AULA-FARMACOLOGIA

1

IFRJ - Química de Produtos Naturais Fitoterapia

Anderson D. Corrêa

2

FARMACOLOGIA

Ciência que estuda os fármacos e como estes

afetam os sistemas biológicos

FARMACOCINÉTICA

INTER-RELAÇÃO DOS PROCESSOS DE

ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, BIOTRANSFORMAÇÃO

E ELIMINAÇÃO DO FÁRMACO NO ORGANISMO

3

FARMACODINÂMICA

O mecanismo de ação dos fármacos, onde

ocorre a ação dos fármacos e a resposta do

organismo ao fármaco



_{Farmacodinâmica + Farmacocinética =}

caminho completo percorrido pelo

medicamento.



_{Gera conhecimentos para avaliar os efeitos}

colaterais e tratamento de possíveis

intoxicações.



_{Os medicamentos não criam uma função no}

organismo apenas ativam ou inibem funções

já existentes.

 FÁRMACO: toda substância de estrutura química definida

e utilizada para modificar o sistema fisiológico ou estado patológico para o beneficio do organismo

 PRÓ-FÁRMACO: substância originalmente inativa, mas

que adquire atividade farmacológica ao ser administrado no organismo.

 DROGAS: substâncias capazes de modificar o sistema

fisiológico ou patológico, porem são utilizadas com ou sem a intenção de trazer benefícios para o organismo.

 MEDICAMENTO: toda substância ou associação de

substâncias utilizadas para modificar o sistema

fisiológico para o beneficio do organismo. Desde que possua comprovação cientifica de sua eficiência e

segurança.

 REMÉDIOS: termo amplo que inclui substâncias,

produtos, plantas, procedimentos e etc... Com a intenção de combater dor e doença. Não existe necessidade de comprovação cientifica de sua eficiência e segurança.



_{Principio ativo:}

_{substância principal da}

fórmula, sendo responsável pela ação do

fármaco.



_Adjuvante:

_{substância que reforça a ação}

do principio ativo.



_{Corretivo ou educorante:}

_substância

para corrigir sabor ou odor.



_{Veiculado (líquido) ou excipiente}

(sólidos):

meio no qual o principio ativo

se dissolve.



Posologia:

estudo das doses

necessárias



Dose:

quantidade do medicamento que

deve ser administrada.



Dosagem:

estabelece quantas doses

devem ser administradas no dia e o

número de dias (período).

9 DROGA FARMACOCINÉTICA •Vias de administração •Absorção •Distribuição •Biotransformação •Eliminação ORGANISMO FARMACODINÂMICA •Local de ação •Mecanismo de ação •Efeitos

Concentração no local do receptor

10 Dose da droga administrada Concentração da droga na circulação sistêmica Concentração da droga no local de ação Efeito farmacológico Resposta clínica Toxicidade Eficácia ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO ELIMINAÇÃO Droga metabolizada ou excretada

Droga nos tecidos

de distribuição

FARMA- COCINÉ-TICA

FARMACO-DINÂMICA

 _{Via de administração é o caminho pelo qual um}

medicamento é levado ao organismo para exercer o eu efeito;

VIA ENTERAL

VIA PARENTERAL

ou INJETÁVEL

Não implica ruptura de

tecidos do organismo Implica ruptura de tecidos no organismo

A administração parenteral é usada para fármacos que são de difícil absorção pelo TGI (Trato

Gastro-Intestinal).

Esta administração usada também para pacientes

inconscientes e em circunstâncias que se requer rápido início de ação. As 3 principais vias parenterais são a

intravascular (intravenosa e intra-arterial), intramuscular e subcutânea.

Intramuscular IM

Intravenosa IV

Subcutânea SC

VIA

INTRAVASCULAR

Toda dose que se injeta por vía

intravenosa, se distribue na circulação sistêmica DISPONIVEL NO ORGANISMO EM 100% DO QUE SE ADMINISTRA Os medicamentos injetados IV não requerem estudos de BE

 Vantagem

Início rápido;

 _Desvantagens

É necessário assepsia. Pode provocar dor.

A velocidade de início é muito rápida, podendo causar uma resposta cardiovascular com drogas que

normalmente tem efeitos mínimos no sistema cardiovascular.

Corresponden a cualquier otra vía distinta de la intravascular

Vía Retal Supositorio

Vía Dérmica Parches

extravasculares é a Via Oral porque:

A mais utilizada das vias

Via de administração de fármacos pelo trato digestivo e subdivide-se em: oral, sublingual e retal.

 _Oral

A administração de fármacos pela boca é a via de

administração mais comum, entretanto é também a mais variável e envolve o trajeto mais complicado de acesso aos tecidos. A ingestão de fármacos com

 _Sublingual

A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir-se para a trama capilar mucosa e assim passar

diretamente para a circulação sistêmica. A

administração de um agente por esta via tem a

vantagem de que o fármaco evita o intestino e o



_Retal

Tanto a via sublingual como a retal tem a

vantagem adicional de evitarem a destruição do

fármaco por enzimas digestivas ou pelo baixo pH

do estômago. A via retal é útil se o fármaco induz o

vômito quando administrado por via oral. Esta via

tem como desvantagem o fato de que a absorção

retal ser geralmente irregular e incompleta, sendo

que muitos fármacos irritam a mucosa do reto.

Fundamentalmente pelo intestino delgado : * Grande Área de absorção, devido a existencia de Vilosidades e Microvilosidades

 _Vantagens

A via oral é a mais segura, além disso é conveniente e econômica.

 _Desvantagens

A presença de alimento pode prejudicar a absorção.

Algumas drogas, são extensivamente metabolizadas pela mucosa gastrointestinal e pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.

Incapacidade de absorver alguns fármacos por causa de suas características.

Fração da dose que alcança a circulação sistêmica

DISPONIBILIDADE SISTÉMICA

Fração da dose que alcança o receptor para promover a ação BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA

26 LIBERAÇÃO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO EXCREÇÃO

LIBERAÇÃO

 Forma farmacêutica deve passar por processo de

desintegração e solubilização nos fluídos biológicos 27 FORMA FARMACÊUTICA VIA DE ADMINISTRAÇÃO SAIS

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 5 10 20 30 60 120 180 minutes co nce nt ra tio n IV Oral Rectal 28

29

FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO

LIGADOS AO MEDICAMENTO •Lipossolubilidade •Peso molecular •Grau de ionização •Formulação LIGADOS AO ORGANISMO •Via de administração •pH gástrico •conteúdo do aparelho GI

31 SEQÜESTRO DE UMA BASE FRACA (Pirimetamina) NA URINA

32

IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS

C₁₂H₁₁CIN₃NH₃+ C₁₂H₁₁CIN₃NH₂ + H+ Cátion de Pirimetamina Próton Pirimetamina neutra

C₈H₇O₂COOH C₈H₇O₂COO- + H+

Aspirina Ânion de Próton

34

Distribuição

Proporção de distribuição da droga pelo organismo,

após haver alcançado a circulação sistêmica

•Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com ↑ perfusão (> 0.5 L/Kg/min)

•Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão (0.5 L/Kg/min)

35

Os principais compartimentos do corpo:

Plasma (5%)

L. Intersticial (16%)

L. Intracelular (35%)

L. transcelular (2%)

Gordura (20%)

Drogas insolúveis em lipídeos são

confinadas ao plasma e ao L. instersticial –

não penetra barreira hematoencefálica

Drogas com alta lipossolubilidade são

amplamente distribuídas e podem

acumular-se no tecido adiposo

Permeabilidade da Membrana

Atravessar as membranas até ao local de ação

Proteínas plasmáticas de ligação

Drogas ligadas não atravessam membranas

malnutrição = albumina =  droga livre

Lipofilicidade da droga

Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido adiposo

Volume de distribuição

37

38

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLÁSMATICAS

ALBUMINA, GLICOPROTEÍNA ÁCIDA

A ligação passível de saturação – relação

não-linear entre a dose e a concentração de

droga livre (ativa)

Alta ligação – reduzida eliminação

Competição de drogas pela ligação à

proteínas plasmáticas

39

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLÁSMATICAS

ALBUMINA 0,6 mmol/L: 2 SÍTIOS DE LIGAÇÃO/MOLÉCULA SATURAÇÃO NÃO-LINEAR COM A DOSE FÁRMACOS COM DIFERENTES GRAUS DE AFINIDADE DE LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS

40

FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO

 Drogas e toxinas são agentes estranhos ao

organismo

 Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões,

sangue e fígado (principal via)

 O organismo converte as drogas em formas menos

ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação

42

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Fármaco Fase 1 _Derivado Fase 2 _Conjugado

Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação Conjugação EXEMPLO:

43

METABOLISMO DAS DROGAS

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em

um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou

hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais

ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são

conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.

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REAÇÕES DE FASE I

• REDUÇÃO,

• HIDRÓLISE.

• OXIDAÇÃO,

Resultam em produtos, em geral, mais reativos

quimicamente e,

portanto, algumas vezes mais

tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original

 _{Sistema do Citocromo P450}

 _{Localizado no retículo endoplasmático dos}

hepatócitos

 Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou

redução

 _{Indução enzimática}  _{Interacções de drogas}

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REAÇÕES DE FASE II

• Grupo Polar é conjugado com a droga

• Resulta no aumento da polaridade da droga

• Tipos de Reacções

– conjugação da glicina

– conjugação glucorónido

– conjugação do sulfato

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INDUÇÃO ENZIMÁTICA

microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.

Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes

estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

49

A indução enzimática:

 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga

 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos

 Aumenta a depuração plasmática da droga

 Diminui a meia-vida sérica da droga

 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total

 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima

O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas

50

INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos • Diminui a depuração total

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e

total

• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos

51

Inibidores da biotransformação de drogas:

• Exposição aguda ao etanol

• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos • Cimetidina

• Dissulfiram • Propoxifeno

• Enzimas que sofrem interferência de inibidores:

• - Colinesterases,

• - Monoaminooxidase (MAO),

• - Aldeído Desidrogenase,

• - Álcool Desidrogenase

52

ELIMINAÇÃO

A eliminação das drogas do organismo pode

ocorrer tanto por

modificação metabólica

quanto

por

excreção

(predominantemente renal).

A remoção de uma droga do organismo é quantificada

como seu clearance ou depuração, expresso pelo volume do plasma do qual a droga é completamente eliminada por

 _{Pulmonar = ar expirado}  Bílis = fezes  circulação enterohepática  _Renal  _{filtração glomerular}  _{reabsorção tubular}  secreção tubular 53

54

• As unidades anatômicas funcionais do rim são os

néfrons.

O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos

glomérulos

que filtram parte do plasma.

• Muitas substâncias também são secretadas nos

túbulos proximais

.

• A maior parte da água é reabsorvida ao longo do

néfron

, seqüencialmente pelos túbulos proximais,

distais e coletores.

• Numerosas

substâncias

também

podem

ser

reabsorvidas pelo epitélio tubular

e liberadas no

líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.

55

• As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo

através da urina, na forma inalterada ou como

metabólitos polares (ionizados)

• As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas

suficientemente pelo rim

• As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria,

em produtos mais polares, que são, então, excretados na

urina

56 CÁPSULA DE BOWMAN Filtração de todas as substâncias de baixo peso molecular ALÇA DE HENLE Reabsorção de água TUBOS COLETORES Reabsorção de água TÚBULO PROXIMAL

Secreção ativa de algumas drogas eletrolíticas fracas, especialmente ácidos. Reabsorção de água TÚBULO DISTAL Excreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis. Reabsorção de água URINA

57

Depuração (“Clearance”)

• Taxa de eliminação, normalizada com a

concentração de um fármaco

• volume de líquido biológico (sangue ou plasma)

que contém a quantidade da droga removida pelo

rim (na depuração renal) ou ainda metabolizada pelo

fígado (depuração hepática) na unidade de tempo

-ml/min ou -ml/min/kg [Cl

= Cl

+ Cl

+ Cl

]

• É extremamente relevante para estabelecer a dose da

58

Tempo de meia vida (t ½)

• é o tempo necessário para que a concentração

plasmática de determinado fármaco seja reduzida

 _{Filtração Glomerular amadurece com a idade,}

valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade

 _{Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração}

glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas

 Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior

60

Alterações Fisiológicas do

envelhecimento

• ↓ da producao de acido gastrico • aumento do pH gastrico

• ↓ da motilidade gastrointestinal • ↓ do fluxo sanguineo

• ↓ da superficie de absorcao

Distribuicao:

• ↓ massa muscular total • aumento gordura corporea • ↓ proporcao de agua

• ↓ da albumina plasmatica

• alteracao relativa da perfusao tissular

Metabolismo:

• ↓ massa hepatica

• ↓ fluxo sanguineo hepatico

• ↓ capacidade metabolica hepatica

Excrecao:

• ↓ do fluxo sanguineo renal • ↓ da TFG



_{Agonistas: Ativação do receptor →↓↑}

metabolismo celular



_{Antagonistas: Sem ativação, bloqueia o sitio}

de ligação do agonista



_{Potência: quanto menor a concentração de um}

determinado medicamento necessário para

desencadear um determinado efeito, mais

potente é o medicamento



_{Concentração Efectiva 50% (EC}

₎

 concentração de um medicamento que ocupa 50% dos receptores, sendo esta medida utilizada para medir a afinidade receptor e medicamento



_{Dose Letal 50% (DL}

₎

 Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos



_{Índice Terapêutico}

 _{Medida de segurança de uma droga}  Calculado: DL₅₀/EC₅₀



_{Margem de Segurança}

 Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga



_{Eficácia máxima ou eficácia:}

 _{Depende das propriedades inerentes a ligação do}

medicamento ao receptor (M – R).



_{Relação dose-resposta:}

 _{Necessária para a compreensão da interação (M – R),}

esta relação quantifica a concentração de um dado medicamento e o efeito biológico que ele causa, geralmente a intensidade de efeito produzido pelo medicamento depende da quantidade administrada

65

PERÍODO DE LATÊNCIA

 tempo entre a administração

até o aparecimento do primeiro efeito

EFEITO MÁXIMO

 geralmente atingido quando a concentração da droga chega ao máximo

66

BIODISPONIBILIDADE

Proporção do fármaco

que atinge a

circulação sistêmica

• velocidade e magnitude de absorção da droga • fração de droga absorvida após metabolização

Ex: Propanolol

I.V. = 5mg

Oral = 40mg a 80mg

Droga

Sist. porta hepático 1a passagem Circulação sistêmica Fração dependente da metabolizacao hepática

Quantidade

Velocidade

Margem de Segurança

 A = Tóxica  B = Efectiva  C = Ineficaz

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BIOEQUIVALÊNCIA



É o estudo de biodisponibilidade comparativa

entre dois ou mais medicamentos

administrados em uma mesma via

extravascular. Está relacionado à absorção do

fármaco, a partir da forma farmacêutica

administrada, contendo a mesma dosagem e

mesmo desenho experimental



Dois produtos são

bioequivalentes

se

suas biodisponiblidades (velocidade e

extensão da absorção) são semelhantes,

após administração na mesma dosagem

73

Infusion 10 mg/h 80 mg alle 8 h = 10 mg/h 40 mg alle 4 h = 10 mg/h

Ocorre quando dois ou mais medicamentos

são administrados em conjunto

Sinergismo:

o efeito dos medicamentos

ocorre na mesma direção.

Antagonismo:

ocorre quando a interação de

dois medicamentos ou mais diminuem os

efeitos dos fármacos

Antagonismo farmacológico competitivo:

os

fármacos envolvidos competem pelo mesmo receptor.

Antagonismo farmacológico competitivo parcial

reversível:

dois medicamentos agonistas competem

pelo mesmo receptor, porém com potencias

diferentes o que dificulta o efeito final.

Antagonismo farmacológico não competitivo:

duas substâncias não competem pelo mesmo

receptor, porém o antagonista age em um dos pontos

da cadeia de eventos do agonista. Ex: a nifedpina que

é um bloqueador do canal de cálcio quando atua

junto com a Ach impede a ação da ultima.

Antagonismo fisiológico ou funcional:

ocorre quando são utilizados

medicamentos em que os efeitos

fisiológicos são contrários.

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Antagonismo químico ou antidotismo:

dois medicamentos reagem entre si

formando um complexo inativo

 Individuo hiper – reativo  Individuo hipo – reativo  Tolerância.

 Taquifilaxia ou dessensibilização  Idiossincrasia ou efeito incomum

79

LIGAÇÃO PROTEICA

Somente a droga livre é capaz de cruzar as membranas celulares ou ligar-se aos sítios receptores e, consequentemente, produzir

efeitos farmacológicos.

Ex: Se a ligação protéica de uma droga é 98% e sofre uma redução para 96%,

80

Farmacocinética

Farmacodinâmica

Dosagem

Dose

Intervalo entre doses Vias de administração Absorção Distribuição Eliminação Concentração plasmática Metabolismo Excreção

Concentração no local de ação (receptores)

Efeito em nível tecidual