Leucemia Mielóide Aguda

(1)

Leucemia Mielóide Aguda

Fábio R. Kerbauy

fkerbauy@einstein.br

(2)

Leucemias Agudas - Histórico

1845: J H Bennett & Rudolf Virchow descreveram,

aumento de baço e alteração da cor do sangue em achados de autópsia de dois pacientes.

1847: Virchow: termo “Leucemia”

Rudolf Virchow 1821-1902 John H Bennett 1812-1875 Paul Ehrlich 1854-1915

1891: Paul Erlich descreveu o tipo celular na LMA

(3)

MTX Asparaginase 6-MP Vincristina Prednisona Dr.Thomas 3° Edição Classificação OMS ATRA e ATO cura da LPA Imatinib PEG-Asparg Clofarabina

Leucemias Agudas - Histórico

1847 1960s 1970s 1976 1977 1980s 1990s 2000 2001 2008 2010...

“Leucemia” por Virchow Prednisona suporte transfusional “Cura” Classificação FAB Ara-C _e Antracíclico 4° Edição Classificação OMS Clofarabina Gentuzumabe Anti-FLT3 Demetilantes

(4)

Incidência de 3.5/100.000 habitantes por ano (EUA, 2003-2007).

Mediana de idade de 67 anos (aumento progressivo com a idade).

Faixa Etária Incidência (%)

LMA - Incidência

Faixa Etária Incidência (%)

<20 anos 6.1 20 - 34 anos 6.5 35 - 44 anos 6.7 45 - 54 anos 11.3 55 - 64 anos 15.1 65 - 74 anos 19.9 75 - 84 anos 24.5 >85 anos 9.9 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007

(5)

•Exposição à radiação ionizante •Hiroshima e Nagasaki

•Benzeno (Hemograma periódico)

LMA - Etiologia

•Exposição prévia a drogas (Quimioterápicos) •Fatores Genéticos

•Doenças congênitas (Sd Down, Bloom, neurofibromatose)

(6)

Clínicos

Morfológicos

LMA- Diagnóstico

Análise Citogenética

(7)

ALTERAÇÕES NO SISTEMA

HEMATOPOÉTICO

•INFILTRAÇÃO DA MO PELOS BLASTOS •INSUFICIÊNCIA DA MEDULA ÓSSEA •DISFUNÇÃO DO MICROAMBIENTE

•DEFEITO NA PROLIFERAÇÃO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS NORMAIS REMANESCENTES

CITOPENIAS PERIFÉRICAS

INVASÃO BLÁSTICA

•DEFEITO NA PROLIFERAÇÃO E FUNÇÃO DAS CÉLULAS NORMAIS REMANESCENTES •DISFUNÇÃO GLOBAL DO SISTEMA IMUNOLÓGICO

(8)

Sintomas:

Fadiga; Febre; Dor óssea; Dor articular.

Exame Físico:

Palidez; Sangramento cutâneo-mucoso; Febre; Visceromegalia.

Leucemias Agudas - Diagnóstico

Manifestações Clínicas

Palidez; Sangramento cutâneo-mucoso; Febre; Visceromegalia.

Infiltração de pele, gengiva, tumores extra-medulares e infiltração do SNC (cefaléia e Paralisia de nervo craniano)

(9)

Sinais Clínicos

• Cloroma

• Candidíase

(10)

Infiltração: gengiva, pele (13% em LMA); SNC e tumores extra-medulares (sarcomas granuocíticos)

(11)

Morfologia (Hemograma e Mielograma)

Imunofenotipagem

Leucemias Agudas

Diagnóstico Laboratorial

Citogenética

Genética Molecular

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Morfologia

- Recomenda-se que sejam contados 200 leucócitos S.P. e 500 células núcleadas M.O.

Leucemias Agudas - Diagnóstico

- Para o diagnóstico de LMA a contagem de blastos deve ser _≥ 20%, exceto nos casos de LMA com t(15,17), t(8,21), inv(16) ou t(16,16).

(13)

(14)

(15)

(16)

(17)

(18)

- Assinalar a linhagem celular

- Caracterizar o estádio maturativo da célula

- Detectar expressões imunofenotípicas anômalas (DRM)

LMA - Imunofenotipagem

Diagnóstico de LMA Principais Marcadores

Precursores Mielóides CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR Linhagem Granulocítica CD13, CD 15, CD 16, CD33, CD65, MPOc

Linhagem Monocítica CD11c, CD14, CD64, CD4, CD11b, CD36, Lisozima Linhagem Megacariocítica CD41, CD61, CD42

(19)

Leucemias Agudas – Citogenética

t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1: 5% das LMAs

inv(16)(p13.1q22); t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: 5-8% das LMAs t(15;17)(q22;q12); PML-RARA: 5-8% das LMAs

t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL: 9-12% (crianças); 2% (adultos)

(20)

Leucemias Agudas - Classificação

Dados clínicos Morfologia Citoquímica Imunofenotipagem Genética Dados clínicos Morfologia Citoquímica 1847 1960s 1970s 1976 1979 1980s 1990s 2001 2000 2008 2010... Classificação FAB 3° Edição Classificação OMS 4° Edição Classificação OMS Citoquímica Imuno LLAs M7, M0

(21)

(22)

LMA com alterações genéticas recorrentes

LMA t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

LMA inv(16)(p13.1q22); t(16;16)(p13.1;q22);CBFBMYH11

LPA t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

LMA t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

Leucemias Agudas – Classificação WHO

LMA t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

LMA t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

LMA inv(3)(q21q26.2); t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

LMA (megacarioblástica) t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

Entidades Provisórias: LMA com NPM1 mutado.

(23)

LMAs - Classificação OMS

LMA com alterações Genéticas Recorrentes

LMA com alterações relacionadas a Mielodisplasia

Neoplasias Mielóides relacionadas a tratamento

LMA sem outra especificação

Sarcoma Mielóide

Proliferações Mielóides Relacionadas a Síndrome de Down

(24)

Biologia Alterações Cromossômicas Resposta a terapêutica Morfologia FAB Paciente Performance Status Idade

LMAs – Fatores Prognósticos

Ambiente Condições Sócio-econômicas Recursos Imunofenótipo Leucemia secundária Modificado de Rocha, V Co-morbidades

(25)

• RISCO BAIXO

– t(8;21)

– Inv(16) e t(16:16)

• RISCO INTERMEDIÁRIO

LMAs – Fatores Prognósticos

Slovak, M. L. et al. Blood 2000;96:4075-4083

• RISCO INTERMEDIÁRIO

– Cariótipo Normal

– T(9;11), -y, +8, +6, del 12(p)

• RISCO ALTO

– t(6;9), -7, -5

– Alterações complexas

(26)

LMAs – Fatores Prognósticos

(27)

LMA – Combinações de mutações genéticas

encontradas no cariótipo normal

NPM1 (55%) FLT3-ITD (40%)

MLL-PTD (6%)

Mrozek, K. et al. Blood 2007;109:431-448

MLL-PTD (6%) NRAS (8-10%) CEBPA (10%) FLT3-TKD (6%)

(28)

LMAs – Fatores Prognósticos

(29)

• Bom prognóstico

– Mutação do NPM1 em FLT3 ITD neg

– Mutação CEBPA

• Mal prognóstico

LMA com citogenética normal

• Mal prognóstico

– FLT3 ITD

– MLL PTD

– Mutação KIT (t(8;21))

(30)

Leucemias Agudas

Mutações cooperativas

Pelo menos duas alterações genéticas são necessárias para o desenvolvimento de leucemia.

Mutações:

Alteração da diferenciação (Ex: AML1/ETO; CBPA; PML/RARA) Vantagem proliferativa (Ex: FLT3-ITD; RAS)

Interferem com ciclo celular e apoptose (Ex: NPM1; TP53)

(31)

• Quimioterapia

– Indução

– Consolidação

• TCH

– Autologo

TRATAMENTO

– Autologo

– Alogenênico

• Novas terapias

• Recidiva/refratário

• Idade avançada

(32)

• Antraciclina+Citarabina

– 60-80% de remissão completa

– “7+3”: Desde 1970

Quimioterapia de indução

(33)

• Priesler et al (Blood 69: 1441, 1987)

– “7 & 3” vs. “10 & 3” vs. “ 7 & 3” + 6-TG. – Sem benefício

• Bishop et al (Blood 75: 27, 1990)

– “7 & 3” vs. “7 & 3” + etoposide (75 mg/m2_{/dia x 7 dias).}

Quimioterapia de indução:

intesificação?

– “7 & 3” vs. “7 & 3” + etoposide (75 mg/m2_{/dia x 7 dias).} – Sem benefício SG

• Farag et al (JCO 23: 482, 2005)

– “7 & 3” vs. “7 & 3” + etoposide (< 60 e risco intermediário) – RC (82% vs. 73%, p=0.04).

(34)

Quimioterapia de indução:

Ida x Dauno?

– Estudo colaborativo (revisão 5 trials):

• 1052 patients

• Idarrubicina:

–Maiores taxas de RC (62 x 53 %)

–Sobrevida em 5 anos (13 x 9 %)

–Altas doses de dauno devem ser usadas para ser

comparada diretamente com a ida

(35)

1. QT Consolidação

Terapia pós indução

OPÇÕES

2. TMO autólogo 3. TMO alogênico

(36)

• 4 estudos prospectivos (1995-2002)

– EORTC-GIMEMA –

Suciu S. et al, Blood, 2003

– GOELAM –

Harousseau J-L et al, Blood, 1997

– MRC –

Burnett AK et al, BJH, 2002

Pós-Indução: QT x Auto x Alog

– US Intergroup –

Gale RP et al, BMT, 1995

• Tratamento pós remissão de acordo com risco

citogenético

(37)

Sobrevida livre de doença (%)

Sobrevida Geral (%)

ALO x QT Auto x QT ALO x Auto x QT

Risco citogenético BAIXO

Pós-Indução: QT x Auto x Alog

ALO x QT Auto x QT ALO x

QT Auto x QT EORTC-GIMEMA 57 x 45 NA 61 x 56 ND GOELAM 61 x 51 50 x 57 71 x 67 59 x 71 MRC 61 x 60 70 x 48 71 x 73 74 x 61 US Intergroup ND ND 66 x 35 74 x 35

(38)

Pós-Indução: QT x Auto x Alog

Risco citogenético ALTO

(39)

Pós-Indução: QT x Auto x Alog

Risco citogenético INTERMEDIáRIO

(40)

• Risco Baixo

– Não há benefício de auto ou alo x QT

• Risco Intermediário

Pós-Indução: QT x Auto x Alog

• Risco Intermediário

– Incerto

– Possível benefício de auto ou alo

• Risco Alto

– Alo em 1ª. Remissão

– Auto como alternativa

(41)

• Randomização: Disponibilidade de doador HLA-id aparentado • Falta de seguimento de longo prazo

• Resultados conflitantes

• Baixo número de pacientes que efetivamente recebem TMO alogênico

Pacientes em Intenção de Receberam

Estudos prospectivos - CRÍTICAS

Pacientes em RC Intenção de ALO Receberam ALO (%) EORTC-GIMEMA 623 168 86 GOELAM 367 88 83 MRC 1179 342 58 US Intergroup 528 113 81 TOTAL 2687 711 71

(42)

• OBJETIVO – Estudo prospectivo

– Patientes com LMA em 1ª. RC

– Impacto na sobrevida: COM x SEM doador?

Estudo Hovon/Sakk

• Meta análise

– MRC

– EORTC/GIMEMA

– BGMT

– HOVON/SAKK

(43)

• 1987-2004: 2287 pacientes

• Idade < 55 anos

• LPM excluida

• Pós remissão (antracíclico/citarabina)

Estudo Hovon/Sakk

• Pós remissão (antracíclico/citarabina)

• 32% pacientes com doador HLA-id aparentado

– 81% efetivamente receberam TMO alogênico

(44)

Estudo Hovon/Sakk

Cornelissen, J. J. et al. Blood 2007;109:3658-3666 Sobrevida Livre de Doença (4 anos) Risco Baixo: 72 x 64 % - p=.43 Risco Interm: 53 x 41% - p=.01 Risco Baixo: 33 x 17% - p=.006

(45)

Sobrevida Geral – Impacto da idade

Estudo Hovon/Sakk

(46)

Estudo Hovon/Sakk

(47)

• TCH mieloablativo HLA-idêntico aparentado

deve ser sempre considerado em pacientes

jovens portadores de LMA de risco alto e

intermediário em 1ª. RC

Estudo Hovon/Sakk

jovens portadores de LMA de risco alto e

intermediário em 1ª. RC

(48)

• TCH mieloablativo HLA-idêntico aparentado

deve ser sempre considerado em pacientes

jovens portadores de LMA de risco alto e

intermediário em 1ª. RC

Estudo Hovon/Sakk

jovens portadores de LMA de risco alto e

intermediário em 1ª. RC

(49)

1.0

.8

.6

UCBT versus UBMT in adults with acute

leukemia-Disease free Survival, n=682

6/6 HLA matched UBM 35 6/6 HLA matched UBM 35 6/6 HLA matched UBM 35

6/6 HLA matched UBM 35±±±± 2%, n=2%, n=2%, n=2%, n= 584

2 1 0 .4 .2 0.0

years

6/6 HLA matched UBM 35 6/6 HLA matched UBM 35 6/6 HLA matched UBM 35

6/6 HLA matched UBM 35±±±± 2%, n=2%, n=2%, n=2%, n= 584

UCBT 32 UCBT 32 UCBT 32

UCBT 32 ±±±± 6%, n=986%, n=986%, n=986%, n=98

P (log rank)= 0.09

(50)

1. Inibição Tirosina Quinase 2. Degradação Proteínas Oncogênicas

Possíveis alvos terapêuticos em LMA

3. Inibição Sinalização Proteínas Oncogênicas

4. Terapia Epigenética

5. Anticorpos Monoclonais

(51)

FLT3

• Mutacao em 25-30% LMAs

• Mais comum Cariótipo Normal • Dois tipos Mutação: ITD e TKD

Mutação ITD (Duplicação Interna em Tandem) Domínio Tirosino-Quinase (TKD) Alça Ativação Mutação em Ponto TKD Resíduo D835 Domínio Juxtamembrana (JM)

(52)

FLT3

(53)

Droga Resposta Duração Resposta Efeitos Adversos PKC412 Blastos SP ↓ 50%: 6/20 Blastos MO ↓ 50%: 14/20 72-330 D Nause, Tox Pulmonar CEP-701 Blastos SP ↓ 50%: FLT3-Mut 3/5;

FLT3-normal: 5/22

2 -36 sem Náusea, Vômitos, Diarréia

Sorafenib Desap. Blastos SP: FLT3-ITD: NA Derrame Pleural,

Inibidores do FLT-3

Kindler T et al, Blood 2010

Sorafenib Desap. Blastos SP: FLT3-ITD: 6/6; FLT3-TKD: 0-3; FLT3-normal 3/7 NA Derrame Pleural, Nãusea, Vômitos, Rash Sunitinib Blastos SP e MO ↓ 50%: FLT3-ITD 4/4; FLT3-normal 2/7

4-16 sem Hipertensão, Fadiga, Edema

Tandutinib Blastos SP/MO ↓50%: 6/18 4-12 sem Fraqueza muscular, Fadiga

KW-2449 Blastos SP/MO ↓50%: 26% NA Náusea, Vômitos

AC220 RC: 12%; RP 18%; Resposta em FLT3-ITD: 56%

14 sem ↑ QT, Edema, Diarréia

(54)

• Inibidores da histona deacitilase

• Inibidores do proteosoma

• Inibidores do AKT / mTor

Novos agentes terapêuticos

• Clofarabina

• Agentes apoptóticos

– Genasense

• Moduladores MDR

(55)

Schlenk et al (2009):

• Estudo randomizado ATRA na indução LMA idosos

• Melhores Resultados: ATRA em pcts com LMA c/ NPM1

ATRA+/LMA NPM1 mut

NPM1 e ATRA

Schlenk R et al, Haematologica 2009

mutado e FLT3 não mutado •Estudo randomizado em pcts c/ LMA 18-60 anos de idade p/ avaliar papel ATRA em LMA c/ mutação NPM1 em andamento

(56)

– Relapse-free interval

from first CR

• _≤ 6 meses: 5 pontos • 7 to 18 meses: 3 pontos • > 18 meses: 0 pontos

– Idade na recaída

• _≤ 35: 0 pontos • 36 to 45: 1 pontos • > 45: 2 pontos

– TCH prévio

LMA recidivado/refratário - EPI

• > 18 meses: 0 pontos

– Citogenética ao diagn.

• Bom: 0 pontos • Intermediário: 3 pontos • Alto: 5 pontos

– TCH prévio

• No: 0 pontos • Yes: 2 pontos

– Sobrevida geral: 5 anos

• 1 to 6 points: 22 to 46% • 7 to 9 points: 12 to 18% • 10 to 14 points: 4 to 6%

(57)

• TCH quando possível

– SG 5 anos em segunda RC:

• Primeira RC > 6 meses: 35%. • Primeira RC < 6 meses: 20%.

– Recaida refratária ou > 2CR: 5%

LMA recidivado/refratário - EPI

• Estudo clínico

• Esquemas quimioterápicos

– MEC – ME – HIDAC – HIDAC + L-asparaginase – Gemtuzumab

(58)

LMA no Idoso

• Performance Status comprometido • Alta incidência de MDR (70 x 30%) • Citogenética desfavorável

• Maior TRM

• Maior incidência de falha de indução • Remissões mais curtas

• Menor sobrevida geral

http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007

(59)

• 60-75 anos

– Considerar terapia de indução padrão (7+3)

– CR: 60%

LMA no Idoso

– CR: 60%

– DFS:5-10 meses

– Remissão em 3 anos: <10%

Baudard et al, BJH, 1994 Stone et al, NEJM, 1995 Goldstone et al, Blood, 2001

(60)

>60 anos

Pelo menos um fator adverso

Não

Indução/consolidação standard Considerar novos agentes (trials)

Sim <= 80 anos

Bom Performance Status Alto risco citogenético

>80 anos ou

<80 c/ PS>2

•>75 anos, t-LMA, LMA 2a. •PS>=2

•Função renal/hep/etc alterada •Citogenética alto risco

•Expressão MDR1 •Mutação FLT3

LMA no Idoso

Alto risco citogenético

<70 anos Doador HLA-id

> 70 anos ou Sem doador HLA-id

<80 c/ PS>2

TCTH em RC1 QT standard

+/-Clinical Trials FLT3, MDR inibidores

Vacinas

Clinical Trials disponíveis

Não SIM Suporte Zarnestra Cloretazina Ag Hipomet Inibidores HDAC

(61)

(62)