INSTITUTO DE QUÍMICA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA
Dissertação de Mestrado
ESTUDOS SINTÉTICOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS
FURANOFURONA A PARTIR DO ÁCIDO QUÍNICO
André de Carvalho Jorge
Orientadora: Prof. Dra. Lúcia Helena Brito Baptistella
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DO INSTITUTO DE QUÍMICA DA UNICAMP
Jorge, André de Carvalho.
J768e Estudos sintéticos para a preparação de derivados furanofurona a partir do ácido quínico / André de Carvalho Jorge. -- Campinas, SP: [s.n], 2006. Orientadora: Lucia Helena Brito Baptistella
Dissertação - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
1. Ácido quínico. 2. Furanofuronas. 3. Estiril Lactonas. 4. Reações em microondas. I. Baptistella, Lucia Helena Brito. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Sintetic studies for the preparation of furanefurones derivates from quinic acid
Palavras-chaves em inglês: Quinic acid, Furanefurones, Styryl lactones, Microwave reactions
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Mestre em Química na área de Química Orgânica
Banca examinadora: Lucia Helena Brito Baptistella (orientadora), Paulo José Samenho Moran, Paulo César Muniz de Lacerda Miranda
À Profa. Dra. Lucia Helena Brito Baptistella pela amizade e carinho durante todos esses anos de convivência e por confiar a mim este trabalho e acompanha-lo sempre tão de perto.
À Universidade Estadual de Campinas e ao Instituto de Química pela oportunidade de realizar este trabalho.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), pela concessão da bolsa de estudos e à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) por todo o suporte financeiro.
Ao Prof. Dr. João Ernesto de Carvalho e ao Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas da UNICAMP (CPQBA), pelas análises farmacológicas.
Ao Prof. Dr. Julio Zukerman-Schpector do Laboratório de Cristalografia da Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR), pelas análises de Raios-X.
Ao Prof. Dr. Ricardo Aparício do Departamento de Físico Química do Instituto de Química da UNICAMP e ao Laboratório de Difração de Raios-X da Universidade Federal Fluminense (UFF), pelas análises de Raios-X.
Aos Profs. Drs. Paulo José Samenho Moran e Carlos Roque Duarte Correia, pelas valiosas sugestões feitas durante o exame de qualificação.
Ao Prof. Dr. Paulo Imamura, pela amizade e pelo empréstimo de reagentes a todo grupo do laboratório.
À 3M do Brasil, pelo apoio na fase final de elaboração desse trabalho.
À Sonia Faneli, Sonia Crisosteno e Paula Pilli pela total dedicação às análises de ressonância magnética nuclear e por tratar com tanto carinho as nossas amostras.
A todo o pessoal da vidraria e em especial ao Fontana pela forma com que se dedicou ao trabalho de fechamento e abertura das ampolas.
A todos os técnicos do laboratório, Ilza, Juliana e Julio, com quem tive oportunidade de conviver e aprender.
Aos amigos e colegas do laboratório, Alessandra, Ana Paula, Antonio, Cíntia, Danieli, Jacqueline, Junior (Gessy), Márcio, Nelson e em especial ao Lucão, pela amizade e convivência de tantos anos.
Aos amigos Alvino, Salim, Godoi, Silvia, Aline e Carol, sempre presentes no dia-dia do IQ. Ao Marcelo, que no fundo sempre acreditou em mim.
Aos meus companheiros de teto, Pavan, Ricardo, Cabeça, Mineiro, Jopa, Rodrigo, Aiello, Flávio, Giba, Mauro, Thales, Thiagão, Masão, Zambrão, Léo e Renato pela agradável convivência.
Aos amigos Minduim, Guilherme e Marco, que sempre estiveram e estarão presentes em todos os momentos.
À Tia Célia e ao Newton, pelo apoio incondicional e conselhos importantíssimos sobre a vida acadêmica.
também!).
À Thaisinha minha querida, que sempre esteve ao meu lado durante todo o tempo, ajudando, incentivando e aconselhando. Durante esse período descobri que ela é a mulher da minha vida.
Aos meus pais, Daniel e Bernadete, que com tanto
carinho e paciência me acompanharam nessa jornada.
Sem eles esse trabalho nunca teria sido realizado.
FORMAÇÃO ACADÊMICA
Mestrado em Química Orgânica
Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP. Ago/2004 a Dez/2006.
Bacharelado em Química.
Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP. Fev/2000 a jul/2004.
EXPERIÊNCIA PROFISSIONAL
Set/2006 a atual: 3M do Brasil
Químico de pesquisa e desenvolvimento na área de saúde ocupacional. Ago/2005 a dez/2005: Instituto de Química, UNICAMP
Programa Estágio Docente em disciplina de Química Orgânica Experimental.
Mar/2001 a jun/2004: Laboratório de Síntese Orgânica, UNICAMP Projeto de Pesquisa de Iniciação Científica - Estudo de metodologias para preparação de esqueletos de estiril lactonas.
CURSOS
Recent Advances and Developments in Synthetic Organic Chemistry,
(BMOS-11), ago/2005;
Química Medicinal e Síntese de Fármacos, UNICAMP, mar/2005; Química Orgânica Avançada, UNICAMP, ago/2004;
Métodos Físicos em Química Orgânica, UNICAMP, ago/2004.
TRABALHOS EM EVENTOS
Jorge, A. C.; Baptistella, L., H., B.; Carvalho, J., E. Preparation and Evaluation of Antiproliferative Activity of Novel Synthetic Styryl Lactones Frameworks. Simpósio Brasileiro em Química Medicinal. São Pedro - SP, 2006;
Química, Águas de Lindóia - SP, 2006;
Jorge, A. C. ; Baptistella, L., H., B. ; Schpector, J., Novel fufurone system from quinic acid. In: 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis (BMOS-11), 2005, Canela-RS, 2005.
Jorge, A. C.; Baptistella, L., H., B. Clivagem Oxidativa de Dióis Vicinais em Sistemas Tetraidrofurilidenos. In: 28ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas. Livro de Resumos, 2005.
Jorge, A. C. ; Baptistella, L., H., B. Novel Styryl Lactones Frameworks From Quinic Acid. In: 10th Brazilian Meeting on Organic Synthesis (BMOS-10), 2003, São Pedro. Abstract Book, 2003. p. 94.
Jorge, A. C. ; Baptistella,L., H., B. Esqueletos Estiril Lactonicos Inéditos a Partir do Ácido Quínico. In: XI Congresso Interno de Iniciação Científica da UNICAMP, 2003, Campinas, 2003.
Jorge, A. C. ; Baptistella, L., H., B. Estudo De Métodos para Preparação de Esqueletos Estiril Lactonicos. In: X Congresso Interno de Iniciação Científica da UNICAMP, 2002, Campinas.
O ácido quínico 1 é um metabólico de planta de ampla ocorrência natural que teve seu uso limitado no passado como precursor quiral em síntese de múltiplas etapas. Essa aplicação mudou em anos mais recentes quando várias publicações demonstraram toda a potencialidade sintética do seu esqueleto quiral altamente funcionalizado.
O objetivo deste trabalho é a utilização de 1 para a síntese de biciclos furanofurona saturados e/ou insaturados com substituintes na junção dos anéis.
O interesse nesses esqueletos bicíclicos se deve ao enorme potencial de atividade biológica que eles possuem, já que são idênticos àqueles encontrados em alguns compostos naturais isolados de plantas da família Annonaceae. Esses compostos são pertencentes a um grupo de moléculas conhecido como estiril lactonas, cujos membros, em sua grande maioria, apresentam significantes atividades citotóxicas em relação a células tumorais humanas.
A seqüência proposta pode abrir novas alternativas para a preparação de análogos inéditos na serie das estiril lactonas, explorando a possibilidade de um aumento de cadeia através de uma reação de Wittig em carbonila de lactona.
Estes novos análogos devem também ser submetidos a teste anti-proliferativos, visando a análise de suas possíveis atividades farmacológicas.
Os estudos efetuados permitem afirmar que a transformação do sistema ácido quínico em furanofuronas saturadas é bastante viável. A partir de 1 não foi possível a preparação do biciclo furanofurona insaturado 2, mas a rota proposta para os derivados furanofurona saturados 3, 4 e 5 se mostrou bastante versátil, abrindo possibilidades para a preparação de outros tipos de derivados.
OH OH OH HOOC HO O O O OHC CHO O O O H Ph Ph O O O H Ph Ph O O O OHC CHO H 1 2 3 4 5
Quinic acid 1 is a plant metabolite widespread in nature that had in the past a limited use as a chiral precursor on organic synthesis. This application changed in recent years, and now several publications has shown the enormous synthetic potential of its highly functionalized skeleton.
The purpose of this work is the use of 1 for the synthesis of furanefurone saturated and/or unsaturated bicycles with substitutes in the ring junction. The interest in these bicyclic skeletons is due to their enormous potential for biological activity, since they are identical to those found in some isolated natural compounds found in Annonaceae family plants. These compounds belong to a group of molecules known as styryl lactones, whose members, in its great majority, present significant cytotoxicity against human tumor cells.
The proposed sequence can open new alternatives for the preparation of unknown analogous of this series, always exploring the possibility of carbon chain extention through a Wittig reaction in the lactone carbonyl group.
These new analogues must also be submitted to some antiproliferative essays.
The present studies allow confirming that the transformation quinic acid to furanefurone saturated systems is feasible. From 1, it was not possible the preparation of the unsaturated furanefurone 2, but the proposed sequence for 3, 4 and 5 has shown new possibilities for the synthesis of other derivatives.
OH OH OH HOOC HO O O O OHC CHO O O O H Ph Ph O O O H Ph Ph O O O OHC CHO H 1 2 3 4 5 xi
Introdução 1
Objetivo 22
Resultados e Discussão 24
Avaliação da Atividade Biológica 73
Conclusão 83
Experimental 86
Bibliografia 115
INTRODUÇÃO
O ácido quínico (1) é um metabólico de planta de ampla ocorrência natural1
que teve seu uso limitado no passado como precursor quiral em síntese de múltiplas etapas. Essa aplicação mudou em anos mais recentes quando várias publicações demonstraram toda a potencialidade sintética do seu esqueleto quiral altamente funcionalizado.2 Assim, enquanto ele continua sendo amplamente empregado para a preparação de moléculas com esqueletos cicloexânicos substituídos,2,3 outras rotas para a preparação de substâncias quirais ciclopentânicas,2,4 heterocíclicas2,5 e acíclicas2,6 têm sido exploradas. O esquema 1 exemplifica algumas dessas aplicações e inclui uma rota para um inibidor enzimático do vírus da gripe que vem sendo utilizada industrialmente com extremo êxito.7
1 a) Haslam, E. Shikimic acid metabolism and metabolite Wiley-interscience, NY, 1993. b) Wollf
W.J.,Kirk-Othmer encyclopedia of chemical technology, 1996, 20, 799. c) Eliel, E.L.;Ramirez, M.B.
Tetrahedron:Asymmetry 1997, 8, 3551.
2 Barco, A.; Benetti S.; Risi, C.D.; Marchetti, P.; Pollini, G.P.; Zanirato, V. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3515.
3 a) Hanessian, S.; Sakito, Y.; Dhanoa, D.; Baptistella, L. Tetrahedron 1989, 45, 6623. b) Shing,
T.K.M.; Tam, E.K.W. J. Org. Chem. 1998, 63, 1547. d) Shing, T.K.M.; Li, T.Y. J. Org. Chem. 1999,
64, 1941. e) Barros, M.T.; Maycock, C.D.; Ventura, M.R. Tetrahedron 1999, 55, 3233. f) Katoh, T.;
Izuhara, T.; Yokota, W.; Inoue, M.; Watanabe, K.; Nobeyama, A.; Suzuki, T. Tetrahedron 2006, 62, 1590.
4 Maycock, C.D.; Barros, M.T.; Santos, A.G.; Godinho, L.S. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7985. 5 a) Albertini, E.; Barco, A.; Benetti, S.; Risi, C.D.; Pollini, G.P.; Zanirato, V. Synlett 1996, 29. b)
Albertini, E.; Barco, A.; Benetti, S.; Risi, C.D.; Pollini, G.P.; Zanirato, V. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 681. c) Matsuo, K.; Matsumoto, T.; Nishiwaki, K. Heterocycles 1998, 48, 1213. d) Shih, T.; Kuo, W.; Lin, Y. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5751. e) Banwell, M.G.; Hungerford, N.L.; Jolliffe, K.A. Org. Lett.
2004, 6, 2737. f) Baptistella, L.H.B.; Cerchiaro, G. Carbohyd. Res. 2004, 339, 665. g) Tavassoli, A.;
Duffy, J.E.S.; Young, D.W. Org. Biol. Chem. 2006, 4, 569.
6 Maycock, C.D.; Barros, M.T.; Santos, A.G.; Godinho, L.S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4633. 7 a) Kim, C.U.; Lew, W.; Williams, M.A.; Liu, H.; Zhang, L.; Swaminathan, S.; Bischofberger, N.;
Chen, M.S.; Mendel, D.B.; Tai, C.Y.; Laver, W.G.; Stevens, R.C. J.Amer. Chem.Soc. 1997, 119, 681. b) Stinson, S.C. Chem.Eng.News 1999, 45.
OH NH H3C CH3 CH3 CH3 CH3 OH O O O
sifostatina, inibidor de enzima ácido siálico (-)-KDN O CO2H OH HO OH OH OH HO H HOOC HO OH OH OH ácido quínico ref. 5e COOEt (H3CCH2)2CHO NHAc NH2 ref. 7 GS-4104, inibidor de neuraminidase ref. 3a O OH HOH2C OH (+)-palitantina, antifúngico e antibiótico ref. 3f ref. 5c O O C9H19 OH H3C (-)-malingolídio, antibiótico isolado de algas N H N Cl (+)-epibatidina, potente analgésico ref. 5a hexahidroazepina, isolada de fungos ref. 5b ref. 3b OAc O O OAc OBz (+)-crotepóxido, antitumoral 1 N H2N OH H
Esquema 1 – Aplicações sintéticas do ácido quínico
Em muitas dessas rotas, existe a necessidade de uma manipulação inicial apenas das funcionalidades em C5 e C1, e isto normalmente é feito a partir de um derivado como 2 (esquema 2), obtido em uma etapa a partir de 1.
Dentre as várias possibilidades reacionais do sistema lactônico em 2, uma delas seria aumentar a cadeia carbônica do esqueleto por uma reação de Wittig sobre a carbonila.
R R P(R1)3 + R2 XR3 O R R XR3 R2 + O P(R1)3 Esquema 2
É muito conhecida a falta de reatividade de carbonilas desse tipo frente a reagentes de Wittig,8 no entanto foi publicada uma revisão bibliográfica em 19889a que detalha a reação de fosforanos com derivados carboxilados (esquema 3), mostrando vários exemplos em que esta é possível.
Esse processo, menos usual que aqueles sobre carbonilas de cetonas e aldeídos, leva à formação de alcenos heterossubstituídos como enol éteres, enaminas ou grupos funcionais relacionados.
R = H, alquil, aril, grupos retiradores de elétrons; R1 = alquil, aril; R2 = H, alquil, aril, grupos retiradores de elétrons; R3 = alquil, aril, -COR; X = O, S, NH, NR.
Esquema 3
8 Dugan, A.D.; Adams, M.A.; Brynes, P.J.; Meynwald, J. Tetrahedron Lett. 1978, 4323.
9 a)Murphy, P. J.; Brennan, J. Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 1. b) Le Corre M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 2005. HOOC HO OH OH OH 1 O OH O O O 2 1 2 3 4 5 6 6 5 4 3 2 1
B R + R1OH O PR3 R H PR3 R + R O O R1
Segundo essas publicações,9 para que a reação de Wittig ocorra, principalmente na presença de ilídeos estabilizados, que são menos reativos, é necessário um éster mais reativo. Essa ativação pode ser feita, por exemplo, com um grupo fortemente retirador de elétrons α ao grupo carbonílico. Esses grupos retiradores ligados à carbonila do éster aumentam sua reatividade, levando aos produtos normais de uma olefinação de Wittig, como indicado em A do esquema 4. Na ausência desses grupos, a reação de ésteres simples com fosforanos pode levar à fomação de β-ceto fosforanos com liberação de um alcóxido9b (B esquema 4).
Ar = Ph, 1-naftil, 2-naftil, 2- tienil.
R = R1 = alquil, aril. Esquema 4 Ar PPh3 + OEt O O OEt OEt O OEt Ar Z:E 6:1 - 20:1 A
110 bar PhMe, 150ºC Ph3P CH2 PhMe, aquec. neoplacina-A (60%) (70%) HO HO OH N N N N NH2 O OCH3 O O O O OCH3 O O PPh3 OCH3 SC2H5 O O O O
Os β-ceto fosforanos por sua vez podem ser utilizados em reações intramoleculares, porém sob condições mais vigorosas, como demonstrado na síntese da neoplacina A, descrita por Bestmann e colaboradores (esquema 5).10
Esquema 5
Lactonas também têm sido alvo de investigação acerca de reações de Wittig tanto intra quanto intermoleculares. Suda e Fukushima11 demonstraram que a combinação de PPh3 e CCl4 poderia ser usada com sucesso para a
clorometilidenação de lactonas. Este seria uma dos primeiros exemplos de olefinação de um éster, com bons rendimentos, sem a presença de grupos retiradores de elétrons vizinhos à carbonila. Chapleur e colaboradores12 ampliaram
10 Bestmann, H. J.; Roth, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 99. 11 Suda, M. ; Fukushima, A. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 759.
essa metodologia para a síntese de tetraidrofuranos quirais como a L-muscarina (esquema 6).
Esquema 6
Chapleur e Lakhrissi investigaram13 também a reação direta de lactonas com metoxicarbonilmetilenotrifenilfosforano e encontraram que, sob condições vigorosas (tolueno, 140ºC, tubo selado), as lactonas reagem para formar alcenos com baixo esterocontrole (Esquema 7). Sob condições mais brandas a reação não ocorre.
(a) Ph3PCHCOOMe, tolueno, 140ºC, tubo selado
Esquema 7 O O O O O O H O O O O O H Cl Cl PPh3, CCl4 THF, aquecimento (95%) O OH Me Me3N L-muscarina OH O O O O O O H O O O O O H CO2Me E : Z 1.1 : 1 80% (a)
Provavelmente a descoberta mais importante nessa área foi publicada em 1999 por Sabitha e colaboradores.14a Neste artigo os autores indicaram que, com ilídeos estabilizados de fósforo e aparentemente sem solvente,14b olefinações de Wittig podem ser convenientemente efetuadas sobre carbonilas de lactonas e amidas utilizando irradiação de microondas (esquema 8).
Esquema 8
O uso de aquecimento em microondas é, na atualidade, muito comum em síntese orgânica. Muitas vantagens são citadas pelo emprego desta metodologia, no entanto a principal ainda pode ser considerada a redução do tempo reacional.15 Este breve levantamento bibliográfico acerca de reações de Wittig em ésteres e derivados permitiu verificar que este tipo de reação é possível. Aparentemente, não são necessários grupos retiradores de elétrons α à carbonila, no entanto as reações necessitam de condições vigorosas.
14 a) Sabitha, G. ; Reddy, M.M. ; Srinivas, D. ; Yadov, J.S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 165. b) Esta
comunicação é extremamente reduzida, sem nenhum detalhe do procedimento experimental.
15 a)Lidström, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001,57, 9225. b) Kingston
H.M., Haswell S.J.; Microwave – Enhanced Chemistry – Fundamentals, 1997, Ed Am. Chem. Soc. Washington, D.C. O O O CO2Et Microondas Ph3PCHCO2Et O O Ph3PCHCO2Et Microondas O CO2Et Z:E 80 : 20 Z:E 85 : 15 80% 90 seg 100 seg 89%
4 3 6 5Z 5E + O O O R R O O O R R O O O O O O OH O O O EtO O OH O O O OEt 2 O OH O O O a partir de 5E
Com base nestas informações, decidiu-se explorar a utilização de 2 como substrato para uma reação de Wittig com um ilídeo estabilizado de fósforo. O objetivo seria a preparação de um sistema tetraidrofurilideno a partir de 2 que, em etapas posteriores, poderia levar a derivados furanofurona saturados ou insaturados.
A reação com o ilídeo estabilizado Ph3PCHCOOEt certamente levaria a
uma mistura de olefinas E e Z, (esquema 9) sendo que a olefina E poderia ciclizar levando a sistemas furanofurona insaturados, enquanto a olefina Z poderia ser hidrogenada e levar a sistemas furanofurona saturados. A partir destes, compostos como 3 e 4, que possuem substituintes na junção dos anéis, poderiam ser preparados.
R= CHO ou derivados
O interesse nesses esqueletos bicíclicos se deve ao enorme potencial de atividade biológica que eles possuem, já que são idênticos àqueles encontrados em alguns compostos naturais isolados de plantas da família Annonaceae. Esses compostos são pertencentes a um grupo de moléculas conhecido como estiril lactonas, cujos membros, em sua grande maioria, apresentam significantes atividades citotóxicas em relação a células tumorais humanas.
As plantas da família Annonaceae, com 128 gêneros e mais de 2000 espécies são em sua maioria nativas de regiões tropicais e subtropicais. Há um interesse comercial muito grande no fruto de muitas de suas espécies, que são cultivadas em vários países principalmente do sudeste asiático. Extratos e folhas são tradicionalmente utilizados em medicina popular na Tailândia, Malásia e Índia, para tratamento de reumatismo, edemas na pele e como repelente de mosquitos.
Isto incentivou muitos pesquisadores a estudá-las e, em 1985, McLaughlin e colaboradores16a isolaram algumas dessas estiril lactonas a partir de extratos etanólicos da casca do tronco da Goniothalamus giganteus. Dentre esses compostos foram identificados a goniofufurona 7, 7–epi-goniofufurona 8, goniopipirona 9, 9-deoxigoniopipirona 10, 8–acetilgoniotriol 11, goniodiol 12, goniotriol 13, goniotalenol ou altolactona 14, goniotalamin 15 e goniofupirona 16 (Figura 1).
16 a) El-Zayat, A.A.E.; Ferrrigini, N.R.;.McCloud, T.G; McKenzie, A.T.; Byrn, S.R.; Cassady, J.M.;
Chang, C.J.; McLaughlin, J.L. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 955. b) Alkofahi, A.; Ma, W.W.; McKenzie, A.T.; Byrn, S.R.; McLaughlin, J.L. J.Nat.Prod. 1989, 52, 1371. c) Fang, X.P.; Anderson, J.E.; Chang, C.J; McLaughlin, J.L. J.Chem.Soc.Perkin Trans. I 1990, 1665. d) Fang, X.P.; Anderson, J.E.; Chang, C.J.; McLaughlin, J.L. J.Nat.Prod. 1991, 54, 1034. e) Fang, X.P., Andreson J.E., Chang C., McLaughlin J.L., Tetrahedron, 1991, 47, 9751.
14 16 O O O Ph HO H H H OH O O O Ph HO H H H 15 O Ph H O 11 O Ph O HO OAc OH H 12 R = H 13 R = OH O Ph O R OH OH H 9 R = OH 10 R = H O O O Ph H HO H H R H 7 R1 = OH R2 = H 8 R1 = H R2 = OH O O Ph O H H HO R2 R1 H
Figura 1 – Estiril lactonas naturais16
As estiril lactonas encontradas no gênero Goniothalamus16 podem ser classificadas em dois subgrupos com relação ao tamanho do anel lactona. O primeiro consiste em compostos com lactonas de 5 membros como as furonas 7 e 8. O segundo subgrupo consiste em compostos com lactonas de 6 membros como as pironas 9 - 16.
Em 1999, a fim de se avaliar a atividade citotóxica, alguns análogos desses produtos foram sintetizados por Bermejo e colaboradores.17 Nessa publicação é
24 23 22 21 20 19 18 17 O O Ph OH MeO OMe OH O O O AcO H H H Ph OH OH O O O AcO H H H Ph O O O O O AcO H H H Ph OAc OAc O O O HO H H H Ph OMe O O O HO H H H Ph Cl O O O HO H H H NO2 NO2 O O O HO H H H O2N 14 O O O Ph HO H H H
descrita a semi-síntese de oito novos derivados a partir da altolactona 14 (Esquema 10).
Esquema 10 - Estiril lactonas sintéticas17
Esse estudo mostrou que a altolactona 14, assim como alguns de seus derivados (17 a 20) apresentam maior citotoxicidade que os derivados 21 – 24, inibindo a proliferação de células leucêmicas L1210 in vitro (IC50 2,9 - 5,2 μg/mL
versus IC50 > 10 μg/mL). Segundo os autores, a relação estrutura-atividade indica
que a dupla ligação entre o C6 e o C7 no anel pirona ou o cloro em C6 devem ser os elementos estruturais mais importantes para este aumento na citotoxicidade.
28 R1 = AcO, R2 = H 27 R1 = H, R2 = AcO O O Ph OR OR R2 R1 29 26 R1 = OH, R2 = H 25 R1 = H, R2 = OH O O O Ph H HO H H HO H O O Ph OR OR R2 R1
Tsubuki e colaboradores18 também realizaram a síntese de análogos (Figura 2) de outras estiril lactonas naturais e os submeteram a estudos de estrutura-atividade.
Figura 2 - Estiril lactonas sintéticas18
Novamente foi constatado que essas estiril lactonas sintéticas também apresentam atividade citotóxica maior que as estiril lactonas naturais e, adicionalmente, também foi observado que os compostos mais ativos como por exemplo 25, 26, 27 e 28, apresentam α,β-insaturação na porção lactonica.
A goniofufurona 7 é a estiril lactona de maior número de citações na literatura científica. Ela tem sido alvo de estudo de vários grupos devido a sua interessante característica estrutural e atividade farmacológica. Como, de acordo com nossa proposta de trabalho, os compostos 3 e 4 a serem sintetizados a partir do ácido quínico 1 possuem um sistema biciclo idêntico a 7, foi feito um levantamento bibliográfico com o objetivo de se avaliar as metodologias existentes para a síntese de 7, com ênfase nas estratégias para formação do biciclo furano furona.
O O O Ph H H OH HO H 1 2 3 4 5 6 7 8
A estrutura da goniofufurona 7 foi determinada por McLaughlin e colaboradores16 através dos dados espectroscópicos de RMN1H, RMN13C, (tabela 1) espectros bidimensionais e infravermelho além de EM e raio-X.
Tabela 1 – dados de RMN 13C e 1H do composto 7.
Carbono Deslocamento Próton Deslocamento
C-2 176,07 3-Ha 2,74 dd (18,9, 5,9 Hz ) C-3 36,52 3-Hb 2,66 br d (18,9, 1,0 Hz) C-4 78,07 4-H 5,10 m (5,9, 4,2, 1,0 Hz) C-5 88,57 5-H 4,85 br t (4,2,~ 0,4 Hz) C-6 74,80 6-H 4,38 br t (2,7, ~0,4 Hz) C-7 85,03 7-H 4,08 dd (4,8, 2,7 Hz) C-8 72,30 8-H 5,19 dd (4,8, 2,8 Hz) C-1’ 143,62 6-OH 4,15 d (2,7 Hz) C-2’,C-6’ 127,71 8-OH 2,78 d (2,8 Hz) C-3’,C-5’ 128,81 Ph 7,32-7,43 m C-4 128,14
A estereoquímica de seus centros assimétricos só foi determinada mais tarde, por síntese.
Em 1992, Shing e
colaboradores19 chegaram à
configuração absoluta da goniofufurona 7 através da síntese
do seu enantiômero 30, a partir da D-glucoeptono-1,4-lactona 31. Todos os dados espectroscópicos descritos para 7 foram idênticos aos do composto natural (7), exceto a rotação ótica. Como mostrado no esquema 11, a hidrólise do isopropilidenoacetal de 32, obtido a partir de 31 por seqüência clássica de
19 Shing T.K.M.; Tsui H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 432.
O O O Ph H H OH HO H O O O Ph H H OH HO H (+)-goniofufurona 7 (-)-goniofufurona 30
32 DBU, THF 71% AcOH aq 80% 83% Ph O O OH OH CO2Me 33 30 O O O Ph H H OH HO H OH O O Ph H OH HO H 4 5 O O OH HO OH H OH OH 31
reações, ocorre com a concomitante lactonização fornecendo a lactona 33. A adição de Michael intramolecular induzida por quantidades catalíticas de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) fornece a (-)-goniofufurona 30.
Esquema 11 – Síntese da (-)-goniofufurona 30 por Shing e col.19
No mesmo ano de 1992 Gracza e colaboradores20 chegaram ao mesmo enantiômero 30 confirmando também a configuração absoluta da (+)-goniofufurona 7. Nesse trabalho a etapa de formação do biciclo furanofurona foi realizada via uma ciclização catalizada por paládio (II) de um sistema eno – poliidroxilado obtido a partir da D-glucose, seguida por uma adição de monóxido de carbono à pressão atmosférica (esquema 12).
O O O Ph H H OBn BnO Ph OBn OBn OH OH 7 CO, PdCl2 CuCl2, NaOAc AcOH Pd/C/H2 MeOH 30 Ph OH OH OH OH O O O Ph H H OH HO H CO, PdCl2 CuCl2, NaOAc AcOH, 93% D-glucose
Esquema 12 – Síntese da (-)-goniofufurona 30 por Gracza e col.20
Alguns anos mais tarde21 Gracza e seus colaboradores publicaram a síntese de 7 a partir da D-glucose utilizando como etapa chave para formação do biciclo furanofurona a mesma oxicarbonilação catalizada por paládio (II) utilizada para a síntese do enantiômero 30 (esquema 13).
Esquema 13 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Gracza e col.21
Ainda no ano de 1992, Shing e colaboradores22 descreveram a primeira síntese total da (+)-goniofufurona 7, também a partir de 31. A estratégia para a formação do sistema furanofurona mais uma vez estaria baseada, como na síntese do seu enantiômero 30, numa adição de Michael intramolecular catalizada por DBU (esquema 14).
21 Gracza T.; Jager V. Synthesis 1994, 1359.
22 a) Shing T.K.M; Tsui H.; Zhou Z. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 810. b) Shing T.K.M.;
D-glucose 7 O O O H HOC BnO OH EtO O Ph H OBn BnO HO DBU, THF 75% AcOH aq 75% 85% 7 OH O O Ph H OH HO H O O O Ph H H OH HO H Ph O O OH OH MeO2C 31
Esquema 14 – primeira síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Shing e col.22
Desde então muitas sínteses têm sido descritas na literatura para a (+)-goniofufurona 7, e muitas delas utilizam como etapa de formação do anel furano a metodologia descrita por Shing e colaboradores: adição intramolecular de Michael catalisada por DBU no anel furona α, β - insaturado previamente preparado.
Prakash e Rao23 publicaram a síntese total de 7 a partir da D-glucose, numa abordagem que envolve transesterificação e adição de Michael induzida por DBU (esquema 15).
Esquema 15 – Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Prakash e col.23
O O CHO OH OH O O OH OH Ph OH DBU, THF O O O Ph H H OH HO H 7 36 35 34 7 O O Ph O OH O O O Ph OH HO HO O O Ph O O HO O O Ph O OH TBHP, VO(acac)2 CH2Cl2, 86% DBU, THF 56%
Tsubuki e colaboradores24 utilizaram um aldeído lactônico quiral como material de partida e, mais uma vez, transesterificação e adição de Michael catalizada por DBU para formação do sistema bicíclico (esquema 16).
Esquema 16 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Tsubuki e col.24
Yang e colaboradores25 realizaram a oxidação de 34, obtido do álcool cinâmico via uma síntese assimétrica que levou ao lactol 35. A partir deste, oxidação com crômio VI seguida de redução seletiva resulta no álcool alílico 36, que foi desprotegido e tratado com DBU gerando 7 (esquema 17).
Esquema 17 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Yang e col.25
24 Tsubuki M.; Kanai K.; Honda T. Synlett 1993, 653. 25 Yang Z.; Zhou W. Tetrahedron 1995, 51, 1429.
35 7 O Ph O O O OH O Ph O 37 DBU, THF 50% 1M HCl MeOH 80% O O H H OMOM Ph OTBS CO2Et Ph O H HO OH HO O 7 38 HO OH O O OH OH
Uma estratégia análoga foi utilizada por Chen e colaboradores26, sendo que, neste caso, o material de partida foi a cetona α, β-insaturada como 37 (esquema 18).
Esquema 18 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Chen e col.26
O material de partida utilizado por Su e colaboradores27 foi o ácido
D-(-)-tartárico (esquema 19), que por uma seqüência de 11 etapas forneceu o intermediário 38. Este foi utilizado em uma reação de lactonização seguida de adição de Michael catalisada com DBU para obtenção de 7.
Esquema 19 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Su e col.27
CHO TMS Cr(CO)3 + BnO SBu t O Ph H OTBS O OBn O OTMS Ph O O OR1 OH OR2 7 39 40
Mukai e colaboradores28 utilizaram como material de partida um tioéster que, via reações seletivas com complexos de crômio quirais, forneu 39. A partir de 40, a obtenção do anel furano de 7 foi realizada mediante catálise com DBU (esquema 20).
Esquema 20 – Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Mukai e col.28
Algumas outras metodologias também foram exploradas para a formação do biciclo furanofurona. Em 1993, Murphy e colaboradores29 investigaram a utilização de uma reação de Wittig intramolecular de γ-lactonas para a síntese da goniofufurona 7 (esquema 21). A γ lactona hidroxilada por sua vez, foi obtida em 3 etapas.
28 Mukai C.; Kin J.I.; Hanaoka M. Tetrahedron Lett 1993, 34, 6081. 29 Murphy P.J.; Dennison S.T. Tetrahedron 1993, 49, 6695.
7 O O OH O HO HO H H + O O O O O HO OH HO HO OH tBuNH2, DMF 90% PPh3, CH3CN, 2h DBU, CH3CN, 30 min 7 H2, Pd/C EtOAc 88% O O HO Ph H HO H O H O O BnO Ph H BnO H O O O BnO Ph H BnO O O Br O O BnO Ph H BnO OH O O HO Ph H BnO O
Esquema 21 – Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Murphy e col.29
Bruns e colaboradores30 realizaram uma síntese que se inicia diretamente pela formação do biciclo furanofurona por uma reação da D-glucose com ácido de Meldrun (esquema 22) em excelente rendimento. No entanto, a partir deste composto, os rendimentos foram extremamente baixos.
Esquema 22 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Bruns e col.30
43 42 7 O O O H H Ph MOMO H MeO O O O Ph OTBDMS OR OMs O O TBDMSO Ph OTBDMS OBz BF3 Et2O SMe2, 66% O OH HO OH 41
Ruiz e colaboradores31 utilizaram reações de condensação aldólica e transformações clássicas de grupos funcionais para a obtenção de 42 a partir de um derivado da L-eritrose 41. O tratamento de 43 com borotrifluoroeterato e dimetil sulfeto causou a desproteção do isopropilideno acetal e lactonização fornecendo 7 (esquema 23).
Esquema 23 - Síntese total da (+)-goniofufurona 7 por Ruiz e col.31
Por esse breve levantamento, foi possível a constatação de que a principal rota para derivados furanofurona geralmente é via a formação de um anel furona, que serve como base para a ciclização de um anel furano.
OBJETIVO
Visto que a utilização do ácido quínico 1 para a síntese de heterociclos não é tão explorada, quando comparado à sua aplicação em sínteses de cicloexanos substituídos, o objetivo deste trabalho é o seu uso para a síntese de um biciclo furanofurona saturado e/ou insaturado com substituintes na junção dos anéis. Essa metodologia pode abrir novas alternativas para a preparação de análogos inéditos na serie das estiril lactonas, explorando a possibilidade de um aumento de cadeia através de uma reação de Wittig em carbonila de lactona. Estes novos análogos devem também ser submetidos a teste anti-proliferativos, visando a análise de suas possíveis atividades farmacológicas.
O esquema 24 esquematiza a rota retrossíntética, com ênfase nas principais transformações propostas.
transesterificação clivagem oxidativa O O O R R OH HO2C OH OH HO O O O O OH O O O OH O OEt O O O OH O EtO O O O R R 1 2 5E 5Z 3 4 olefinação de Wittig olefinação de Wittig clivagem oxidativa lactonização R = CHO ou derivados transesterificação
Esquema 24 – análise retrossintética para transformação do ácido quínico em derivados furanofurona.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
De acordo com a proposta do esquema 9 e 24, a primeira etapa seria a preparação do acetal quinidio 2 a partir do ácido quínico 1. Esta foi feita utilizando uma metodologia otimizada pelo grupo, isto é, refluxo com acetona recém destilada e ácido sulfúrico concentrado como catalizador, na presença de sulfato de sódio anidro como agente secante (Esquema 25).2,5f Essa reação, apesar de bastante conhecida na literatura não é muito fácil de ser reproduzida e o procedimento otimizado utilizado tem se mostrado o mais robusto, barato e reprodutível.
Acetona, H2SO4, Na2SO4, refluxo, 3h, rendimento quantitativo
Esquema 25
A lactona 2 foi isolada em rendimento quantitativo e sua estrutura confirmada por comparação de seus dados com aqueles da literatura32. Os experimentos de HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) permitiram as atribuições corretas dos hidrogênios da estrutura.
32 a) Eberle,M., Arigoni, D. Helv. Chim. Acta., 1960, 20, 1508. b) Lesuisse, D., Berchtold, G.A. J.
HOOC HO OH OH OH 1 O OH O O O 2 1 2 3 4 5 6 6 5 4 3 2 1
Assim, atribuíram-se os hidrogênios do C2 em δ 2,17 e 2,37, os hidrogênios do C6 em δ 2,31 e 2,63 e os hidrogênios do C3, C4 e C5 em δ 4,49 (J 2,9, 7,0 Hz), 4,29 (J 1,4, 2,4, 7,0 Hz) e 4,71 (J 2,4, 6,1 Hz), respectivamente.
Inicialmente decidiu-se pela reação de 2 com o etoxicarbonilmetilenotrifenilfosforano (Ph3PCHCOOEt) sob ativação de energia de
microondas33 (M.O.), baseando-se na metodologia descrita na referência 14. Os resultados mostraram que, sob aquelas condições (mistura de 2 com Ph3PCHCOOEt sem solvente em frasco aberto)14b, 2 não sofre reação de Wittig,
sendo recuperado intacto mesmo após 10 min em potencia máxima (600W). Aumentos na potência utilizada ou no tempo de irradiação não levaram a modificações do resultado. No entanto, na presença de solventes, a reação ativada por microondas foi possível34 (esquema 26).
Esquema 26
33 Equipamento convencional, vide experimental.
34 Trabalhos anteriores no laboratório demonstraram total falta de reatividade de 2 e
Ph3PCHCOOEt em reações sob refluxo (clorobenzeno) ou em tubo selado com tolueno, sob
aquecimento em estufa.Esta última condição é igual à descrita na referência 13.
6 5Z 5E + + O O O O O O OH O O O EtO O OH O O O OEt 2 O OH O O O Ph3PCHCOOEt Microondas
Foi efetuada uma investigação bastante ampla para que essa reação pudesse ser otimizada. Por exemplo, desejava-se verificar o efeito de diferentes ilídios de fósforo estabilizados (derivados trifenil fosforanos e derivados fosfono acetatos), os resultados possíveis com diferentes solventes adequados à reação em microondas, a influência de pressão externa e a necessidade de uma base no meio.
Como já citado, utilizou-se no início um forno de microondas convencional (doméstico).33 O problema com esse equipamento é que não é possível um
controle de temperatura ou um controle exato de potência. As reações foram realizadas em frascos de Teflon® com tampa rosqueada35 ou em ampolas de vidro, conforme as condições utilizadas. Inicialmente foi testada uma mistura de dois solventes dietilenoglicol dimetil éter (diglima) e clorobenzeno (tabela 2 - entrada 1).
Diglima e clorobenzeno são bons solventes para microondas, pois além de serem inertes às condições usadas,36 têm altos valores de constantes dielétricas necessários para uma boa absorção de microondas.15 O sistema, um tubo de
ensaio colocado dentro de um frasco de Teflon com tampa rosqueada (o Teflon não absorve microondas), foi levado ao microondas com potência de aproximadamente 500 W por 20 minutos, com intervalos de repouso a cada 1,5 min de aquecimento. Isto é necessário para evitar superaquecimento e evaporação do solvente. O material de partida não foi totalmente consumido e a
35 Baptistella, L.H.B.; Cerchiaro, G.; Caressato, C.A. J.; Patent PI0301194-1, INPI, Brasil, 2003. 36 Testes realizados com clorobenzeno e Ph
3PCHCOOEt, não demonstraram qualquer tipo de
reação levou a pequena quantidade de dois produtos, que foram identificados como 5Z e 6 em 14 e 10% de rendimento respectivamente.
O composto 5Z foi caracterizado pelos seus dados espectroscópicos de infravermelho νOH 3428 cm-1, νC=O do éster α, β - insaturado 1687 cm-1 e νC=C em
1650 cm-1. No caso dos espectros de RMN1H, os sinais em δ 5,05 caracterizaram
o próton olefínico e em δ 1,24 e 4,11 o CH3 e o CH2 , respectivamente, do grupo
éster. Experimentos de HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) permitiram as atribuições corretas dos hidrogênios da estrutura. Assim, atribuíram-se os hidrogênios do C2 em δ 2,08 e 2,27, os hidrogênios do C6 em δ 2,11 e 2,38 e os hidrogênios do C3, C4 e C5 em δ 4,38 (J 4,3, 6,2, 8,2 Hz), 4,28 (J 1,0, 2,9, 6,2 Hz) e 4,82 (J 2,9, 6,1 Hz), respectivamente.
Tabela 2 – reação de Wittig (2 + Ph3PCHCOOEt)
Entrada Condições 6** 5Z** 5E** 2
1 Clorobenzeno/diglima 1:1, frasco de Teflon, 500W, 20min, MO*Doméstico. 10% 14% isolado Não isolado Não
2 Diglima, frasco de Teflon, 500 W, 20 min, MO doméstico. 7% 6% isolado Não 9%
3 Clorobenzeno, frasco de Teflon, 500W, 35 min, MO doméstico. 7% isoladoNão isolado Não isolado Não
4 Clorobenzeno, ampola, 500 W, 40 min, MO doméstico. 15% 18% isolado Não 12%
5 Clorobenzeno, ampola, 600 W, 40 min, MO doméstico. 13% 18% isolado Não 5%
6 Clorobenzeno, ampola, 30 min, 500 W, MO doméstico. 46% 39% 7% 15%
7 Clorobenzeno, 2 min, 200ºC, MO para síntese Rápido escurecimento sem reação
8 Clorobenzeno, 40 min, 150º a 200ºC,
MO para síntese 36% 29%
Não
isolado 35%
9 Diglima, 1h, 225ºC, MO para síntese 14% 20% isolado Não 20%
10 Clorobenzeno, 1h, 150º a 180ºC, MO para síntese 31% 41% isolado Não 29%
11 Clorobenzeno, 2h, 162ºC, MO para síntese 24% 15% 8% 64%
12 Tolueno, 1h, 180ºC, MO para síntese 8% 27% isolado Não 13% * MO = equipamento de microondas; ** Rendimentos descontando material de partida recuperado.
O composto 6 também foi caracterizado pelos seus dados espectroscópicos no infravermelho νC=O da lactona em 1767 cm-1 , e νC=C em 1664 cm-1 além da
ausência de estiramento OH. No RMN1H, atribuíu-se o sinal em δ 4,87 para o
próton olefínico. Experimentos de HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) também foram usados para permitir as atribuições corretas dos hidrogênios da estrutura. Atribuíram-se então os hidrogênios do C2 em δ 2,10 e 2,59, os hidrogênios do C6 em δ 2,18 e 2,74 e os hidrogênios do C3,
C4 e C5 em δ 4,61 (J 1,0, 1,6, 7,1 Hz), 4,36 (J 1,9, 7,1 Hz) e 5,03 (J 1,0, 1,9, 6,3 Hz), respectivamente. Essas análises permitiram afirmar que a reação de Wittig sob a carbonila de 2 foi possível e que aparentemente a olefina E cicliza (via uma transesterificação) no meio reacional.
Em seguida, foram feitos testes com os solventes isolados (tabela 2 – entradas 2 e 3). Em todos esses casos a reação escureceu e mais uma vez o material de partida 2 não foi totalmente consumido, dificultando a purificação dos produtos. Novamente, os rendimentos de 5Z e 6 foram baixos.
Foram feitos então testes com ampolas fechadas de vidro, para que houvesse um aumento na pressão do sistema. Nesses testes foi usado apenas clorobenzeno como solvente. O aquecimento pôde ser mais prolongado (acima de 15 minutos), no entanto também não foi possível um total consumo do material de partida (tabela 2 – entradas 4, 5 e 6 ). De qualquer modo ocorreu uma boa otimização da reação, principalmente pela menor decomposição dos reagentes. Assim, nesses casos foi possível o isolamento da olefina 5E, que até então não havia sido detectada (tabela 2 – entrada 6). Este último produto (5E) foi caracterizado pelos seus dados espectroscópicos no infravermelho νOH 3268 cm-1
, νC=O do éster α, β - insaturado 1685 cm-1 e νC=C em 1676 cm-1 . No caso dos
espectros de RMN1H, os sinais em δ 4,87 caracterizaram o próton olefínico e em δ 1,29 e 4,21 o CH3 e o CH2, respectivamente, do grupo éster. Experimentos de
HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) foram usados para definir as atribuições corretas dos hidrogênios do anel cicloexano.
Atribuíram-se então os hidrogênios do C2 em δ 2,09 e 2,60, os hidrogênios do C6 em δ 2,27 e 2,46 e os hidrogênios do C3, C4 e C5 em δ 4,35 (J 4,9, 6,3, 8,2 Hz), 4,21 (multipleto) e 4,78 (J 3,0, 6,0 Hz), respectivamente. A estereoquímica das olefinas 5Z e 5E foi definida, como será visto adiante, por estudos de ciclização.37
Até esse ponto ainda não era conhecido o motivo pelo qual uma parte da olefina E não ciclizava.
Testes com o fosfono acetato (EtO)2POCH2CO2Et também foram
realizados, já que um artigo38 faz referência a uma reação de Wittig em meio aquoso, heterogeneo, utilizando fosfonoacetatos e base fraca sobre carbonilas de aldeídos. Decidiu-se por aplicar essa metodologia em 2, sob irradiação de microondas, tendo em vista que, com fosforanas, sempre se observava uma difícil purificação e isolamento dos produtos da reação de Wittig, em virtude da presença de muito óxido de trifenilfosfina (Ph3PO). O sistema foi montado com o tubo de
Teflon já descrito. Os reagentes foram suspensos em solução aquosa de K2CO3 e
oaquecimento em microondas foi feito a 500 W, mas mesmo após 20 minutos não se observou reação. Repetiu-se a reação com tolueno que, apesar de ser um solvente apolar, e portanto não absorver as microondas15, pode levar a resultados
satisfatórios (o aquecimento nesses casos, é devido a uma absorção de microondas pelos próprios reagentes39). Mais uma vez não se observou reação e 2 foi recuperado intacto. Apenas para um teste, utilizou-se uma base mais forte40 que o K2CO3, para se ter certeza que o ilideo seria gerado. A base foi NaH e o
37 Estudos de NOE para 5Z e 5E foram não conclusivos.
38 Villieras, J.; Rambaud, M.; Graff, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 53. 39 Auxiliado pelo uso de uma “camisa” de vermiculite, em muitos casos.
solvente foi dimetoxietano anidro. Dessa vez a reação foi feita à temperatura ambiente sob atmosfera inerte. Não ocorreu reação.
Em uma nova fase de testes utilizou-se um equipamento de microondas para síntese orgânica,41 que permitiu um controle preciso de potência e temperatura. A reação foi feita num frasco com tampa rosqueada que suporta até 6 bar de pressão. Praticamente todas as reações realizadas anteriormente foram repetidas com controle de temperatura (tabela 2 entradas 7 a 12). Os melhores resultados foram alcançados com clorobenzeno e um aquecimento mais prolongado (tabela 2 - entrada 10), em temperaturas ligeiramente menores. Os resultados iniciais com esse equipamento (entradas 8) haviam indicado que uma elevação mais lenta de temperatura parece favorecer a formação dos produtos, enquanto que um aquecimento muito rápido leva à decomposição dos reagentes (entrada 7). Era preciso uma rampa de aquecimento de no mínimo 10 minutos para se alcançar temperaturas superiores a 200 oC sem que houvesse decomposição.
Nesta etapa do trabalho também foram feitos testes com tolueno. As reações ficaram mais limpas e a purificação dos produtos foi mais simples. (tabela 2 - entrada 12), no entanto os rendimentos foram menores.
Esses estudos indicaram que os melhores resultados para a olefinação de 2 são provenientes de condições altamente vigorosas em ampola fechada, com clorobenzeno como solvente. Este resultado evidencia também a necessidade de pressão. (tabela 2 – entrada 6). Vale ressaltar que, apesar desses bons rendimentos, reações em ampolas fechadas sempre representam problemas com
segurança, portanto as condições da entrada 10 podem ser consideradas como mais apropriadas. Um aspecto que chamou a atenção foi que em nenhum dos casos onde resultados foram obtidos a reação mostrou boa estereosseletividade.
Retornando ao plano sintético proposto, mostrado nos esquemas 9 e 24, e visando a melhor eficiência possível na transformação do ácido quínico (1) em um sistema furanofurona saturado ou insaturado, decidiu-se efetuar uma hidrogenação catalítica no composto 5Z (esquema 27).
Esquema 27 - Hidrogenação composto 5Z
Para isso algumas metodologias foram exploradas: hidrogenação catalítica42 (H2, Pd/C) e uso de ditionito de sódio (Na2S2O4) sob catálise de
transferência de fase. O uso dessa última metodologia teve como base um artigo43
que indica a redução seletiva de duplas (α, β) em sistemas carbonílicos α, β, γ, δ insaturados (esquema 28).
42 Baldeli, E.; Battaglia, A.; Bombardelli, E.; Carenzi, G.; Fontana, G.; Gelmi, M.L.; Guerrini, A.;
Pocar, D. J. Org. Chem. 2004, 69, 6610.
5Z OH O O O O EtO OH O O O O EtO H O O O R R 4 44
O Na Adogem2S2O4, NaHCO3 O PhMe - H2O (1:2)
65%
Esquema 28 – Hidrogenação sob catálise de transferência de fase43
Este sistema poderia envolver dois aspectos de interesse, isto é, uma redução seletiva da olefina no sistema α, β insaturado, e um mecanismo que pode ser radicalar, o que seria muito adequado para sistemas impedidos, como é o caso da olefina em 5Z. No entanto o tratamento de 5Z com ditionito de sódio, Adogem® (um sal de amônia quaternária), bicarbonato de sódio, água e tolueno sob atmosfera inerte não levou a nenhuma reação após 2 horas sob refluxo.
Para a hidrogenação catalítica, iniciou-se com Pd/C como catalizador, na presença ou não de ácido acético, com pressões que variaram de 1 a 100 atm, no entanto nunca se observou reação e 5Z foi sempre recuperado. É importante ressaltar nesse ponto que o tratamento de 5Z em meio ácido, forneceu um produto de isomerização da olefina identificado como 5E em aproximadamente 10% de rendimento.
Sistemas tetraidrofurilidenos conjugados são conhecidos pela possibilidade de sofrerem reações de equilibração E/Z sob condições ácidas ou básicas.
Hanquet e colaboradores,44 demonstraram (Esquema 29) a isomerização de duplas em sistemas tetraidrofurilidenos para a obtenção de um fragmento na
O O OtBu O O OtBu MgBr2 74% O O Me EtO2C H H OH OCH2Ph O O EtO2C Me H H OH OCH2Ph TFA/CH2Cl2 00C/ 6h
síntese total da Pamamicina-607, um produto natural com propriedades antibióticas.
Esquema 29 - isomerização de duplas em sistemas tetraidrofurilidenos 44
Al-Tel e colaboradores45 também demonstraram a possibilidade de tal equilibração em meio ácido na síntese de furanóides quirais (esquema 30).
Esquema 30 – equilibração na síntese de furanóides 45
Essa isomerização poderia servir para aumentar a quantidade de 5E e, consequentemente da olefina ciclizada.
Por outro lado, com PtO2 como catalizador46 e pressão de H2 de 3 atm, três
produtos foram isolados: uma mistura de compostos hidrogenados 44a e 44b, que neste ponto não puderam ser separados (cromatografia gasosa figura 3A) e um produto de hidrogenólise do enol, identificado como 45 (esquema 31). A mistura
O O OH O EtO O H + 44a 44b 5Z O O OH O EtO O H 45 + O O OH HO EtO O
de 44a e 44b nesse ponto não pode ser identificada com segurança. No entanto havia indícios nos dados espectroscópicos (infravermelho e RMN) de que se tratava de produtos de hidrogenação da olefina.
AcOEt, H2, PtO2, ta, 5h, 3atm, 44(20%), 45(51%).
Esquema 31
O composto 45 foi caracterizado pelos seus dados espectroscópicos de infravermelho e RMN. Por infravermelho, um aumento na freqüência do estiramento da carbonila do éster ( νC=O do éster em 1732 cm-1) e a ausência de
uma banda de estiramento C=C de olefina indica a perda do sistema α, β insaturado. No RMH1H, a ausência de um pico na região de próton olefínico e o aparecimento de tripletos, um em δ 1,83 e outro em 2,47, além do presença de 5 CH2 no RMN13C, confirmados por DEPT, indicaram a hidrogenólise do sistema
enólico. Experimentos de HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) foram usados para permitir as atribuições corretas dos hidrogênios do anel cicloexano. Atribuíram-se então os hidrogênios do C2 em δ 1,73 e 2,20, os
hidrogênios do C6 em δ 1,33 e 2,00 e os hidrogênios do C3, C4 e C5 em δ 4,41 (J 2,6, 5,3 Hz), 3,90, (J 5,3, 7,3 Hz) e 4,10 (multipleto), respectivamente.
Era esperado que o composto 44a pudesse ciclizar espontaneamente no meio reacional, levando a 46 (esquema 32 A), já que seria improvável que ocorresse uma ciclização no composto 44b, o que resultaria em uma improvável fusão em trans de anéis de cinco membros. No entanto a ciclização espontânea de 44a não ocorreu e foi necessário forçar uma transesterificação na mistura de 44a e 44b. Alguns métodos foram testados como refluxo em tetraidrofurano, banho de ultrassom em tetraidrofurano e refluxo em tetraidrofurano com Et3N.
Somente nesse último teste a reação de transesterificação ocorreu, com o produto 46 sendo isolado em 43% de rendimento (esquema 32 A). Os cromatogramas da figura 3 demonstraram que apenas um isômero da mistura 44a e 44b, o minoritário, sofre reação, sendo que o majoritário permanece intacto. Desse modo, esse último, 44b, pôde ser separado e caracterizado.
Figura 3 – A: Cromatografia gasosa da mistura 44a + 44b. B: Cromatografia gasosa da reação de transesterificação da mistura 44a + 44b.
O espectro de infravermelho de 44b não mudou muito em relação ao padrão observado na mistura isto é: um aumento na freqüência do estiramento da carbonila do éster (νC=O do éster em 1732 cm-1) e a ausência de uma banda de
estiramento C=C de olefina, indicando a perda do sistema α, β insaturado. No espectro de RMN13C o sinal da carbonila foi observado em δ 172,3 e os sinais de C7 (CH) e C8 (CH2) em δ 79,3 e 35,8, respectivamente, comprovaram a redução
da olefina de 5Z. Experimentos de HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) foram usados para comprovar as atribuições dos hidrogênios do anel cicloexano. Atribuíram-se então os hidrogênios do C2 em δ 1,97 e 2,33, os hidrogênios do C6 em δ 2,15 e 2,28 e os hidrogênios do C3, C4 e C5 em δ 4,45 (J 4,7, J 6,7, J 8,6 Hz), 4,13, (multipleto) e 4,33 (J 3,0, 6,2 Hz), respectivamente. Os experimentos de NOE de 44b serviram como uma indicação
A
suplementar da estereoquímica R para C7, desfavorável à ciclização (figura 4). Comparação entre os incrementos observados em H6eq por irradiação de CH7 em 44b (2,1%) e 46 (0,12%, vide adiante) foram decisivos para esta conclusão.
Quanto à caracterização do composto 46, seu espectro de IV apresentou uma banda em 1779 cm-1, característica de uma carboníla de lactona de cinco
membros. Os espectros de RMN1H e 13C indicaram a ausência do grupo etil do éster. Experimentos de HSQC (correlação heteronuclear) e COSY (correlação homonuclear) foram usados para auxiliar nas atribuições dos hidrogênios do anel cicloexano. Atribuíram-se então os hidrogênios do C2 em δ 1,99 e 2,42, os hidrogênios do C6 em δ 2,33 e 2,40 e os hidrogênios do C7 e C8 em δ 4,27 (J7,8
7,6, J7,8 8,2 Hz) e δ 2,63 (J8,7 7,6, J8gem 18,3 Hz), respectivamente. Adicionalmente,
os experimentos de NOE no composto 46 demonstraram um pequeno incremento do sinal de H6eq por irradiação de H7, ao lado de incrementos maiores nos sinais de H2eq e H3, confirmando a estereoquímica S em C7 e, consequentemente, a deste centro em 44a, favorável à ciclização.
B A 7 7 a 44a OH O O O O OEt H 5E b OH O O O O OEt 46 6 O O O O O H O O O O O + 44b + 44b 44b 2,1% 46 0,12% 0.89% 0,98% O O H H H O O O H O O H H H HO O H O OEt
a) Et3N, THF, Refluxo, 24h, 43% para 46. b) NaH, THF, refluxo, 3h, 44%.
Esquema 32
Figura 4- Experimentos de NOE nos compostos 44b e 46.
Por outro lado, ao se tentar transesterificar o composto 5E (vide esquema 32) constatou-se a necessidade de uma base muito mais forte.47 Testes com Et3N
em tetraidrofurano sob refluxo, DBU em THF ou mesmo o reagente Ph3PCHCOOEt nas mesmas condições usadas na reação de Wittig (condições da
entrada 6, tabela 2) não foram efetivos, com 5E sendo recuperado intacto. Com NaH em tetraidrofurano sob refluxo, o produto ciclizado 6 foi obtido em 44% de rendimento (esquema 32 B).
Com essas transformações, tanto de [44a → 46] quanto de [5E → 6], foi possível um melhor aproveitamento dos produtos de Wittig para a preparação de sistemas furanofurona. No entanto, os resultados obtidos nas tentativas de transesterificação de 5E chamaram a atenção pelo seguinte: as condições da reação de Wittig em microondas foram empregadas pois pensava-se que nesse meio reacional a transesterificação intramolecular seria espontânea. Como esse teste não foi efetivo e, adicionalmente, constatou-se a necessidade de uma base tão forte quanto NaH para a ciclização, considerou-se conveniente propor que a ciclização de 5E não deve ocorrer sob as condições de Wittig em microondas, como se pensava, e que o mecanismo para formação de 6 a partir de 2 deve passar por outro intermediário.
Uma hipótese possível seria uma transesterificação do reagente de Wittig na hidroxila de 2, que levaria a um intermediário como 47, que então sofreria uma reação de Wittig intramolecular levando a 6 (esquema 33). Considerando este mecanismo,
ocorreria a liberação de etanol no meio reacional. E a partir de reações com este etanol, a formação de dois produtos laterais 48 e 49, que ocorre e que inicialmente O OAc O O O O OEt O O O 48 49
2 O O O O O 6 O O OH O O Ph3P OEt O O O O O O O PPh3 + EtOH 47 + O PPh3
não parecia muito lógica, poderia ser explicada. Como mostrado no esquema 34, a protonação do ilídeo pelo etanol levaria ao sal de fosfônio 50, que poderia se dissociar em um ceteno 51 e um sal etoxifosfônio como 52. Esse ceteno, uma vez formado, poderia acetilar o composto 2, levando a 48. Por outro lado a reação de 2 com o sal etóxifosfônio 52 poderia levar ao composto 49, óxido de trifenil fosfina e etanol, via uma reação tipo Mitsunobu. Esta proposta para a obtenção dos compostos teve como base um artigo48 que indica acetilações e alquilações de aminas com reagentes de Wittig em solvente hidroxílico.
Esquema 33 – proposta para a obtenção de 6.
2 Ph3P OEt O EtOH + EtO Ph3P OEt O EtO PPhEtO3 + CH2 C O 2 O O OAc O O O O OEt O O -Ph3PO -EtOH 48 49 50 52 51
Esquema 34 – Proposta para obtenção de 48 e 49.
Os dados espectroscópicos de 48 foram comparados aos dados espectroscópicos de 2. No espectro de infravermelho, observou-se o desaparecimento da banda de hidroxila, a manutenção da banda de carbonila da lactona em 1802 cm-1 e o aparecimento de uma banda referente a carbonila de
éster em 1748 cm-1. O aparecimento de um singleto em δ 2,12 no espectro de RMN1H, característico de grupo metil vizinho à carboníla, e o deslocamento para campo mais baixo dos hidrogênios do C2 (2,31 e 2,45) e do C6 (2,54 e 3,05) além da presença de dois sinais de carbonilas no espectro de RMN13C em δ 169,2 e 173,5, referentes aos grupos éster e lactona respectivamente, comprovaram sua estrutura. A mesma linha de raciocínio pôde ser usada na elucidação da estrutura do composto 49. No espectro de infravermelho, observou-se o desaparecimento da banda de hidroxila e a manutenção da banda de carbonila da lactona em 1791 cm-1. O aparecimento de um tripleto em δ 1,24 e um quarteto em δ 3,57 no espectro de RMN1H, característico de grupo etil ligado a oxigênio, o deslocamento
para campo mais baixo dos hidrogênios do C2 (2,42) e do C6 (2,17 e 2,39), além do aparecimento de dois carbonos no espectro de RMN13C em δ 60,2 e 15,5, referentes ao metileno e à metila do grupo O-Etil, comprovaram sua estrutura.
Para verificar a pertinência de uma proposta como a apresentada no esquema 33, decidiu-se testar uma reação de Wittig intramolecular na lactona 2. A estratégia para tal está baseada na acilação da hidroxila de 2 que, apesar de impedida, poderia formar um produto como 53 e, em seqüência, permitir geração
in situ de um ilídeo de fósforo. Optou-se assim por um reagente como o brometo
de bromoacetila29, com posterior tratamento do produto formado com trifenilfosfina, como mostrado no esquema 35.
Seguindo então este procedimento, a formação do produto 54 realmente ocorreu, e posterior tratamento com DBU permitiu a formação de 6 com excelente rendimento a partir de 2 (esquema 35, 82% de rendimento global), bem acima daqueles alcançados nas reações em microondas. A facilidade de reação de 54, certamente via um intermediário como 47, indica que o mecanismo proposto no esquema 33 é perfeitamente plausível.
