Constantes de acoplamento escalar spin-spin no estudo conformacional e de interações intra-moleculares  

INSTITUTO DE QUÍMICA

ANGELITA NEPEL

CONSTANTES DE ACOPLAMENTO ESCALAR SPIN-SPIN NO ESTUDO CONFORMACIONAL E DE INTERAÇÕES INTRA-MOLECULARES.

CAMPINAS 2019

CONSTANTES DE ACOPLAMENTO ESCALAR SPIN-SPIN NO ESTUDO CONFORMACIONAL E DE INTERAÇÕES INTRA-MOLECULARES.

Tese de Doutorado apresentada ao Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências

Orientador: Prof. Dr. Claudio Francisco Tormena

O arquivo digital corresponde à versão final da Tese defendida pela aluna Angelita Nepel e orientada pelo Prof. Dr. Claudio Francisco Tormena

CAMPINAS 2019

Camila Barleta Fullin - CRB 8462

Nepel, Angelita,

N351c NepConstantes de acoplamento escalar spin-spin no estudo conformacional e de interações intra-moleculares / Angelita Nepel. – Campinas, SP : [s.n.], 2019.

NepOrientador: Claudio Francisco Tormena.

NepTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.

Nep1. Ressonância magnética nuclear. 2. Constantes de acoplamento. 3. Ligações químicas. I. Tormena, Claudio Francisco, 1972-. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.

Informações para Biblioteca Digital

Título em outro idioma: Scalar spin-spin coupling constants in the conformational and intra-molecular interactions studies

Palavras-chave em inglês: Nuclear magnetic resonance Coupling constants

Chemical bonds

Área de concentração: Química Orgânica Titulação: Doutora em Ciências

Banca examinadora:

Claudio Francisco Tormena [Orientador] Alvaro Cunha Neto

Lucas Colucci Ducati Denize Cristina Favaro

Miguel Angel San Miguel Barrera Data de defesa: 06-09-2019

Programa de Pós-Graduação: Química

Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a)

- ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0002-7426-0927 - Currículo Lattes do autor: http://lattes.cnpq.br/6615731065913704

BANCA EXAMINADORA

Prof. Dr. Claudio Francisco Tormena (Orientador)

Prof. Dr. Alvaro Cunha Neto (Universidade Federal do Espírito Santo)

Prof. Dr. Lucas Colucci Ducati (Universidade de São Paulo)

Profa. Dra. Denize Cristina Favaro (IQ – UNICAMP)

Prof. Dr. Miguel Angel San Miguel Barrera (IQ – UNICAMP)

A Ata de defesa assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no

SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria de Programa da Unidade.

Este exemplar corresponde à redação

final da Tese de Doutorado defendida

pela aluna ANGELITA NEPEL, aprovada

pela Comissão Julgadora em 6 de

“É necessário se espantar, se indignar e se contagiar, só assim é possível mudar a realidade.”

Dedico este trabalho àqueles que lutam em defesa da educação.

AGRADECIMENTOS

Agradeço ao meu orientador Cláudio Francisco Tormena por ser um grande exemplo como pesquisador, professor e ser humano. Serei eternamente grata pelas discussões produtivas sobre nosso projeto, pelos momentos de descontração, por ser mais que um orientador, mas também um amigo e conselheiro;

Ao apoio de meus pais: Marlete de Andrade e Adilson Nepel e minhas irmãs: Dila, Nany e Pepi, meus queridos sobrinhos: Aline, Lucas, Miguel e Gabriel e minhas avós: Leonilda e Maria Dirce;

Aos meus padrinhos Jorge e Josélia que vibram com cada etapa concluída em minha vida desde que nos conhecemos;

Ao Kahlil, por todo carinho, companheirismo e apoio que compartilhamos durante esse período em nossas vidas;

Aos professores: Miguel Angel San Miguel Barrera e Rodrigo Antonio Cormanich pelas contribuições em minha banca de qualificação;

Aos membros da minha banca de defesa: Miguel Angel San Miguel Barrera, Denize Cristina Favaro, Álvaro Cunha Neto e Lucas Colucci Ducati pelo aceite do convite e contribuições;

Aos meus amigos de LFQO: Bart, Bruna, Cássia, Isa, João, Juninho, Kahlil, Kennedy, Laiza, Lucas, Mayara, Renan, Safa, Thaís, Uenifer e Vitão, por juntos compartilharmos tanto conhecimento científico além de criar um laço de amizade que quero levar para a vida;

Aos agregados do LFQO, em especial a Cíntia e Monique, por compartilharmos amizade, festas e ajudarem a tornar a vida mais leve;

Ao suporte do Instituto de Química – UNICAMP pela infraestrutura e apoio de toda a rede de funcionários;

À CAPES pela bolsa de estudos concedida: Processo nº 88882.329190/2019-01;

Ao CNPq; À FAPESP;

À UNICAMP, por toda infraestrutura, incluindo o CECOM e o SAPPE.

O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001

RESUMO

A influência do conjunto de funções bases nessas análises foi verificada para o 1_JCHf do grupo formila de derivados do benzaldeído. Após a escolha de um nível teórico compatível com essa metodologia, análises de NJC foram utilizadas para estudar os fatores que afetam as constantes de acoplamento 1_{JCHf e} 3_{JFCf em derivados de} benzaldeídos. No primeiro caso, foi avaliada a influência de grupos aceptores ou doadores de elétrons no acoplamento 1_{JCHf em benzaldeídos substituídos em orto,}

meta ou para com os grupos: Me, OH, OMe, F, Cl, Br, I e NO2. Foi verificado que nos

benzaldeídos com substituintes eletronegativos em orto, o 1_{JCHf aumenta. Esse} aumento foi associado a algumas mudanças na estrutura eletrônica dos compostos, como o aumento do caráter s no carbono formílico e variações nas cargas naturais dos átomos acoplados. No estudo do 3_{JFCf, foi possível prever a preferência por} confôrmeros sin (valores negativos de 3_{JFCf) ou anti (valores positivos de} 3_{JFCf), em} relação ao átomo de flúor, baseada nos valores experimentais de 3_{JFCf. Para esse} caso, mudanças nas contribuições de Lewis dos orbitais LP1(F), LP2(F) e σC-F descrevem o perfil de variação do acoplamento entre os confôrmeros, o que pode estar relacionado a interações de trocas estéricas desses orbitais com os orbitais πC-Of, LP1(Of), LP2(Of) e σC-Hf.

ABSTRACT

We investigated the influence of the basis set on the NJC analysis for the formyl group coupling constant (1_{JCHf) of benzaldehyde derivatives. NJC was chosen to explain}

changes on 1_{JCHf and} 3_{JFCf for some substituted benzaldehydes. For the} 1_{JCHf the}

influence of electron-donating and electron-withdrawing groups (Me, OH, OMe, F, Cl, Br, I, and NO2) was evaluated. In this case, ortho-substituted derivatives with

electronegative groups near the C–Hf bond, increased the 1JCHf coupling. This effect

could be related to an increase in formyl carbon s character and changes in the carbon and hydrogen natural charges. For the 3_{JFCf it is possible to indicate the preferred}

conformations (related to fluoro and formyl groups) according to experimental 3_JFCf

couplings once sin conformers show negatives 3_{JFCf coupling whereas anti conformers}

show positives 3_{JFCf coupling. NJC analysis indicated changes on Lewis term, mainly}

for the orbitals LP1(F), LP2(F) and σC-F orbitals which could be associated to steric

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Acoplamentos 1_J

CHf teóricos (PBE0/D95), em Hertz, para o benzaldeído (ben.), o-clorobenzaldeído, e o-nitrobenzaldeído variando o ângulo de torção entre os grupos formila e fenila. ... 44

Tabela 2: Principais diferenças das contribuições de contato de Fermi (FC) para o

acoplamento 1_{JCHf, em Hertz (Hz), entre o o-clorobenzaldeído e benzaldeído. ... 50}

Tabela 3: Sumário das diferenças das principais contribuições para o termo FC do

acoplamento 1_{JCHf, em Hz, dos coeficientes dos átomos de carbono nos NBOs σCf-Cγ,} em %, e dos comprimentos médios do anel aromático, em pm, para os confôrmeros

sin e anti do orto, meta e para-nitrobenzaldeído em relação ao benzaldeído. ... 57

Tabela 4: Acoplamentos 3_{JFCf teóricos e experimentais, em Hz, dos} 2-fluoro-6-X-benzaldeídos estudados, sendo X = H, F, Cl, Br ou I. ... 64

Tabela 5: Energias de troca estérica, em kcal mol-1_{, para os orbitais LP1(F), LP2(F) e} σC-F. ... 69

LISTA DE TABELAS EM ANEXO

Tabela A 1: Acoplamentos 1_J

CHf experimentais, em Hertz, para os benzaldeídos estudados e suas diferenças do acoplamento 1_J

CHf em relação ao benzaldeído. ... 83

Tabela A 2: Acoplamentos 1_{JCH calculados}a_{, em Hertz, e população conformacional}b_, em %, para derivados de benzaldeídos, 1_{JCHf teórico (teo) estimado baseando-se nas} contribuições de cada confôrmero e variação do 1_{JCHf comparado ao benzaldeído. 84}

Tabela A 3: Acoplamentos 1_{JCH calculados}a_{, em Hertz, e população conformacional}b_, em %, para derivados de benzaldeídos, 1_{JCHf teórico (teo) estimado baseando-se nas} contribuições de cada confôrmero e variação do 1_{JCHf comparado ao benzaldeído. 86}

Tabela A 4: SSCC total e suas componentes para derivados de benzaldeídos. ... 88 Tabela A 5: Sumário das principais contribuições para o termo FC do acoplamento

1_{JCHf para o benzaldeído. Os cálculos de NJC foram realizados utilizando o funcional} BHandH combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 89

Tabela A 6: Sumário das principais contribuições para o termo FC do acoplamento

1_{JCHf para o benzaldeído. Os cálculos de NJC foram realizados utilizando o funcional} PBE0 combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 89

Tabela A 7: Sumário das principais contribuições para o termo FC do acoplamento

1_{JCHf para o benzaldeído. Os cálculos de NJC foram realizados utilizando o funcional} PBE combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 90

Tabela A 8: Sumário das principais contribuições para o termo FC do acoplamento

1_{JCHf para o o-clorobenzaldeído. Os cálculos de NJC foram realizados utilizando o} funcional BHandH combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 90

Tabela A 9: Sumário das principais contribuições para o termo FC do acoplamento

1_{JCHf para o o-clorobenzaldeído. Os cálculos de NJC foram realizados utilizando o} funcional PBE0 combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 91

Tabela A 10: Sumário das principais contribuições para o termo FC do acoplamento

funcional PBE combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 91

Tabela A 11: Sumário das diferenças das principais contribuições para o termo FC do

acoplamento 1_{JCHf entre os compostos o-clorobenzaldeído e benzaldeído. Os cálculos} de NJC foram realizados utilizando o funcional BHandH combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au.. ... 92

Tabela A 12: Sumário das diferenças das principais contribuições para o termo FC do

acoplamento 1_{JCHf entre os compostos o-clorobenzaldeído e benzaldeído. Os cálculos} de NJC foram realizados utilizando o funcional PBE0 combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au... 92

Tabela A 13: Sumário das diferenças das principais contribuições para o termo FC do

acoplamento 1_{JCHf entre os compostos o-clorobenzaldeído e benzaldeído. Os cálculos} de NJC foram realizados utilizando o funcional PBE combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au... 93

Tabela A 14: Diferenças das contribuições de cada NLMO para o termo FC do

acoplamento 1_{JCHf entre os compostos o-clorobenzaldeído e benzaldeído. Os cálculos} de NJC foram realizados utilizando o funcional PBE combinado com as funções base listadas, utilizando um fator de perturbação de spin de 0.02 au... 94

Tabela A 15: Principais contribuições de contato de Fermi (FC) para o acoplamento

1_{JCHf do benzaldeído, em Hertz (Hz). ... 96}

Tabela A 16: Principais contribuições de contato de Fermi (FC) para o acoplamento

1_{JCHf do o-clorobenzaldeído, em Hertz (Hz). ... 96}

Tabela A 17: Contribuições totais e do NLMO σC-Hf do termo FC e suas variações em

relação ao benzaldeído. ... 97

Tabela A 18: Propriedades molecularesa _{de derivados de benzaldeído: Caráter s do} carbono, em %, ângulo entre as ligações Cf-Hf and Cf-Cγ, em º, comprimento da ligação C-Hf, em pm, soma das energias de troca estérica das interações entre os NLMOs σC-Hf com os substituintes LP’s ou metil σC-H, em kcal.mol-1_{, cargas de Lewis} dos átomos de carbono e hidrogênio acoplados, em u.a. e Δ da Energia Coulômbica Natural (NCE) de Lewis VNCE𝐂 − 𝐇𝐟 L estimada para o par carbono e hidrogênio formílicos, em kcal.mol-1 _{relativa ao benzaldeído. ... 98}

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Representação das interações dipolares e de acoplamento escalar entre 2

spins nucleares. 22

Figura 2: Mecanismos de transmissão da constante de acoplamento J. A) O campo

magnético (B) do núcleo induz uma polarização de spin no sistema eletrônico, que é transferida ao outro núcleo, via ligações químicas; B) O B do núcleo induz uma densidade de corrente, com um momento magnético (μ) associado que é transmitido, via ligação química, entre os núcleos. Adaptado da ref. [11]. 23

Figura 3: Estruturas da D-Glucose e acoplamentos 1_{JCH reportados na ref. [20]. 25}

Figura 4: Acoplamentos 1_{JCH (N=C-H) para os isômeros da oxima} 1-fenil-5-(feniletinil)-1H-pirazol-4-carbaldeído reportados na ref. [22]. 26

Figura 5: Acoplamentos 1_{JCHf A) derivados de benzaldeídos reportados na ref. [23]e}

B) derivados de salicilaldeídos reportados na ref. [24]. 27

Figura 6: Curva de Karplus para o acoplamento 3_{JHH no etano baseado nos}

parâmetros de Karplus de acordo com a ref. [29]. 27

Figura 7: Acoplamentos 3_{J entre A) os átomos de fósforo e carbono para isômeros da} difenil-(prop-1-en-1-il)-fosfano [28] e B) os átomos de fósforo e hidrogênio para os

confôrmeros do metóxifosfano [31]. 28

Figura 8: Exemplo para a observação do sinal de 1 hidrogênio com acoplamento 3_JHH em um espectro de RMN para sistemas hipotéticos com troca conformacional rápida

e intermediária. 29

Figura 9: A) Resultado do cálculo de NJC do acoplamento 3_{JHH para a conformação} eclipsada do etano e B) Representação das principais interações que atuam na

transmissão desse acoplamento. 33

Figura 10: Derivados de benzaldeído estudados nesta tese, X = H, F, Cl, Br, I, OH,

OCH3, NO2 e CH3. 35

Figura 11: Representações de como A) os acoplamentos JFH e JFC são observados e B) os sinais desses acoplamentos podem ser deduzidos nos experimentos de

SAPS-HSQC. 38

Figura 12: Representações de como A) os acoplamentos JFH e JFC são observados e B) os sinais desses acoplamentos podem ser deduzidos nos experimentos de

Figura 13: Representação de como foram medidos os acoplamentos 1_JCHf

estudados neste trabalho. 43

Figura 14: Diferenças experimentais das constantes de acoplamento 1_{JCHf dos}

derivados de benzaldeído em relação ao benzaldeído (Hz). 43

Figura 15: Acoplamentos 1_{JCHf totais e seus termos FC dos derivados de} benzaldeídos. *Calculado utilizando os conjuntos de funções de base 6-311G* para o Iodo, aug-cc-pVTZ para Bromo e aug-cc-pVTZ-J para os outros átomos. ** Calculado utilizando os conjuntos de funções de base 6-311G*, para o Iodo, aug-cc-pVTZ para

Bromo e Cloro e D95 para os outros átomos. 45

Figura 16: Contribuições para o termo FC (Hz) do acoplamento 1_{JCHf do benzaldeído,} aplicando o método PBE0 com as bases listadas na figura. O FC total e suas contribuições (Tabela A2, pg. 85) são relativos ao valor experimental do acoplamento e foram corrigidos com os fatores de correção a seguir: D95 (1,0202), 6-31+G* (1,0872), cc-pVDZ (1,0437), 6-311G** (1,1217), 6-311++G** (1,1312), aug-cc-pVDZ (1,0543), cc-pVTZ (1,1413), aug-cc-pVTZ (1,1320), aug-cc-pVTZ-J (0,9268), EPR-III

(1,0342) and pcJ-2 (0,9452). 47

Figura 17: A) Diferenças das contribuições do termo FC (Hz) do acoplamento 1_JCHf entre o o-clorobenzaldeído e benzaldeído; B) Diferenças das contribuições do NLMO C-Hf para o termo FC entre o o-clorobenzaldeído e benzaldeído. As contribuições foram calculadas por NJC, aplicando o método PBE0 e com as bases listadas na

figura. 49

Figura 18: Diferenças entre benzaldeídos monossubstituídos e benzaldeído A)

Contribuição de Lewis (L) do NLMO C-Hf para o 1_{JCHf e caráter s do carbono do NBO} C-Hf; B) Contribuição de L do NLMO C-Hf para o 1_{JCHf e Energia VNCE de Lewis entre} os átomos de carbono e hidrogênio formílicos (VNCE𝐂 − 𝐇𝐟 L) e C) caráter s do

carbono do NBO C-Hf e VNCE𝐂 − 𝐇𝐟 L. 53

Figura 19: Representação dos NBOs σC-Hf e A) LPCl(1), B) LPCl(2) e C) LPCl(3). 54

Figura 20: A) Representação da ligação de hidrogênio (LH) imprópria entre a ligação

C-Hf e o substituinte Y, quando a LH é imprópria, a ligação C-Hf diminui devido à reibridização dessa ligação. B) Em uma LH convencional, a interação dominante é a de doação do LPY → σ*X-H, com isso, há o aumento da ligação X-H. 54

Figura 21: Diferenças entre benzaldeídos dissubstituídos e benzaldeído A)

C-Hf; B) Contribuição de L do NLMO C-Hf para o 1_{JCHf e Energia VNCE de Lewis entre} os átomos de carbono e hidrogênio formílicos (VNCE𝐂 − 𝐇𝐟 L) e C) caráter s do

carbono do NBO C-Hf e VNCE𝐂 − 𝐇𝐟 L. 59

Figura 22: Derivados de 2-fluorobenzaldeído estudados no presente trabalho. 60

Figura 23: A) Representação de como foram medidos e B) os acoplamentos 3_{JFCf, em} Hz, dos 2-fluoro-6-X-benzaldeídos estudados neste trabalho, sendo X= H, F, Cl, Br ou

I. 61

Figura 24: Correlações entre o hidrogênio formílico e o carbono diretamente ligado

ao flúor, experimento de selHSQMBC-TOCSY, e entre o hidrogênio e carbono

formílicos, experimento de correlação direta SAPS-HSQC. 61

Figura 25: Gráficos de ∆E (azul), ∆G (vermelho), ambas em kcal mol-1_{, e} 3_{JFCf teóricos} (preto), em Hz, dos confôrmeros dos compostos estudados (0-80: confômeros

sin-periplanares, 100-180: confômeros anti-periplanares). 63

Figura 26: Representação de como a preferência conformacional pode ser deduzida

nos compostos estudados baseado nos valores de acoplamento 3_{JFCf. Compostos} com valores maiores de 3_{JFCf em relação ao 2,6-difluorobenzaldeído apresentam} preferência por confôrmeros anti, enquanto que os compostos com valores menores

têm preferência por confôrmeros sin. 65

Figura 27: SSCCs totais e suas contribuições de contato de Fermi (FC), spin dipolar

(SD), paramagnética spin órbita (PSO) e diamagnética spin órbita (DSO), obtidas por cálculos de SSCCs com o nível teórico BHandH/aug-cc-pVTZ, para os confôrmeros do 2-fluorobenzaldeído (0-80: confômeros sin-periplanares, 100-180: confômeros

anti-periplanares). 66

Figura 28: Termo FC total e suas contribuições de Lewis e não Lewis, calculadas por

NJC com o nível teórico BHandH/D95, para os confôrmeros do 2-fluorobenzaldeído (0-80: confômeros sin-periplanares, 100-180: confômeros anti-periplanares). 67

Figura 29: Contribuições de Lewis dos NLMOs C-F, LP1(F) e LP2(F) para os

confôrmeros do 2-fluorobenzaldeído (0-80: confômeros sin-periplanares, 100-180: confômeros anti-periplanares), também obtidas nos cálculos de NJC. 68

LISTA DE EXPERIMENTOS DE RMN E 1: Espectro de RMN de 1_{H do benzaldeído, em CDCl3. ... 100} E 2: Espectro de RMN de 1_{H do o-hidroxibenzaldeído, em CDCl3. ... 100} E 3: Espectro de RMN de 1_{H do m-hidroxibenzaldeído, em CDCl3. ... 101} E 4: Espectro de RMN de 1_{H do p-hidroxibenzaldeído, em CDCl3. ... 101} E 5: Espectro de RMN de 1_{H do o-metilbenzaldeído, em CDCl3. ... 102} E 6: Espectro de RMN de 1_{H do m-metilbenzaldeído, em CDCl3. ... 102} E 7: Espectro de RMN de 1_{H do p-metilbenzaldeído, em CDCl3. ... 103} E 8: Espectro de RMN de 1_{H do o-metóxibenzaldeído, em CDCl3. ... 103} E 9: Espectro de RMN de 1_{H do m-metóxibenzaldeído, em CDCl3. ... 104} E 10: Espectro de RMN de 1_{H do p-metóxibenzaldeído, em CDCl3. ... 104} E 11: Espectro de RMN de 1_{H do o-fluorobenzaldeído, em CDCl3... 105} E 12: Espectro de RMN de 1_{H do m-fluorobenzaldeído, em CDCl3... 105} E 13: Espectro de RMN de 1_{H do p-fluorobenzaldeído, em CDCl3... 106} E 14: Espectro de RMN de 1_{H do o-clorobenzaldeído, em CDCl3. ... 106} E 15: Espectro de RMN de 1_{H do m-clorobenzaldeído, em CDCl3. ... 107} E 16: Espectro de RMN de 1_{H do p-clorobenzaldeído, em CDCl3. ... 107} E 17: Espectro de RMN de 1_{H do o-bromobenzaldeído, em CDCl3. ... 108} E 18: Espectro de RMN de 1_{H do m-bromobenzaldeído, em CDCl3. ... 108} E 19: Espectro de RMN de 1_{H do p-bromobenzaldeído, em CDCl3. ... 109} E 20: Espectro de RMN de 1_{H do o-iodobenzaldeído, em CDCl3. ... 109} E 21: Espectro de RMN de 1_{H do p-iodobenzaldeído, em CDCl3. ... 110} E 22: Espectro de RMN de 1_{H do o-nitrobenzaldeído, em CDCl3... 110} E 23: Espectro de RMN de 1_{H do m-nitrobenzaldeído, em CDCl3... 111} E 24: Espectro de RMN de 1_{H do p-nitrobenzaldeído, em CDCl3... 111} E 25: Espectro de RMN de 1_{H do 2,6-difluorobenzaldeído, em CDCl3. ... 112} E 26: Espectro de RMN de 1_{H do 2,6-diclorobenzaldeído, em CDCl3. ... 112} E 27: Espectro de RMN de 1_{H do 2-cloro-6-fluorobenzaldeído, em CDCl3. ... 113} E 28: Espectro de RMN de 1_{H do 2-bromo-6-fluorobenzaldeído, em CDCl3. ... 113} E 29: Espectro de RMN de 1_{H do 2-fluoro-6-iodobenzaldeído, em CDCl3. ... 114}

E 30: Espectros de RMN de 13_C{1_{H} do 2-fluorobenzaldeído; a) em DMSO e b) em} C6D6. ... 115

E 31: Espectros de RMN de 13_C{1_{H} do 2,6-difluorobenzaldeído; a) em DMSO e b) em} C6D6. ... 116 E 32: Espectros de RMN de 13_C{1_{H} do 2-cloro-6-fluorobenzaldeído; a) em DMSO e b)} em C6D6. ... 117 E 33: Espectros de RMN de 13_C{1_{H} do 2-bromo-6-fluorobenzaldeído; a) em DMSO e} b) em C6D6. ... 118 E 34: Espectros de RMN de 13_C{1_{H} do 2-fluoro-6-iodobenzaldeído; a) em DMSO e b)} em C6D6. ... 119 E 35: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em DMSO, para o 2-fluorobenzaldeído. ... 120 E 36: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em C6D6, para o 2-fluorobenzaldeído. ... 121 E 37: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em DMSO, para o 2,6-difluorobenzaldeído. ... 122 E 38: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em C6D6, para o 2,6-difluorobenzaldeído. ... 123 E 39: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em DMSO, para o 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. ... 124 E 40: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em C6D6, para o 2-cloro-6-fluorobenzaldeído. ... 125 E 41: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em DMSO, para o 2-bromo-6-fluorobenzaldeído. ... 126 E 42: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em C6D6, para o 2-bromo-6-fluorobenzaldeído. ... 127

E 43: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em DMSO, para o 2-fluoro-6-iodobenzaldeído. ... 128 E 44: Expansões das correlações de interesse nos experimentos de a) selHSQMBC-TOCSY 1_H-13_{C (parâmetros à esquerda) e b) SAPS-HSQC} 1_H-13_{C (parâmetros à} direita), em C6D6, para o 2-fluoro-6-iodobenzaldeído. ... 129

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

CDCl3 – Clorofórmio deuterado DFT – Density Functional Theory DMSO – Dimetilsulfóxido deuterado DSO – Diamagnética spin-órbita FC – Contato de Fermi

J – Constante de acoplamento escalar L – Lewis

LP – Par de elétrons não ligante

MP2 – Second-order Moller-Plerst Theory NBO – Natural Bond Orbital

NCE – Natural Coulomb Energy NJC – Natural J-Coupling

NL – Não-Lewis

NLMO – Natural Localized Molecular Orbital PSO – Paramagnética spin-órbita

RMN – Ressonância Magnética Nuclear Ry – Rydberg

SAPS-HSQC - Spectral Aliased Pure Shift Heteronuclear Single Quantum Correlation SD – Spin Dipolar

selHSQMBC-TOCSY – selective Heteronuclear Single Quantum Multiple-Bond Correlation with additional Total Correlation Spectroscopy transfer

SOPPA(CCSD) - Second-Order Polarization Propgator Approximation with Coupled Cluster Singles and Doubles Amplitudes

SSCC – Constante de Acoplamento Escalar Spin-Spin TMS – Tetrametilsilano

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ... 22

CONSTANTE DE ACOPLAMENTO ESCALAR SPIN-SPIN ... 22

1.1.1 Mecanismos De Transmissão Das Constantes De Acoplamento Escalar Spin-Spin ... 23

1.1.2 Constantes De Acoplamento Escalar Spin-Spin 1_{jax ... 25}

1.1.3 Constantes De Acoplamento Escalar Spin-Spin 3_{jax ... 27}

ESTUDO CONFORMACIONAL POR RMN ... 28

CÁLCULOS TEÓRICOS ... 30

1.3.1 Cálculos De Decomposição Das Ssccs Em Termos De Orbitais Moleculares Localizados ... 31

2 OBJETIVOS ... 35

GERAL ... 36

ESPECÍFICOS... 36

3 DETALHES EXPERIMENTAIS E COMPUTACIONAIS... 37

MEDIDAS DE RMN ... 37

DETALHES COMPUTACIONAIS ... 39

3.2.1 Cálculos De Otimização E Energia ... 39

3.2.2 Cálculos De Constantes De Acoplamento Escalar Spin-Spin 40 3.2.3 Cálculos De Njc E Outras Análises NBO ... 41

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 42

EFEITO DO SUBSTITUINTE NO ACOPLAMENTO 1_{JCHF DE} DERIVADOS DE BENZALDEÍDOS ... 42

4.1.1 Tendências Gerais Observadas Para O Acoplamento 1_{JCHF .. 42}

4.1.2 Efeito De Funções De Bases Nas Análises De NJC ... 46

4.1.3 Benzaldeídos Monossubstituídos... 51

DEPENDÊNCIA CONFORMACIONAL SIN/ANTI CHOF PARA O

ACOPLAMENTO 3_{JFCF EM 2-FLUOR-6-X-BENZALDEÍDOS ... 59}

4.2.1 Tendências Gerais Observadas Para O Acoplamento 3_{JFCF .. 60}

4.2.2 Preferência Conformacional ... 64

4.2.3 Mecanismos De Transmissão Dos Acoplamentos 3_{JFCF ... 66}

5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS ... 71

6 REFERÊNCIAS ... 73

7 ANEXO ... 83

1 INTRODUÇÃO

A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) é uma técnica muito atrativa para o estudo estrutural de compostos orgânicos. As informações de deslocamentos químicos e constantes de acoplamentos escalares (J) fornecidas por essa técnica, possibilitam a elucidação inequívoca das estruturas, além de fornecer informações sobre a estereoquímica e conformações preferenciais para as moléculas em solução [1,2,3,4]. Essa técnica, quando associada aos cálculos mecânico quânticos torna-se ainda mais poderosa. Como exemplo, a relação da estrutura eletrônica molecular com os valores de constantes de acoplamento pode ser utilizada para verificar mudanças nessa estrutura e avaliar a estabilidade de confôrmeros em diversos sistemas. Nesses casos, a associação de observações experimentais e teóricas tornam os resultados mais robustos e confiáveis [2,4,5,6,7,8,9].

CONSTANTE DE ACOPLAMENTO ESCALAR SPIN-SPIN

Em um sistema com mais de um núcleo magnético, núcleos vizinhos perturbam o campo magnético local entre si. Duas são as formas de interações magnéticas entre núcleos vizinhos, acoplamento dipolar e acoplamento escalar (Figura 1) [4].

Figura 1: Representação das interações dipolares e de acoplamento escalar entre 2 spins nucleares.

O acoplamento dipolar é decorrente da interação dipolar direta entre os núcleos magnéticos e varia de acordo com a distância, campo e orientação relativa entre esses núcleos [4]. Em um sistema isotrópico, como na RMN em solução, a média

do acoplamento dipolar sobre todas as orientações possíveis é nula, dessa forma, esse acoplamento não é observado [10].

As constantes de acoplamento escalar spin-spin (SSCCs), possuem uma origem indireta, ou seja, surgem da interação entre dois núcleos magnéticos mediada pelos elétrons [10]. Essas constantes são observadas nos espectros de RMN em solução pois não são afetadas pela orientação das moléculas em relação ao campo magnético aplicado [11].

1.1.1 Mecanismos de transmissão das constantes de acoplamento

escalar spin-spin

De acordo com a teoria não-relativística de Ramsey, dois mecanismos de transmissão da SSCC ocorrem na interação núcleo-elétron: via polarização de spin eletrônico e por indução de corrente de orbital eletrônico. Pelo mecanismo via polarização de spin, duas são as contribuições para o acoplamento: contato de Fermi (FC) e spin dipolar (SD). Já a transmissão via orbital eletrônico possui uma contribuição paramagnética (PSO) e uma diamagnética (DSO) [11]. Experimentalmente, o acoplamento n_{JAX observado é resultado da soma das quatro} contribuições acima citadas, podendo assumir valores positivos ou negativos, dependendo da influência relativa de cada mecanismo e das razões magnetogíricas de cada núcleo (Figura 2) [12].

Figura 2: Mecanismos de transmissão da constante de acoplamento J. A) O campo magnético (B) do

núcleo induz uma polarização de spin no sistema eletrônico, que é transferida ao outro núcleo, via ligações químicas; B) O B do núcleo induz uma densidade de corrente, com um momento magnético (μ) associado que é transmitido, via ligação química, entre os núcleos. Adaptado da ref. [11].

As contribuições de FC, SD, PSO e DSO são descritas teoricamente, de acordo equações de Ramsey não relativísticas, a seguir:

(𝑂

⃗ ̂

)

=

𝜇

4π

4π𝑔

𝑒ℏ

3𝑚

∑(𝑠

)

δ(r

)

(𝑂

⃗ ̂

)

=

𝜇

4π

𝑔

𝑒ℏ

2𝑚

∑

3(𝑠

. r

)(r

)

− r

(𝑠

)

|r

|

(𝑂

⃗ ̂

)

=

𝜇

4π

𝑒ℏ

𝑚

∑

(𝑙

)

|𝑟

|

(𝑂

⃗ ̂

)

= (

𝜇

4π

)

_𝑒

_ℏ

𝑚

∑

r

. r

− (r

)

(r

)

|r

|

_|r

|

Em que, 𝑠 _𝑖 é o operador de spin do elétron 𝑖, δ é a função delta de Dirac, r 𝑖𝐴 = r 𝑖− 𝑅⃗ 𝐴 representa a diferença dos vetores posição do elétron 𝑖 e o núcleo A e 𝑙 _𝑖𝐴 = 𝑙 _𝑖(𝑅⃗ _𝐴) é o operador momento angular orbital do elétron 𝑖 com respeito à posição do núcleo A [10,13].

Geralmente, o termo FC é responsável por quase toda a totalidade do JAX, principalmente nos 1_{JAX. Devido a relação diretamente proporcional da função de Dirac} com a magnitude do termo FC, esse é principalmente descrito pela densidade eletrônica próxima ao núcleo [14]. No estudo de SSCCs, entretanto, a influência de todos os termos FC, SD, PSO e DSO devem ser avaliadas.

A SSCC pode ser transmitida por múltiplos caminhos, sendo que a transmissão se propaga, principalmente, via ligações químicas formais. No entanto, casos são relatados na literatura desde o início dos anos 60 em que a transmissão de acoplamento ocorre, também, espacialmente ou via ligação de hidrogênio [7,15,16]. Contudo, as vezes, afirmações sobre a origem de transmissão desses acoplamentos estão descritas de forma equivocada, como por exemplo, casos em que transmissões do acoplamento via espaço são confundidas com transmissões via ligações de hidrogênio [5]. Ainda, há uma grande complexidade em diferenciar a real parcela de contribuição de cada caminho (via espaço ou via ligação) responsável pela transmissão da constante de acoplamento observada experimentalmente. Essa

complexidade pode ser explicada devido aos mecanismos de transferência de informação via acoplamento espacial, que ainda não são totalmente compreendidos, bem como, alguns autores divergem a respeito da definição de acoplamentos transmitidos via espaço ou via ligação [7,17].

1.1.2 Constantes de acoplamento escalar spin-spin

_J

AX

Dentre as SSCCs, a SSCC via uma ligação se destaca por fornecer informações importantes sobre a natureza da ligação química [18]. O valor de um acoplamento 1_{JCH, por exemplo, é muitas vezes relacionado à hibridização do carbono} na ligação C-H, bem como associado ao comprimento dessa ligação [18]. A relação do 1_{JCH com o comprimento de ligação é a base para compreensão do efeito Perlin} [19], que é de grande importância no assinalamento da estereoquímica em carboidratos, uma vez que, nesses compostos o acoplamento 1_{JCHax é menor do que} o acoplamento 1_{JCHeq (Figura 3) [20].}

Figura 3: Estruturas da D-Glucose e acoplamentos 1_J

CH reportados na ref. [20].

Há diversos relatos na literatura a respeito de mudanças no ambiente químico de uma ligação que podem afetar a SSCC entre os átomos diretamente ligados [21]. Como exemplo para um acoplamento 1_{JCH, é possível discriminar os} diasteroisômeros E e Z em oximas de acordo com a magnitude dos acoplamentos 1_{JCH (N=C-H), uma vez que estes acoplamentos são maiores quando o par de elétrons} livres do nitrogênio possui relação cis com a ligação C-H em relação à ligação dupla C=N (Figura 4, pg. 26) [22].

Figura 4: Acoplamentos 1_{JCH (N=C-H) para os isômeros da oxima}

1-fenil-5-(feniletinil)-1H-pirazol-4-carbaldeído reportados na ref. [22].

Saba e colaboradores, observaram experimentalmente que para o 2-metóxi-3,5-dimetilbenzaldeído, o acoplamento 1_{JCHf é 7,9 Hz maior do que o acoplamento} correspondente para o 4-metóxi-3,5-dimetilbenzaldeído (Figura 5-A), sugerindo que um efeito de proximidade do substituinte deve contribuir para esse aumento, porém, essa diferença observada experimentalmente não pôde ser reproduzida por cálculos teóricos na época [23]. Efeitos no acoplamento 1_{JCHf também foram discutidos para} salicilaldeídos substituídos na posição 5 em termos de interações intramoleculares de campo elétrico induzido pelo substituinte (Figura 5-B) [24].

Figura 5: Acoplamentos 1_{JCHf A) derivados de benzaldeídos reportados na ref. [23]e B) derivados de}

salicilaldeídos reportados na ref. [24].

1.1.3 Constantes de acoplamento escalar spin-spin

_J

AX

Diferente dos acoplamentos a uma ligação, os acoplamentos vicinais 3_JAX, são muitas vezes relacionados com o ângulo diedro que envolve os átomos acoplados [21], esta relação é conhecida como relação de Karplus [25,26,27]. Cabe ressaltar que a relação de Karplus foi desenvolvida e aprimorada para relacionar constantes de acoplamento 3_{JHH com o ângulo diedro no fragmento H-C-C-H (Figura 6), porém ela é} amplamente adaptada para acoplamentos heteronucleares [21,28].

Figura 6: Curva de Karplus para o acoplamento 3_{JHH no etano baseado nos parâmetros}

de Karplus de acordo com a ref. [29].

Em muitos dos casos de acoplamentos heteronucleares, a relação de Karplus é respeitada. Porém, outros fatores, tal como natureza de substituintes, podem, também, influenciar o acoplamento 3_{JAX, levando a desvios nessa relação [21].} Como exemplo, o acoplamento 3_{JCP para o composto cis é maior do que o mesmo} acoplamento para o composto trans em olefinas fosforiladas (Figura 7-A, pg. 28) [30]. Ainda, para hidrocarbonetos fosforilados, foi demonstrado que mesmo sem alterar o ângulo diedro que envolve os átomos acoplados, o acoplamento 3_{JHP varia de acordo} com a conformação do par de elétrons livre do fósforo (Figura 7-A, pg. 28) [31].

Figura 7: Acoplamentos 3_{J entre A) os átomos de fósforo e carbono para isômeros da}

difenil-(prop-1-en-1-il)-fosfano [28] e B) os átomos de fósforo e hidrogênio para os confôrmeros do metóxifosfano [31].

ESTUDO CONFORMACIONAL POR RMN

Isômeros conformacionais são moléculas com diferentes orientações espaciais devido a rotação em torno de ligações simples, de acordo com o ângulo diedro adotado pelos átomos. De forma geral, a barreira energética entre confôrmeros estáveis é baixa, resultando numa rápida interconversão. Dessa forma, a estabilidade é regida por interações estereoeletrônicas que favorecem energeticamente certos confôrmeros em relação a outros [2,32].

A observação da média ou de confôrmeros individuais é dependente das escalas de tempo de interconversão e da medida espectroscópica adotada. Caso a troca conformacional seja mais rápida do que a escala de tempo da técnica adotada, o experimento demonstrará informações resultantes da média dos confôrmeros presentes. Porém, se a medida espectroscópica for tão rápida quanto a troca conformacional, em um regime de troca intermediária, é possível observar parâmetros espectroscópicos referentes a cada confôrmero separadamente [2,3]. Parâmetros observados por experimentos de RMN, como deslocamento químico e constante de acoplamento, são dependentes do ambiente químico e, consequentemente, do arranjo espacial dos núcleos na molécula. Logo, carregam informações aplicáveis ao

estudo conformacional, como por exemplo, a determinação das barreiras rotacionais [33]. Como um exemplo para RMN, a Figura 8 demonstra sistemas hipotéticos para regimes de troca rápida e intermediária. Enquanto no regime de troca intermediária é possível observar sinais individuais para cada confôrmero no espectro de RMN de 1_H, em um regime de troca rápida, os sinais observados no espectro correspondem à média ponderada das contribuições de acoplamento e populações relativa de cada confôrmero no equilíbrio.

Figura 8: Exemplo para a observação do sinal de 1 hidrogênio com acoplamento 3_{JHH em um espectro}

de RMN para sistemas hipotéticos com troca conformacional rápida e intermediária.

Experimentalmente, quando a troca conformacional é mais rápida do que a detecção do experimento, os valores de constantes de acoplamentos observados são dependentes das populações individuais dos N confôrmeros presente no meio. Dessa forma, o valor experimental pode ser representado pela equação a seguir [2,34]:

∑ 𝐽N_{𝑖 A𝑖Xi}∗ 𝜒_𝑖 = (χ₁∗ 𝐽_A1X2) + (χ₂∗ 𝐽_A2X2) + ⋯ + (χ_N∗ 𝐽_ANXN) = 𝐽_AX𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 eq. 5

Sendo a fração molar representada por "χ" e “1,2,...N” índices que representam os confôrmeros individuais.

A fração molar de cada confôrmero pode ser calculada a partir das diferenças de energia, obtidas teoricamente, em relação ao confôrmero mais estável de acordo com a distribuição de Boltzmann:

χi = e(E0−Ei)⁄κT ∑ eN (E0−Ei)⁄κT 𝑖 eq. 6

Sendo E0 referente à energia do confôrmero mais estável, em kcal mol-1_{, κ} a constante de Boltzamann, em kcal mol-1 _K-1 _{e T a temperatura em Kelvin.}

Por fim, para estimar o acoplamento total teórico, é preciso conhecer os valores individuais das constantes de acoplamento de cada confôrmero. A obtenção das SSCC individualmente é possível através dos cálculos teóricos desenvolvidos para essa finalidade [2,3].

CÁLCULOS TEÓRICOS

O desenvolvimento de computadores mais eficientes e softwares que empregam métodos da mecânica quântica capazes de resolver a equação de Schrödinger utilizando aproximações, estão consolidando estudos que realizam uma abordagem experimental-teórica. Na química orgânica, os cálculos teóricos possibilitam a compreensão acerca da estabilidade relativa de isômeros, caracterização de intermediários reativos no estudo de mecanismos de reação, dados espectroscópicos, dentre outras aplicações [35].

Dentre os métodos mecânico-quânticos, podem-se destacar os ab initio e os DFT. Os métodos ab initio consistem na resolução da equação de Schrödinger. As diversas metodologias, que empregam esta teoria, variam as aproximações adotadas para se obter as funções de onda do sistema, uma vez que, a equação de Schrödinger não possui solução analítica para sistemas moleculares. Sendo assim, o nível teórico depende principalmente da abordagem adotada para a resolução do termo de repulsão eletrônica. O método ab initio mais simples é o Hartree-Fock, que não considera correlações eletrônicas no sistema, e o método mais simples que inclui essas correlações é o MP2 (Second-order Moller-Plesset Theory) [36]. Como alternativa aos métodos ab initio, que quando incluem correlações eletrônicas tornam-se mais custosos computacionalmente, métodos DFT (Density Functional

Theory) foram desenvolvidos baseando-se na resolução dos sistemas através de

cálculos de funcionais de densidade eletrônica. Uma das principais vantagens dos métodos DFT, consiste na possibilidade de cálculos com correlação eletrônica despendendo menor recurso computacional do que métodos ab initio que incluem tais correlações viabilizando, assim, o emprego de conjuntos de base mais sofisticados para descrever os átomos.

1.3.1 Cálculos de decomposição das SSCCs em termos de orbitais

moleculares localizados

Muitas metodologias teóricas de decomposição das SSCCs foram desenvolvidas visando relacionar interações estereoeletrônicas com constantes de acoplamento, permitindo assim, maior compreensão dos caminhos de transmissão do acoplamento [37,38,39,40,41,42,43,44,45].

Como exemplo de metodologia que decompõe as SSCCs em termos de orbitais moleculares localizados tem-se as análises de NJC (Natural J-Coupling), que utilizam o tratamento de localização das funções de onda pela metodologia de orbitais naturais de ligação (programa NBO) [14].

Nas análises de NJC, o método de perturbação finita de campo é empregado para computar a componente de FC das SSCCs (eq. 7), que é frequentemente a mais importante em compostos orgânicos.

𝐻 = 𝐻0+ 𝐴A𝜇A+ 𝐴X𝜇X eq. 7

Em que H0 corresponde ao Hamiltoniano sem perturbação, enquanto μA e

μX correspondem aos operadores nucleares de spin. Já os termos de FC para os núcles A e X são representados por AA e AX e possuem a forma descrita na equação a seguir:

𝐴_A = (16𝜋𝜇𝑏

3 ) ∆(𝑟A) eq. 8

Em que µb é o magnéton de Bohr e ∆(rA) é a diferença da densidade de spin da componente FC que, por sua vez, é apresentada ela equação seguinte:

∆(𝑟_A) = ∑ ГN _𝑖𝑗〈𝜙_𝑖|𝛿(𝑟_A)|𝜙_𝑗〉

𝑖𝑗 eq. 9

Em que Г𝑖𝑗 representa o elemento ijº da matriz de densidade eletrônica de um elétron, 𝛿(𝑟_A) é a função delta de Dirac centrada na posição do núcleo A e 𝜙_𝑖 e 𝜙_𝑗 represenram orbitais atômicos. A equação 9 pode ser avaliada computando o produto das amplitudes dos orbitais atômicos 𝜙_𝑖 e 𝜙_𝑗 na posição do núcleo A.

O método de perturbação finita envolve a adição de uma perturbação de contato de Fermi da forma λ〈𝜙_𝑖|𝛿(𝑟_A)|𝜙_𝑗〉, sendo λ o parâmetro de perturbação, no

elemento ijº da matriz H0 de spin α e realiza a subtração da perturbação correspondente ao mesmo elemento ijº da matriz H0 de spin β. Essa operação resulta na produção de uma densidade de spin desemparelhado, Δ, que propaga pela molécula à medida que a auto-consistência é alcançada. Assim, o termo FC do acoplamento pode ser calculado usando métodos de diferenças finitas:

𝐽_AX = (ℏ 2𝜋) ( 8𝜋𝜇𝑏 3 ) 2 𝛾_A𝛾_X𝜆−1_{𝛥 eq. 10}

Onde 𝛾_A e 𝛾_X são as constantes giromagnéticas dos núcleos A e X.

Para a tratar a componente de FC é em termos de contribuições oriundas de orbitais moleculares naturais localizados (NLMO – Natural Localized Molecular

Orbital) e orbitais naturais de ligação (NBO – Natural Bond Orbital), a equação 9 pode

ser modificada para que a densidade de spin seja tratada em termos de NLMOs: ∆ = ∑ Г_𝑖𝑗[〈Ω_𝑖𝛼|𝛿(𝑟_A)|Ω_𝑖𝛼_{〉 − 〈Ω} 𝑖 𝛽_|𝛿(𝑟 A)|Ω𝑖 𝛽_〉] N 𝑖 eq. 11

Em que Ω_𝑖𝛼 e Ω_𝑖𝛽 correspondem aos NLMOs iº de spin α ou β.

Essa abordagem viabiliza o entendimento das constantes de acoplamento observadas baseando-se em efeitos estéricos e de deslocalização eletrônica, bem como permite avaliar como mudanças na estrutura eletrônica molecular podem afetar um determinado acoplamento. Decompondo a SSCC em termos de contribuição de NLMOs, a constante de acoplamento total (JAX) pode ser descrita como a soma das contribuições individuais para o acoplamento de cada NLMO (Ω_𝑖) da estrutura eletrônica molecular [14]:

𝐽AX = ∑ 𝐽𝑖 Ω𝑖 eq. 12

Ainda, os NLMOs podem ser descritos pela combinação linear de NBOs, permitindo assim, um entendimento da estrutura eletrônica molecular mais próxima do conceito de Lewis ao invés do conceito de orbitais totalmente deslocalizados [14]:

Ω𝑖(𝑟 ) = ∑ 𝑐𝑗 𝑗𝑖σ𝑗(𝑟 ) eq. 13

Cada NLMO (eq. 8) é descrito principalmente pelo NBO de alto grau de preenchimento (𝜎_𝑖): orbitais de ligação (BD), de caroço (CR) e orbitais não ligantes (LP), ou seja, o coeficiente 𝑐_𝑖𝑖 é muito próximo de 1. Como os NLMOs são totalmente preenchidos, muitos orbitais apresentam desvios quando comparados aos NBOs,

conhecidos como “caudas de deslocalização". Ou seja, cada NLMO possui pequenas contribuições de NBOs antiligantes, 𝜎_𝑗∗, que recebem cargas de deslocalização do orbital NBO parente 𝜎_𝑖. Tendo em vista a constituição dos NLMOs, a contribuição desses para a SSCC pode ser compreendida em termos de contribuições de Lewis (L), resultante de variações nas estruturas naturais de Lewis, relacionadas aos NBOs 𝜎_𝑖 e contribuições de não Lewis (NL), atribuídas aos efeitos de deslocalizações para NBOs 𝜎_𝑗∗. Dessa forma, cada contribuição em termos de NLMO para o acoplamento pode ser expressa como a soma de contribuições tipo L e NL [14]:

𝐽Ω_{= 𝐽}ΩL _{+ 𝐽}ΩNL _{eq. 14}

A Figura 9-A exemplifica o resultado de um cálculo de NJC para o acoplamento 3_{JHH e um ângulo diedro H-C-C-H de 180 graus, é possível observar que} o acoplamento total de 16,5 Hz é principalmente descrito pelos NLMOS σC-H que compreendem os átomos acoplados, cada um dos 2 NLMOs σC-H contribui com 8,1 Hz para o acoplamento. Ainda, cerca de 70% do acoplamento é descrito pelas componentes L destes orbitais.

Figura 9: A) Resultado do cálculo de NJC do acoplamento 3_{JHH para a conformação eclipsada do etano}

e B) Representação das principais interações que atuam na transmissão desse acoplamento.

Uma vez que praticamente toda a densidade eletrônica é compreendida pelos orbitais 𝜎_𝑖, as contribuições de Lewis são as mais significativas para o SSCC

(> 70%). A transmissão do acoplamento por orbitais de alto preenchimento se dá, fundamentalmente, pela propriedade de anti-simetria da função de onda, que tende a preservar o princípio da exclusão de Pauli e, geralmente, está intimamente relacionada a efeitos estéricos. Já a transmissão da contribuição NL ocorre pela movimentação de densidade eletrônica nas interações de transferência de carga. Porém, como as interações conjugativas ou hiperconjugativas, que são responsáveis pela transmissão do acoplamento das contribuições de NL, envolvem a retirada de densidade eletrônica de orbitais 𝜎_𝑖, elas também podem afetar a componente de Lewis em casos raros. Dessa forma, a componente L pode aumentar ou diminuir dependendo da origem da deslocalização [14]. Tomando como exemplo a Figura 9, pg. 33, ao analisar as contribuições do NLMO σC1-H2, sendo que o NLMO σC5-H6 possui decomposição similar, a componente Lewis, de 6,1 Hz, pode ser associada a troca estérica entre os NBOs σC1-H2 e σC5-H6. Ainda, a maior origem de contribuição de NL advém da interação hiperconjugativa entre os NBOs σC1-H2 e σ*C5-H6 ou σC5-H6 e σ*C1-H2, ao observar a decomposição do NLMO σC5-H6.

Análises de NJC foram aplicadas com sucesso para ilustrar as dependências angulares e de distância nas constantes de acoplamento 3_{JHH vicinal,} para o etano, e 6_{JHH de longo alcance, para o pentano [14]. Nesses casos foram} demonstrados que o termo de Lewis contribui majoritariamente para as SSCCs. Um estudo com interesse semelhante foi proposto para investigar a dependência torsional e o efeito do substituinte no etano e fluoroetano [46]. Além disso, as análises de NJC têm sido usadas para entender efeitos complexos, como o Efeito Perlin [19], que foi profundamente explorado em derivados de oxocanos pelo nosso grupo de pesquisa [47]. Esses exemplos destacam o NJC como uma abordagem importante para entender os mecanismos de transmissão da SSCC em compostos orgânicos.

Uma precaução importante ao se trabalhar com análises de NBO, como análises de NJC, é a escolha de um nível teórico adequado, compatível com a metodologia. Goodman e Sauers reportaram, em 2007, um estudo muito interessante sobre anomalias nos resultados de energia em análises de NBO, apresentando valores de energia discrepantes, quando conjuntos de funções de base acrescidas de funções difusas eram aplicadas [48]. Embora, de acordo com os princípios das análises de NJC, não haja influência da escolha da função base nos resultados das análises [14]. Um estudo mais recente de aplicação de NJC obteve valores anômalos na decomposição do 3_J

para cálculos de SSCC, foi utilizado [46]. Em outro exemplo, análises de NJC aplicadas ao 1_{JCF demonstraram que contribuições de orbitais de Rydberg (Ry) são} dominantes quando a função base EPR-III é empregada [4]. Entretanto, de acordo com a teoria de NBO, não é esperado que orbitais de Ry tenham contribuições significativas, uma vez que esses orbitais são incluídos, como orbitais não preenchidos de alta energia, apenas para garantir a ortogonalidade orbitalar. Portanto, é esperado que o conjunto de NBOs seja ocupado de forma a condensar o máximo de densidade eletrônica nos NBOs principais (orbitais internos, não ligantes e de valência) [14]. Dessa forma, não é viável utilizar interações com orbitais de Ry para descrever os mecanismos de transmissão das SSCCs.

JUSTIFICATICA.

Buscando racionalizar o efeito de interações esteroeletrônicas em acoplamentos escalares. Nesta tese foram estudados benzaldeídos substituídos em

orto, meta e para ou dissubstituídos (Figura 10). Esses sistemas modelos foram

escolhidos para verificar como mudanças na estrutura eletrônica, pela adição de grupos doares ou retiradores de densidade eletrônica, afetam acoplamento diretos (1_{J) ou vicinais (}3_{J). Esses sistemas, permitem, ainda, avaliar o papel dos sistemas σ} e π para os acoplamentos citados anteriormente. Além disso, para aplicar as metodologias teóricas de NJC ou outras análises de NBO de modo adequado, levando em consideração suas potencialidades e limitações, buscou-se avaliar os efeitos da escolha das funções de bases nestes cálculos.

Figura 10: Derivados de benzaldeído estudados nesta tese, X = H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, NO2 e CH3.

GERAL

Tendo em vista a potencialidade de conhecer os mecanismos de transmissão das SSCCs e a relação desses acoplamentos com a estrutura química molecular, o presente trabalho visa avaliar a influência da orientação dos substituintes nos acoplamentos 1_{JCHf e} 3_{JCF em derivados de benzaldeídos (Figura 10, pg. 35).}

ESPECÍFICOS

- Explorar as precauções necessárias na escolha de um nível teórico compatível a metodologia de NJC;

- Investigar como substituintes em orto, meta e para ou dissubstituídos afetam as constantes de acoplamento 1_{JCHf em derivados de benzaldeído;}

- Verificar a influência da conformação do grupo formila nos acoplamentos 3_{JFCf em 2-fluoro-6-X-benzaldeídos (X = H, F, Cl, Br ou I).}

3 DETALHES EXPERIMENTAIS E COMPUTACIONAIS

MEDIDAS DE RMN

Os compostos estudados experimentalmente (Figura 10, pg. 35 – exceto o

m-iodobenzaldeído) são de pureza analítica, esses foram adquiridos comercialmente

e não passaram por processo de purificação prévia. Para todas as análises de RMN, as amostras foram preparadas dissolvendo 10 mg de soluto em 0,7 mL de solvente deuterado (CDCl3, benzeno-d6 ou DMSO-d6) utilizando tetrametilsilano como referência interna (δ = 0,00 ppm).

As análises de RMN de 1_{H foram efetuadas no equipamento Bruker} AVANCE III, operando a 600 MHz para o núcleo de 1_{H. As análises de RMN de} 13_C{1_H} foram efetuadas em um espectrômetro Bruker Avance III equipado com uma sonda BBFO de 5 mm, com gradiente em z, operando a 499,87 e 124,97 MHz para os núcleos de 1_{H e} 13_{C, respectivamente, sendo os espectros adquiridos com resolução} espectral inferior a 0,2 Hz, levando a uma incerteza em torno de ± 0,1 Hz nas medidas das constantes de acoplamento.

Os experimentos 2D 1_H-13_{C: selHSQMBC-TOCSY, selecionando as} frequências dos hidrogênios formílicos, e SAPS-HSQC, selecionando a janela espectral que contém a frequência do hidrogênio formílico, foram realizados no equipamento Bruker AVANCE III, operando a 400 MHz para o núcleo de 1_{H. Esses} experimentos foram realizados com a finalidade de determinar o sinal dos acoplamentos 3_JFCf.

Pelo experimento de correlação direta 1_H-13_{C SAPS-HSQC, os} acoplamentos JFH e JFC são observados uma vez que o átomo de flúor atua como spin passivo no sistema, ainda, o sinal relativo entre os acoplamentos JFH e JFC são obtidos pela análise do perfil de inclinação dessas correlações. A Figura 11, pg. 38, ilustra como os acoplamentos JFH e JFC e seus sinais relativos são obtidos em um experimento de SAPS-HSQC.

Figura 11: Representações de como A) os acoplamentos JFH e JFC são observados e B) os sinais

desses acoplamentos podem ser deduzidos nos experimentos de SAPS-HSQC.

Na Figura 11-A, em azul as correlações diretas 1_H-13_{C aparecem} duplicadas, pois o átomo de flúor, que acopla tanto com o 1_{H como com o} 13_{C, atua} como spin passivo no experimento [49]. Quando os acoplamentos JFH e JFC são de mesmo sinal, as correlações duplicadas possuem uma inclinação para a direita – perfil indicado pela seta vermelha na figura, já para correlações do átomo de flúor com os átomos de hidrogênio e carbono com sinais opostos, a inclinação das correlações resultantes é para a esquerda, conforme relacionado na Figura 11-B.

No caso do acoplamento 3_{JFCf estudado neste trabalho, o sinal não pôde} ser diretamente deduzido via o experimento de SAPS-HSQC pois o sinal do acoplamento 4_{JFHf também não é conhecido para os compostos estudados. Como} alternativa, primeiramente o sinal do acoplamento 4_{JFHf foi determinado pela análise} do perfil de correlações nos experimentos de selHSQMBC-TOCSY, nos quais obtêm-se correlações 1_H-13_{C a mais de uma ligação. A Figura 12, pg. 39 , ilustra como} os acoplamentos JFH e JFC e seus sinais relativos são obtidos em um experimento de selHSQMBC-TOCSY, sendo a origem de duplicação das correlações, devido ao efeito do flúor atuando como spin passivo, a mesma da comentada para os experimentos de SAPS-HSQC.

Figura 12: Representações de como A) os acoplamentos JFH e JFC são observados e B) os sinais

desses acoplamentos podem ser deduzidos nos experimentos de selHSQMBC-TOCSY.

Pelo experimento de selHSQMBC-TOCSY, foi selecionado o hidrogênio formílico e acompanhou-se suas correlações com os carbonos em seu sistema de spins, com isso, foi possível acessar os sinais relativos entre os acoplamentos 4_{JFH e} 1_{JFC. Ao analisar o perfil das correlações cruzadas que surgem devido a interação} entre o hidrogênio formílico com o carbono diretamente ligado ao átomo de flúor, correlação a três ligações entre esses átomos, uma vez que o sinal do acoplamento 1_{JFC é negativo [49], é possível inferir o sinal do acoplamento} 4_{JFH. Por fim, sabendo o} sinal do acoplamento 4_{JFH, é possível inferir experimentalmente o sinal do} acoplamento 3_{JCF pelos resultados do experimento de SAPS-HSQC.}

DETALHES COMPUTACIONAIS

Todos os cálculos realizados neste trabalho foram realizados através do programa Gaussian 09 [50], exceto quando indicado o contrário.

3.2.1 Cálculos de otimização e energia

Os cálculos de otimização de geometria, de energia potencial e de energia livre de Gibbs foram realizados aplicando o funcional M06-2X [51] e o conjunto de funções de base aug-cc-pVTZ para todos os átomos exceto o iodo, cuja função de

base 6-311G* foi empregada. O método DFT M06-2X foi escolhido, pois requer menor recurso computacional quando comparado aos métodos ab initio e é um funcional DFT especialmente desenvolvido e otimizado para predizer propriedades termodinâmicas [51,52].

Para as moléculas em que foi estudado o acoplamento 1_{JCHf, o modelo de} solvatação SMD [53] foi aplicado a fim de simular o efeito do clorofórmio nesses cálculos. Enquanto para os cálculos envolvendo as moléculas em que o acoplamento 3_{JCF foi estudado, o modelo SMD foi empregado para avaliar a influência dos solventes} DMSO e benzeno.

3.2.2 Cálculos de constantes de acoplamento escalar spin-spin

Nos cálculos do estudo do acoplamento 1_{JCHf o funcional PBE0 [54], um} funcional DFT híbrido aplicado com êxito em cálculos de SSCCs [9,55], foi utilizado em combinação com o conjunto de funções de base aug-cc-pVTZ-J e para fins de comparação com as análises de NBO, as SSCCs também foram calculadas com a função de base D95. Os acoplamentos 1_{JCHf também foram calculados alterando o} ângulo entre a formila e a fenila (torção de 0-30º para ambos confôrmeros anti e sin) para o benzaldeído, o o-clorobenzaldeído e o o-nitrobenzaldeído, uma vez que o grupo formila fora do plano do anel aromático é a conformação mais estável para alguns compostos orto-substituídos. Para o benzaldeído, o acoplamento 1_{JCHf foi} calculado também aplicando o método ab initio SOPPA(CCSD) [56,57,58] mantendo o conjunto de base aug-cc-pVTZ-J (utilizando o programa Dalton2016 [59]).

No estudo do acoplamento 3_{JCF, os cálculos de SSCCs foram realizados} aplicando o funcional BHandH e as funções de bases aug-cc-pVTZ, para átomos de bromo e cloro, 6-311G*, para o átomo de iodo, e EPR-III para os átomos de carbono, oxigênio, flúor e hidrogênio, bem como o modelo SMD foi empregado para avaliar a influência dos solventes DMSO e benzeno. A escolha do nível teórico foi guiada por resultados teóricos mais próximos aos experimentais. Para o 2-fluorobenzaldeído, o acoplamento 3_{JCF foi, também, calculado aplicando o método ab initio SOPPA(CCSD)} mantendo o conjunto de base EPR-III (utilizando o programa Dalton2016).

3.2.3 Cálculos de NJC e outras análises NBO

Para o estudo do efeito do conjunto de funções de bases nas análises de NJC para os acoplamentos 1_{JCHf, além do funcional PBE0, os funcionais PBE e} BHandH foram utilizados em combinação com 11 conjuntos de funções de bases diferentes: D95 [60], 6-31+G* [61,62], cc-pVDZ [63,64], 6-311G** [65,66], 6-311++G** [65,66], aug-cc-pVDZ [63,64,67], cc-pVTZ [63,64], aug-cc-pVTZ [63,64], aug-cc-pVTZ-J [68,69], EPR-III [70] e pcJ-2 [71]. A escolha dos funcionais PBE0, PBE e BHandH para este estudo foi baseada na ampla aplicação desses funcionais em cálculos de constantes de acoplamento [9,55,72,73,74,75,76]. A performance dos funcionais B3LYP [77,78], CAM-B3LYP [79] e OPBE [80] também foi testada aplicando as funções de base D95 e 6-311++G**. Foi utilizado um parâmetro de perturbação de spin para o FC (λ) de 0,02 au em todos os cálculos de NJC.

Para as análises de NBO, incluindo as análises de NJC, manteve-se o funcional empregado nos cálculos de SSCC, porém utilizou-se a função de base D95 para descrição atômica.

Todos os cálculos de NBO foram realizados no programa NBO6, versão 0.18, compilado no Gaussian 09.

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

EFEITO DO SUBSTITUINTE NO ACOPLAMENTO

_J

CHf

DE

DERIVADOS DE BENZALDEÍDOS

Benzaldeídos substituídos nas posições orto, meta ou para foram escolhidos como um sistema modelo para verificar como os substituintes que doam ou retiram densidade eletrônica podem afetar o 1_{JCHf (Figura 10, pg 35). Essas} moléculas nos permitem avaliar o papel dos sistemas σ e π, além de examinar como a posição do substituinte influencia o 1_{JCHf. Para isso, análises de NJC foram} relacionadas com outras análises de NBO, como as análises de Energia Estérica e de Energia Natural Coulombica (NCE – Natural Coulomb Energy).

4.1.1 Tendências gerais observadas para o acoplamento

_J

CHf

4.1.1.1 Discussão resultados experimentais

Os módulos dos acoplamentos 1_{JCHf experimentais (entre o átomo de} carbono e hidrogênio do grupo formila) foram determinados diretamente dos espectros de RMN de 1_{H medindo a distância dos picos satélites dos hidrogênios do grupo} formila (Figura 13, pg. 43) e valores dessas SSCCs estão litados na Tabela A 1 (Anexo, pg. 83). A Figura 14 (pg. 43) apresenta as diferenças relativas (Δ1_{JCHf) entre} cada composto estudado relativas e o benzaldeído para facilitar a visualização das alterações da SSCC de acordo com a posição e natureza do substituinte.