Farmacologia do Sistema Nervoso Central

Farmacologia do

Sistema Nervoso Central

Prof. Me. Rondinelle Gomes Pereira Farmacêutico – UFOP

Mestrado Química Orgânica – Produtos Naturais – UFMG Doutorando Química Orgânica – Produtos Naturais – UFMG Perito Criminal I

Sumário

• Fisiologia do SNC • Antidepressivos • Hipnóticos e sedativos • Antipsicóticos • Analgésicos opióides • Anestésicos Gerais • Anestésicos Locais • Anticonvulsivantes • Antiparkinsonianos

Introdução

• Fármacos que agem no SNC influenciam no cotidiano das pessoas.

• Efeitos fisiológicos e psicológicos específicos.

– Anestésicos gerais. – Analgésicos. – Hipnóticos. – Ansiolíticos. – Antidepressivos. – Esquizofrenia. – Distúrbios neurodegenerativos. – Etc...

Organização do SNC

Organização do SNC

• Sistemas Neuronais

– Hierárquicos

• Percepção sensorial e controle motor

– Difusos

• Funções como sono, vigília, atenção, apetite, estados emocionais, etc.

Organização do SNC

• Sistemas Neuronais

– Hierárquicos

• Neurônios de projeção:

– Corpos celulares grandes – Axônios longos

– Fibras mielinizadas – Excitatórios

Glutamato Aspartato

Organização do SNC

• Sistemas Neuronais

– Hierárquicos

• Neurônios de circuito local

– Menores

– Mais lentos que os de projeção – Inibitórios

GABA glicina

Organização do SNC

• Sistemas Neuronais

– Difusos

• Núcleos pequenos no tronco encefálico e mesencéfalo

– Axônios finos e desmielinizados – Mais lentos

– Múltiplas ramificações

– Várias regiões podem ser inervadas por um mesmo neurônio

Organização do SNC

• Sistemas Neuronais

– Difusos • Noradrenalina (NA) • Adrenalina (AD) • Dopamina (DA) • Serotonina (5-HT) • Histamina (HA) OH O H NH₂ OH OH O H NH OH CH₃ N H NH₂ O H OH O H NH₂ N N H N H₂

Neurotransmissores

• Aminoácidos inibitórios

– Gaba e glicina

• Aminoácidos excitatórios

– Glutamato e aspartato

GABA

• Neurotransmissor inibitório de maior

importância.

• 20 a 30% das sinapses

• Todos neurônios centrais são sensíveis ao

GABA

Dopamina

• Regulação de fenômenos

comportamentais e motores

– Inicialmente vista como sem importância – Mais da metade de todas catecolaminas – Esquizofrenia (receptores D2 hiperativos) – Controle motor adequado (parkinson –

degeneração DA na via nigrostriatal)

– Regula a liberação de prolactina (inibe a prolactina e aumenta emese)

Noradrenalina

• Locus ceruleos

Noradrenalina

• Receptores

 a

• α1, α2

• α1: regiões sensoriais e motoras

• α2: regiões relacionadas com sensibilidade e motricidade visceral; córtex cerebral: sedação



β

Noradrenalina - Ações

• Locus ceruleus

– Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal – Resposta ao estresse

• Ativação do centro vasomotor

– Ativação de receptores a2 (inibitórios)

• Atividade reguladora do humor – regiões

do córtex cerebral (locus ceruleus e

Serotonina - receptores

• Família 5-HT1 (Inibição da atividade serotoninérgica)

– 5-HT1A

• Agonistas: Ansiolíticos (Buspirona)

• Família 5-HT2 (Excitatórios)

– Alguns Agonistas: Alucinógenos (LSD)

– Antagonistas 5-HT2A: Tratamento da enxaqueca (metisergina, sumatriptano, ergotamina)

• Família 5-HT3 (Excitatórios)

– Antagonistas 5-HT3: antieméticos (ondasetrona)  Relação com prazer, saciedade, percepção.

Histamina

• Sintetizada a partir da histidina

• Receptores H1, H2 e H3

Antidepressivos

• São drogas utilizadas como reguladores

do humor.

• Humor: conjunto de disposições afetivas e

instintivas que determinam a tonalidade

da atividade psíquica, capaz de oscilar

entre dois pólos compreendidos entre a

euforia expansiva e a depressão dolorosa.

Depressão

• Sintomas:

– Humor deprimido a maior parte do dia quase todos os dias.

– Interesse ou prazer acentuadamente diminuídos em relação às atividades.

– Ganho ou perda de peso.

– Diminuição ou perda do apetite. – Insônia ou excesso de sono.

– Idéias de culpa e inutilidade. – Auto-estima reduzida.

Depressão x tristeza normal

Depressão

Mais intensa Mais duradoura

Não reage aos estímulos positivos

Prejuízo funcional Piora com o tempo Sem fator causal

necessariamente

Lentificação psicomotora

Tristeza normal

Menos intensa Menos duradoura

Reage a estímulos positivos Prejuízo funcional limitado Melhora com o tempo

Tem fator causal Sem lentificação

Avaliação inicial

Depressão

Primária

Sem causa orgânica ou sem ligação direta com fator estressante

Secundária ou Transtorno de ajustamento

- Diretamente ligado a fator estressante

- Doença física - Medicamentos

Depressã

Depressão – alguns gatilhos

• Morte

• Divórcio

• Aprisionamento

• Lesões ou doença

• Casamento

• Perda de emprego

• Aposentadoria

Depressão – doenças

relacionadas

• Doença de Parkinson

• Problemas cardíacos

• Esclerose múltipla

• Diabetes

• Hipotireoidismo

• Hipopituitarismo

Depressão – Hipóteses biológicas

• Hipótese monoaminérgica

– Depressões noradrenérgicas

• Utilização de fármacos adrenérgicos.

– Depressões serotoninérgicas

• Utilização de fármacos serotoninérgicos.

• Hipótese sobre alteração nos receptores

– Hipersensibilidade de receptores monoaminérgicos, que por feedback irão reduzir a síntese e a liberação de monoaminas.

Tratamento da depressão

• Bloqueio da recaptação.

Antidepressivos

• Tricíclicos

• Inibidores seletivos da recaptação da

serotonina (ISRS)

• Inibidores da monoaminooxidade (IMAO)

• Novos antidepressivos

Antidepressivos tricíclicos

• Mecanismo de ação: Inibição da recaptação de monoaminas (serotonina e noradrenalina – dopamina deve ser evitada).

• Diminuem o número de receptores b pós sinápticos e a-2 pré-sinápticos (dessensibilização).

Antidepressivos tricíclicos

-classificação

• Aminas terciárias.

– Potentes inibidores da recaptação de serotonina.

Antidepressivos tricíclicos

-classificação

• Aminas secundárias.

– Potentes inibidores da recaptação de noradrenalina.

Antidepressivos tricíclicos – efeitos

adversos.

• Mania ou hipomania.

• Amitriptlina e doxepina podem causar sonolência e aumento do apetite(antagonismo H1)

• Confusão mental.

• Ação anticolinérgica (boca seca, dilatação da pupila, retenção urinária, dificuldade de ereção-mais nas aminas terciárias que nas secundárias).

Inibidores Seletivos da Recaptação

da Serotonina (ISRS)

• Mecanismo: Inibição seletiva da recaptação da serotonina.

• Pouca incidência sobre receptores histaminérgicos, a-adrenérgicos e muscarínicos (menor incidência de efeitos colaterais).

• Pode ocorrer retardo da ejaculação e inibição do apetite

ISRS - exemplos

• Fluoxetina

• Paroxetina

• Sertralina

• Citalopram

• Escitalopram

Contra indicações e precauções

• Com IMAO

– Síndrome serotonérgica

• Confusão mental, excitação, sudorese, mioclonias, tremores, incoordenação motora e hipertermia

– Síndrome de descontinuação

• Tontura, náuseas, diarréia, vômitos, palpitações e sudorese

Contra indicações e precauções

• Crianças

– Indicação somente da sertralina

• Gravidez e lactação

– Contra-indicado

• Terapia inicial

– Insônia, ansiedade

Inibidores seletivos da recaptação

de Noradrenalina e serotonina

• Inibição da recaptação da 5-HT e NA

• Dessensibilização significativa

• Não possui afinidade pelos receptores

histaminérgicos,

muscarínicos,

alfaadrenérgicos e dopaminérgicos

• Venlafaxina

ANASE (agonistas)

• Mirtazapina

– Aumento NA e 5-HT – Bloqueio alfa-2

– Estimulação em receptores 5-HT1A

• Efeitos colaterais

– Sonolência por estímulo histaminérgico – Sedação: administrar antes de deitar

IMAO

• Inibição da MAO

– Atividade MAO: Desaminação da NA, DA e 5-HT

– A redução da MAO leva ao acúmulo das aminas

IMAO – classificação

• Irreversíveis

– Não-seletivos: Iproniazida, Isocarboxazida, fenelzina, trancipromina

– MAO-A: Clorgilina

– MAO-B: Pargilina, L-Deprenil

• Reversíveis

– MAO-A: Moclobemida, brofaromina, toloxatone,cimoxatone, harmalina, amiflamina – MAO-B: Almoxatone

IMAO - Interações

• Aminas e precursores (tiramina, triptamina, dopamina, L-dopa)

– Potencialização dos efeitos pressores

• Drogas simpatomiméticas (anfetaminas, efedrina, fenilefrina, ADT)

– Potencialização dos efeitos pressores e hiperpiréticos (não ocorre com IMAO-A)

• Cafeína, teofilina

IMAO – Toxicidade e efeitos

adversos

• SNC – Insônia – Irritabilidade – Agitação

– Conversão de depressão inibida em ansiosa agitada com risco de suicídio

– Conversão de depressão em hipomania ou mania

• SNA

– Boca seca

– Retenção urinária – Constipação

Lítio

• Em doses terapêuticas

– Altera o funcionamento dos sistemas noradrenérgico e serotonérgico

– Aumento da síntese de 5-HT

Lítio – efeitos adversos

• 80% dos pacientes apresentam algum

efeito adverso

• SNC

– ↓ cognição – ↓ afetividade – ↓ criatividade

– Depressão, letargia, fraqueza e tremor – Sensação de perda

Lítio – efeitos adversos

• TGI

– Vômito, diarréia, anorexia, cólicas

• ACV

– Arritmias

– Morte súbita

– Inibição do ADH: incapacidade de [ ] urina -Poliúria

Litio – usos clínicos

• Mania

– Eficaz em 70 a 80%

– Melhora em 7 a 14 dias e remissão completa em 30 dias

• Transtorno de humor bipolar

Outras drogas estabilizadoras

do humor

• Carbamazepina

– Mania, profilaxia do transtorno bipolar, agressividade e impulsividade

• Ácido valpróico

– Transtorno do humor bipolar

• Gabapentina

– Estabilizador do humor e ansiolítico

• Lamotrigina

Uso inadequado dos

antidepressivos

• Estudo investigou diagnóstico e uso de

antidepressivos (n =20013) na população americana.

• 9,5% haviam usado antidepressivo no último ano. • 26,3% desses indivíduos não tinham qualquer

diagnóstico que pudesse justificar o uso do antidepressivo.

– 61,0% por médicos de família,

– 22,7% por outros profissionais de saúde, – 16,3% por psiquiatras

Outras aplicações de

antidepressivos

• Enurese (imipramina, nortriptilina)

• Déficit de atenção

• Tiques

• Tabagismo

• Pânico (tricíclicos)

• TOC (ISRS)

Hipnóticos e sedativos

• Deprimem o SNC produzindo calma e

sonolência.

Hipnóticos e sedativos

 Benzodiazepínicos.

 Barbitúricos.

 Álcoois alifáticos.

 Anestésicos gerais.

 Antihistamínicos.

Hipnóticos e sedativos - História

Álcool.

Brometos sec XIX

Hidrato de cloral

Barbital 1903

Fenobarbital 1912.

Hipnóticos e sedativos



Seqüência

depressora

(fármacos

antigos): sedação, sono, inconsciência,

anestesia cirúrgica, coma e depressão

cardiorespiratória.

Benzodiazepínicos x

barbitúricos

Benzodiazepínicos

• Promovem ligação do GABA com seus receptores.

– Efeitos sedativos-hipnóticos – Relaxantes da musculatura – Ansiolíticos

– Anticonvulsivantes

• Diferenças quantitativas em sua farmacodinâmica e farmacocinética.

Benzodiazepinicos

• Uso diário: 50 milhões de pessoas

• 50% de toda a prescrição psicotrópicos

• Um em cada 10 adultos recebem prescrições de bzds a cada ano

• Maior a incidência em mulheres acima de 50a • Usuários crônicos: 1,6% população adulta

• Tomaram bzd por mais de 1 ano: 7,4% na holanda, 15% nos eua e 17% na bélgica

Benzodiazepínicos

• Modificam a atividade em todo neuroeixo

• Algumas estruturas preferencialmente afetadas. • Sedação hipnose  Amnésia

Zolpidem

• Efeitos colaterais

– Amnésia anterógrada – Descoordenação motora – Diarréia – Fadiga – Tonturas – Alucinações

Esquizofrenia

• Cerca de 1,5 % da população

• De modo súbito

• De forma incidiosa

• Convicções ilusórias

• Sensações anormais

• Perturbações no raciocínio

• Distúrbios do humor

Esquizofrenia - Caracteristicas

• Ira, raiva, descontrole.

• Crença de:

– Conspiração – Traição – Espionagem – Perseguição – Envenenamento

Esquizofrenia

• Sintomas positivos

– Desenvolvimento de funções anormais

• Alucinações

• Delírios (crenças distorcidas ou falsas) • Fala desorganizada

• Sintomas negativos

– Redução ou perda de funções normais

• Embotamento afetivo • Isolamento social

Sintomas positivos

• Alucinações auditivas

– Vozes comentam o comportamento do paciente

– Também podem ocorrer alucinações tácteis, olfatórias e gustativas.

• Delírios

– Incapacidade de distinguir fantasia da realidade

• Fala desorganizada:

– Você já fez o almoço? Hoje está frio. Que horas vamos ao médico? Ainda não fui ao supermercado.

Esquizofrenia – Causas

• Genética

• Ambiente

• Drogas (abuso e tratamento

farmacológico)

Hipótese da dopamina

• A doença está relacionada com aumento

da neurotransmissão dopaminérgica no

cérebro

Antipsicóticos típicos

• Bloqueiam

receptores

D2

com

alta

afinidade em todas vias dopaminérgicas

• Podem interagir também com outros

receptores

– Clopromazina – Haloperidol – Flufenazina – Tioxantenos

Antipsicóticos típicos – efeitos

adversos

• Efeitos extrapiramidais:

– Bloqueio de receptores dopaminérgicos na via nigroestriatal.

• Neuroendócrino

– Bloqueio de receptores dopaminérgicos leva ao aumento da liberação de prolactina

• Amenorréia, galactorréia, ginecomastia e diminuição da libido

Antipsicóticos típicos – efeitos

adversos

• Hipotensão:

– Bloqueio de receptores alfa adrenérgicos.

• Sedação:

Antipsicóticos atípicos

• Nova geração de medicamentos

• Antagonizam receptores D2 com menor afinidade

• Produzem efeitos extrapiramidais mais

leves

– Risperidona – Olanzapina – Quetiapina

Nome genérico Efeitos sedativos Efeitos extrapiramidais Efeitos hipotensores Clorpromazina +++ ++ +++ Flufenazina + ++++ + Tiotixeno ++ +++ ++ Haloperidol + ++++ + Tioridazida +++ + +++ Clozapina +++ 0 +++ Risperidona ++ ++ +++ Quetiapina +++ 0 ++ Olanzapina + + ++