FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA
DO ETANOL
FARMACOLOGIA DO ETANOL
INTRODUÇÃO
Historicamente, o consumo de álcool, principalmente o álcool etílico ou etanol, presente nas bebidas alcoólicas, é bastante difundido na sociedade, sobretudo na ocidental. Até o século XIX, cerveja e vinho se destacavam entre os principais produtos consumidos diariamente.
Apesar de em baixas quantidades gerar redução na ansiedade, promovendo uma sensação de bem-estar e euforia, o etanol está entre as substancias com maiores índices de uso abusivo em termos mundiais, de forma que a dependência ao álcool, ou alcoolismo se tornou um importante problema de saúde pública gerando custos médicos e sociais.
FARMACOCINÉTICA
O etanol corresponde a uma molécula de baixo peso molecular, bastante hidrossolúvel e, tais propriedades físico-químicas, permitem que ele seja amplamente absorvido através do trato gastrointestinal, atingindo concentrações plasmáticas máximas em até 30 min em jejum. A presença de alimento na cavidade gástrica reduz a velocidade de esvaziamento gástrico e, portanto, retarda a absorção. A distribuição é bastante rápida de forma que o volume de distribuição apresente valores próximos ao volume de água corporal do indivíduo. Dessa forma, as mulheres ao consumirem etanol, apresentarão picos de concentração plasmática maiores que os homens, pois possuem volume de água corporal menor além de diferenças relacionadas ao metabolismo hepático de primeira passagem.
A maior parte do etanol consumido, cerca de 90%, é metabolizada a partir de reações de oxidação hepáticas e, o restante é eliminado pelos pulmões e pela
urina. A quantidade excretada pela via pulmonar pode ser detectada e quantificada a partir de testes com o ar expirado (“bafômetro”).
O metabolismo do etanol a acetaldeído envolve duas vias distintas, a via da enzima álcool desidrogenase (ADH) e, a via do sistema microssômico de oxidação do etanol. O acetaldeído então é convertido a acetato por ação da enzima aldeído desidrogenase (ALDH).
VIA DA ENZIMA ÁLCOOL DESIDROGENASE (ADH)
A via da enzima álcool desidrogenase corresponde a principal via de metabolização do etanol. Essa enzima faz parte de uma família de enzimas citosólicas, localizadas principalmente no fígado e que são responsáveis por catalisar a reação de conversão do etanol a acetaldeído. Tais enzimas apresentam elevada variabilidade genética que reflete na taxa de metabolismo do etanol e também no aumento ou redução da vulnerabilidade a dependência ao álcool.
No processo de conversão do etanol a acetaldeído, forma-se NADH, cujo excesso de produção pode gerar distúrbios metabólicos relacionados ao alcoolismo crônico, como a acidose lática e a hipoglicemia.
VIA DO SISTEMA MICROSSÔMICO DE OXIDAÇÃO DO ETANOL
O sistema microssômico de oxidação do etanol ou sistema de oxidase e função mista utiliza o NAPH como co-fator e engloba enzimas do complexo CYP450, principalmente as CYPs 2E1, 1A2 e 3A4. Tal sistema é acionado em especial no consumo crônico, de altas concentrações de etanol, a partir da indução da atividade das enzimas envolvidas, que também pode estar envolvido nas interações do etanol com outros fármacos. O consumo crônico de etanol também
está envolvido no aumento da geração de subprodutos tóxicos derivados das reações de oxidação produzidas pelas CYPs como radiais livres.
METABOLISMO DO ACETALDEÍDO
O acetaldeído formado pela metabolização inicial do etanol é convertido a acetato por ação da enzima hepática, mitocondrial aldeído desidrogenase (ALDH). Tal processo catalítico é dependente de NAD.
A atividade da ALDH é inibida pelo fármaco dissulfiram, utilizado para o tratamento da dependência ao álcool. O consumo de álcool concomitante ao uso de dissulfiram gera acúmulo de acetaldeído, ocasionando náuseas, rubor facial, tontura e cefaleia. Diversos outros fármacos também podem inibir a enzima ALDH e ocasionarem manifestações semelhantes ao dissulfiram caso sejam administrados em associação ao etanol.
Alguns descendentes asiáticos expressam a isoforma 2 da ALDH (ALDH-2) em sua forma inativa, apresentando concentrações sanguíneas elevadas ao consumirem álcool, também manifestando os sintomas citados para o uso de dissulfiram. Essa alteração genética gera uma ação protetora em relação ao consumo excessivo de álcool nesses indivíduos.
EFEITOS DO CONSUMO AGUDO DO ETANOL
SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC)O consumo de álcool afeta diretamente o SNC, provocando um alívio da
ansiedade, bem como sedação, fala arrastada, ataxia, desinibição e prejuízo do discernimento. Esses sintomas aparecem de maneira progressiva e mais
De forma bastante semelhante aos fármacos sedativos-hipnóticos, o etanol é caracterizado por ser um depressor do SNC e, em altas concentrações sanguíneas pode provocar coma, depressão respiratória e morte.
O etanol afeta praticamente todos os sistemas neuroquímicos cerebrais de forma simultânea e até mesmo interativa, alterando o equilíbrio entre as vias inibitórias e excitatórias no cérebro. A exposição aguda ao álcool potencializa a ação do GABA nos receptores de GABAA. O etanol inibe a capacidade do glutamato de
abrir os canais catiônicos associados ao subtipo N-metil-d-aspartato (NMDA) de receptores de glutamato, influenciando em diversos aspectos da função cognitiva, incluindo a aprendizagem e a memória. Os períodos de perda da memória que ocorrem com altos níveis de álcool, os blecautes podem resultar da inibição da ativação dos receptores de NMDA.
A tabela abaixo resume os efeitos gerados em diversos sistemas neuroquímicos a partir do consumo de etanol.
Sistema Neurotransmissor Efeitos
Gabérgico – ação em GABAA Liberação de GABA, ↑ da densidade de receptores.
Glutamatérgico – ação em NMDA Inibição dos receptores pós-sinápticos do NMDA; com a ingestão crônica, hiper-regulação.
Dopaminérgico ↑ dopamina sináptica, ↑ dos efeitos gratificantes no núcleo accubens.
ACTH ↑ dos níveis no SNC e no sangue.
Opióide Liberação de β-endorfinas e ativação dos
receptores μ.
Serotoninérgico ↑ da 5-HT sináptica.
Canabinóide ↑ da atividade do CB1 → alterações das atividades da dopamina, do GABA e do glutamato.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
O consumo moderado agudo de álcool provoca uma diminuição acentuada da contratilidade cardíaca. Além disso, o etanol é vasodilatador, devido ao seu efeito depressor do centro vasomotor, bem como do relaxamento direto do músculo liso, causado pelo seu metabólito, o acetaldeído.
O etanol também relaxa o músculo liso uterino e, por esse efeito, já foi utilizado por via intravenosa para a supressão do parto prematuro.
EFEITOS DO CONSUMO CRÔNICO DO ETANOL
A ingestão crônica de álcool afeta de maneira bastante proeminente diversos órgãos vitais, em particular o fígado e o SNC, sistema cardiovascular, gastrointestinal e imune. Além disso, esse perfil de consumo está bastante relacionado a risco aumentado de morte ligado a doença hepática, câncer, acidentes e suicídio.
FÍGADO E TRATO GASTROINTESTINAL
Uma considerável parcela entre os indivíduos consumidores crônicos de etanol desenvolvem doença hepática grave, desenvolvendo inicialmente uma esteatose alcoólica que pode evoluir para uma hepatite alcoólica, cirrose e insuficiência hepática.
A doença hepática por consumo abusivo de álcool é multifatorial e envolve as de oxidação do etanol no fígado, alteração das vias de oxidação e síntese dos ácidos graxos, e ainda, ativação da imunidade inata pela soma dos efeitos diretos do etanol e seus metabólitos e por endotoxinas bacterianas que tem acesso ao fígado em consequência das alterações do trato intestinal induzidas pelo etanol.
O consumo abusivo de etanol também pode gerar um quadro de pancreatite crônica e alterar a permeabilidade do epitélio pancreático promovendo a formação de tampões de proteína e cálculos contendo carbonato de cálcio.
O álcool também pode afetar a cavidade gástrica, de forma a causar gastrite e aumentar a perda de proteínas do sangue e plasma contribuindo para anemia e deficiência proteica. Além disso, pode provocar lesões no intestino delgado, gerando quadros de diarreia, perda de peso e deficiência de diversas vitaminas.
SNC
O consumo crônico de álcool pode levar ao desenvolvimento de quadros de tolerância, dependência química e dependência psicológica. A tolerância envolve diversos processos de grande complexidade que desencadeiam alterações no SNC e no metabolismo desse composto.
A manifestação de crises de abstinência por consumidores frequentes de etanol ao serem forçados à redução desse consumo sinaliza, a existência de uma dependência física dessa substância. Os principais sintomas da crise de abstinência ao álcool são a hiperexcitabilidade, convulsões, psicose tóxica e
delirium tremens.
A dependência psicológica envolve a manifestação do desejo contínuo e compulsivo aos efeitos do álcool e também uma maneira de se evitar a crise de abstinência.
O álcool, assim como a maioria das substância de abuso, afeta o sistema límbico, aumentando a liberação de dopamina do núcleo accubens e alterando também as concentrações locais de outros neurotransmissores como a serotonina e os opióides.
Alguns estudos envolvendo o uso de modelos animais, demonstram que o consumo de etanol e a busca por ele são reduzidos por antagonistas de receptores canabinóides do subtipo CB, importantes reguladores do sistema de recompensa cerebral.
Além de todas as questões abordadas até aqui, é importante destacar que o etanol se constitui como uma substancia neurotóxica, capaz de levar ao desenvolvimento de déficits neurológicos bastante significativos, como lesão generalizada dos nervos periféricos, alterações degenerativas, demência, doença desmielinizante e a Síndrome de Wernicke-Korsakoff. Tal síndrome é rara, e é caracterizada pela paralisia dos músculos externos do olho, ataxia e estado de confusão que pode evoluir para o coma e a morte. Essa síndrome esta associada a deficiência de tiamina, entretanto, raramente é observada na ausência de alcoolismo. Dessa forma, pacientes com suspeita de Síndrome de Wernicke-Korsakoff devem receber terapia com tiamina.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
O álcool afeta o sistema cardiovascular de maneiras diversas com efeitos um tanto quanto complexos. Induz alterações nas células cardíacas de forma a gerar cardiomiopatia dilatada com fibrose e hipertrofia ventricular.
Ademais, o uso abusivo de álcool está associado com arritmias atriais e/ou ventriculares, hipertensão arterial e doença arterial coronariana, com capacidade de aumentar os níveis séricos de HDL colesterol e inibir alguns dos processos inflamatórios subjacentes a aterosclerose, enquanto aumenta também a produção do anticoagulante endógeno, ativador do plasminogenio tecidual.
SANGUE
O etanol pode alterar a hematopoiese por conta de seus efeitos metabólicos além de inibir a proliferação dos elementos celulares na medula óssea.
Dessa forma, o indivíduo pode apresentar um quadro de anemia e diversas síndromes hemolíticas.
SISTEMA ENDÓCRINO
Existem diversos estudos clínicos que associam o uso crônico de álcool com ginecomastia e atrofia testicular.
Além disso, indivíduos com doença hepática crônica podem manifestar desequilíbrio eletrolítico, desencadeando ascite, edema e derrames. As alterações nos níveis séricos de potássio, bem como o aldosteronismo secundário podem contribuir para uma fraqueza muscular.
O uso crônico de álcool pode gerar hipoglicemia, que está relacionada à redução da gliconeogênese hepática e cetose, gerada pelo aumento exacerbado de fatores lipolíticos, como o cortisol e o hormônio do crescimento.
SISTEMA IMUNE
Enquanto em alguns sistemas, como o respiratório, por exemplo, o álcool inibe a função imune, em outros, em particular o sistema hepático e o pancreático, tal função está patologicamente hiperativa.
No pulmão ocorre supressão da atividade dos macrófagos alveolares, inibição da quimiotaxia dos granulócitos e redução do número e da função das células T. No
fígado, há um aumento na função das células essenciais do sistema imune inato e na produção de citocinas.
SÍNDROME ALCOÓLICA FETAL
O consumo abusivo de álcool pela mãe, durante a gravidez está relacionado com efeitos teratogênicos podendo gerar deficiência intelectual e malformações congênitas.
A Síndrome Alcoólica Fetal inclui tudo isso e pode ser caracterizada principalmente por:
• Retardo do crescimento intrauterino;
• Microcefalia;
• Coordenação precária;
• Subdesenvolvimento da região mesofacial (aparência de face achatada); • Anomalias articulares menores.
Casos mais graves da síndrome podem gerar alterações cardíacas congênitas, além da deficiência intelectual.
O álcool prontamente atravessa a barreira placentária alcançando no feto concentrações bastante semelhantes às encontradas na mãe. Como o feto apresenta baixa atividade da enzima álcool desidrogenase, o metabolismo e eliminação fica todo a cargo do organismo materno.
O etanol provoca neurodegeneração e migração neuronal e glial aberrante no SNC fetal em desenvolvimento, além de redução no crescimento dos axônios.
AUMENTO DO RISCO DE CÂNCER
O consumo abusivo e crônico de álcool está associado a um aumento no risco de desenvolvimento de câncer de boca, faringe, laringe, esôfago e fígado, com evidencias para o desenvolvimento de tumores mamários também.
Esse risco não está diretamente ligado ao etanol em si, mas a seu metabólito, o acetaldeído, que pode lesionar o DNA de maneira semelhante a espécies reativas de oxigênio.
INTERAÇÕES ETANOL-FÁRMACOS
O etanol é um indutor das enzimas metabolizadoras, principalmente das pertencentes ao complexo CYP450, dando origem a principal interação relacionada à farmacocinética. Ao induzir tais enzimas em consumo crônico, o álcool aumenta o metabolismo de diversos fármacos, em particular do paracetamol. Tal interação resulta em hepatoxicidade, pois ocorre um aumento da conversão do paracetamol a metabólitos reativos hepatotóxicos.
O consumo agudo de álcool poderá, em contrapartida diminuir o metabolismo de alguns fármacos, visto que agudamente há uma redução da atividade enzimática, bem como do fluxo sanguíneo hepático. Esse tipo de interação é comum com alguns antidepressivos e também com fármacos sedativos-hipnóticos.
Além das interações farmacocinéticas, também são observadas interações farmacodinâmicas que estão ligadas ao efeito depressor que o álcool produz no SNC. Logo, o consumo de álcool é contraindicado para indivíduos que fazem uso
de fármacos que apresentem essa mesma característica depressora como os barbitúricos e os benzodiazepínicos por exemplo.
INTOXICAÇÃO AGUDA POR ETANOL: COMO TRATAR?
Os principais objetivos do tratamento da intoxicação aguda por etanol consistem no impedimento da ocorrência de depressão respiratória grave e aspiração dos vômitos.
Durante a abordagem é necessário corrigir os eletrólitos, podendo envolver ainda o tratamento para a hipoglicemia e cetoacidose, com a administração de glicose e solução eletrolítica.
SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA AO ÁLCOOL
Indivíduos dependentes, ao terem a retirada abrupta do álcool, manifestam uma série de sintomas como ansiedade, agitação motora, insônia e redução do limiar convulsivo, característicos da síndrome de abstinência.
A gama de sintomas, bem como a gravidade dos mesmos se relaciona com o grau e duração do abuso, bem como as condições de saúde do indivíduo (diabético ou não, lesão hepática ou não...). Em sua forma mais suave, a síndrome é caracterizada pelo aumento do pulso e da pressão arterial, tremor, ansiedade e insônia. Normalmente ocorre em 6 a 8 horas após a interrupção do consumo. Geralmente os efeitos reduzem em 1 a 2 dias. Na forma mais grave da síndrome, os pacientes apresentam elevado risco de convulsões por abstinência ou alucinações durante os primeiros dias de privação.
A farmacoterapia da abstinencia ao álcool tem por objetivo e prevenção de convulsões, arritmias e alucinações. Além disso, as reposições de eletrólitos, principalmente potássio, magnésio e fosfato também são feitas. Em todos os
casos também se administra tiamina para prevenção do desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Korsakoff.
Em casos ainda mais graves, utilizam-se fármacos sedativo-hipnóticos, principalmente os benzodiazepínicos de ação longa em substituição ao álcool, com redução gradativa da dose. Nesse contexto, o diazepam ou clordiazepóxido são os preferidos por permitirem uma menor frequência de administração da dose. Porém, esses fármacos podem gerar hepatotoxicidade por acúmulo de seus metabólitos.
TRATAMENTO DO ALCOOLISMO
O tratamento do alcoolismo envolve tanto uma abordagem não farmacológica que engloba a psicoterapia, quanto uma abordagem farmacológica que inclui uma diversidade de fármacos já conhecido clinicamente para o tratamento de diversos outros distúrbios.
A abordagem farmacológica considera a grande possibilidade de outros distúrbios como depressão e ansiedade coexistirem em determinado paciente já que é uma característica bastante frequente e observada em termos clínicos. O uso desses fármacos contribui para a diminuição do risco de recaídas em dependentes.
NALTREXONA
A naltrexona atua como um fármaco antagonista de receptores opióides do subtipo μ, que demonstrou reduzir a recaída e o desejo compulsivo pelo álcool em estudos clínicos. Esse fármaco é administrado 1 vez ao dia em uma dose de 50 mg por via oral. Também há disponível uma formulação de liberação prolongada que pode ser usada por via intramuscular 1 vez ao mês.
A naltrexona pode causar toxicidade hepática dependente da dose e, o paciente que fizer uso desse fármaco precisará fazer o acompanhamento dos níveis séricos de aminotransferases.
ACAMPROSATO
O acamprosato é um fármaco com múltiplas ações, mas as que são mais bem caracterizadas correspondem ao fraco antagonismo sobre os receptores glutamatérgicos do subtipo NMDA e ao efeito ativador de receptores gabaérgicos do subtipo GABAA.
O acamprosato demonstrou em estudos clínicos, ser capaz de reduzir as taxas de recaída a curto e longo prazo quando associado à psicoterapia e, pode ser administrado até 3 vezes ao dia em doses de aproximadamente 300 mg na forma de comprimidos de revestimento entérico. Os pacientes podem apresentar alguns efeitos adversos com o uso do acamprosato como náuseas, vômitos e diarreia.
DISSULFIRAM
O dissulfiram é um fármaco denominado de aversivo, pois apresenta como mecanismo de ação, a inibição da enzima aldeído desidrogenase hepática, gerando acúmulo de acetaldeído. Tal acúmulo gera efeitos como rubor, cefaleia pulsátil, náuseas vômitos, sudorese, hipotensão e confusão logo após o consumo de álcool por indivíduo fazendo uso de dissulfiram.
Em razão da diversidade dos efeitos aversivos gerados, a adesão ao tratamento com o dissulfiram é baixa, além de ser um fármaco muito pouco utilizado na clínica.
Vários outros fármacos demonstraram ser eficazes na redução da taxa de recaída do desejo compulsivo. Esses fármacos incluem, por exemplo, a ondansetrona, um antagonista dos receptores de serotonina 5-HT3, o topiramato, o baclofeno, um antagonista dos receptores de GABA usado como espasmolítico e propranolol pelo seu efeito ansiolítico.
REFERÊNCIAS BIBLIOGÁFICAS
BRUNTON, Laurence L. et al. GOODMAN & GILMAN: AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. 12ª Edição. Porto Alegre (RS): Mc Graw Hill/Artmed, 2012.
KATZUNG, Bertram G. et al. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. 13a Edição.
