



 matrizes hidrofílicas, lipídicas ematrizes hidrofílicas, lipídicas e

inorgânicas inorgânicas



 liberação do fármaco por difusão,liberação do fármaco por difusão,

erosão, dissolução erosão, dissolução



 retardo na dissoluçãoretardo na dissolução -- revestimentorevestimento

com polímeros insolúveis ou erodíveis. com polímeros insolúveis ou erodíveis.



 Aceleradores da dissolução,Aceleradores da dissolução,

ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o

e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares.

(20)

I

ncompatibilidades

I

ncompatibilidades



 Tetraciclina + fosfato de cálcioTetraciclina + fosfato de cálcio 

 Amina + lactose + estearato metálicoAmina + lactose + estearato metálico 

 Lactose anidraLactose anidra ±± (não dá reação de(não dá reação de

maillard) maillard)

(21)

20 20 Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processo controle de processo 

 Laminação e descabeçamentoLaminação e descabeçamento 

 Deformação plástica elevada, ajuste doDeformação plástica elevada, ajuste do

aglutinante, uso de punções menos aglutinante, uso de punções menos concâvas

concâvas



 Adesão dos cps: punções da máquinaAdesão dos cps: punções da máquina

(picking) ou nas matrizes (sticking) (picking) ou nas matrizes (sticking)



 aerosil ou outro promotor de fluxo de sílicaaerosil ou outro promotor de fluxo de sílica

coloidal, conc. de lubrificante, diluição de coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado fusão. Com outras de fusão mais elevado



 Uso de maior volume de um excipiente queUso de maior volume de um excipiente que

absorva água de (lactose) absorva água de (lactose)



(22)

Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processo

controle de processo



 Manchas: Corantes adequadosManchas: Corantes adequados 

 Variação de pesoVariação de peso 

 (+ lubrificante ou promotor de fluxo)(+ lubrificante ou promotor de fluxo) 

 Secagem do granulado com teorSecagem do granulado com teor

elevado de umidade elevado de umidade



(23)

22 22

Compressão direta X

Granulação via úmida



 Pesagem dos ativosPesagem dos ativos

e tamisação e tamisação



 Mistura com a faseMistura com a fase

externa externa



 CompressãoCompressão



 Pesagem dos ativosPesagem dos ativos

e tamisação e tamisação   MisturaMistura   GGranulaçãoranulação   SecagemSecagem   CalibraçãoCalibração 

 Mistura com a faseMistura com a fase

externa externa



(24)

M

isturador e granulador

M

isturador e granulador

(25)

24 24 T

ipos de celulose e

T

ipos de celulose e

derivados



 FFMC corporation: AvicelMC corporation: Avicel 

 PH101PH101 ±± 50micra/ 6050micra/ 60--200mesh200mesh 

 PH102 100micra / 60PH102 100micra / 60--200mesh200mesh 

 PH105PH105 ±± 20micra/ 400 mesh20micra/ 400 mesh 

 PH200PH200 ±± 180micra/ 60180micra/ 60--100 mesh100 mesh 

 VivapurVivapur 

 MicrocelMicrocel 

(26)

Excipientes

compressão direta



 entre 100 a 400micraentre 100 a 400micra 

 Emcompress e os fosfatos tri, bi eEmcompress e os fosfatos tri, bi e

mono cálcicos mono cálcicos



 Avicel (Avicel (FFMC)MC) 

 Lactose alfa mono hidrato spray dryerLactose alfa mono hidrato spray dryer

(Flowlac ou Lactose SuperTab)



 Lycatab ou amido pré gelatinizadoLycatab ou amido pré gelatinizado 

(27)

26 26

Excipientes

compressão direta

  FlowlacFlowlac 100100

(28)

G

ranulação via úmida

G

ranulação via úmida



 fármacos termofármacos termo--resistentes e deresistentes e de

elevada biodisponibilidade. elevada biodisponibilidade.



 Estabilizar fármacos de elevadaEstabilizar fármacos de elevada

higroscopia higroscopia



 acima de 400 mgacima de 400 mg 

 solvente ou solução aglutinantesolvente ou solução aglutinante 

 soluções de aglutinantes para prepararsoluções de aglutinantes para preparar

o granulado o granulado

(29)

28

G

RANULAÇÃO POR VIA SECA

G

RANULAÇÃO POR VIA SECA



 Produtos termossensíveis ouProdutos termossensíveis ou

facilmente hidrolisáveis facilmente hidrolisáveis



 VitaminasVitaminas 

 Alguns hormôniosAlguns hormônios 

(30)

Compressão direta X granulação



 Menos eMenos et t apasapas  mais f mais f áácil validarcil validar 

 Dispensa secagemDispensa secagem 

 MMáqáquinuináário mais simplesrio mais simples 

 ExExcipiencipient t eses ++ caros e de sucaros e de subbsst t iit t uição complicadauição complicada 

 Menor compromeMenor compromet t imeniment t o deo de bbiodisponiiodisponibbilidadeilidade 

 PPerda de pó e menor velocidade da mesaerda de pó e menor velocidade da mesa 

 Maior uniformidade do granuladoMaior uniformidade do granulado 

 Maior coesão no granuladoMaior coesão no granulado 

(31)

30 30

Cápsulas gelatinosas duras



Cápsulas mais usuais



0 0 -- 0,67 mL; 00

0,67 mL; 00 ±

± 0.82 mL;

0.82 mL;



000 000 ±

± 10% maior

10% maior



Segue os mesmos preceitos

de racionalização utilizados na

formulação de comprimidos



(32)

Escala laboratorial



 EscalaEscala laboratoriallaboratorial 

 UsoUso dede 55 aa 1010 KgKg ouou LL dede

formulação formulação;;



 UsarUsar equipamentosequipamentos semelhantessemelhantes aoao

processo

processo finalfinal idealizadoidealizado;;



 DesenvolvimentoDesenvolvimento ee validaçãovalidação dodo

método

(33)

3₂ 3₂ Pantoprazol Sódico

Pantoprazol Sódico



 Baixa estabilidade em pH ácidoBaixa estabilidade em pH ácido 

 Pantoprazol SódicoPantoprazol Sódico 22,6mg22,6mg 

 Carbonato de cálcioCarbonato de cálcio 20,0mg20,0mg   Avicel pH 102Avicel pH 102 50,4mg50,4mg   AerosilAerosil (0,5%)(0,5%) 1,0mg1,0mg   Estearato de Mg (2,0%)Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg2,0mg 

 Acdisol (crosc. Sódica)(3%)Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg6,0mg 

 Lactose granulada 150micra 98,0mgLactose granulada 150micra 98,0mg 

 Revestimento (Opadry)Revestimento (Opadry) ±± sol. 10% emsol. 10% em

etanol etanol

(34)

Digoxina 0,25mg



 Dif. de tamanho e uniformidadeDif. de tamanho e uniformidade 

 Digoxina 500000cpsDigoxina 500000cps 0,25mg0,25mg 

 Lactose malha 200Lactose malha 200 50,00mg50,00mg 

 Avicel pH 105 ou 101Avicel pH 105 ou 101 50,00mg50,00mg 

 Estearato de magnésioEstearato de magnésio (2%) 2,00mg(2%) 2,00mg 

 AerosilAerosil (2%) 2,00mg(2%) 2,00mg 

(35)

34 34

Atenolol 100mg

  HigroscopiaHigroscopia   AtenololAtenolol (50000cps)(50000cps) 5,00kg5,00kg 

 Lactose 50micraLactose 50micra 4,00kg4,00kg 

 PVP K30 (5%)PVP K30 (5%) 0,50kg0,50kg 

 Estearato de magnésio (1%)Estearato de magnésio (1%) 0,10kg0,10kg 

 AerosilAerosil (1%)(1%) 0,10kg0,10kg 

 TalcoTalco (0,8%)(0,8%) 0,08kg0,08kg 

 Lauril sulfato de sódio (0,4%) Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg0,04kg 