Matrizes
Perus
Poedeiras Frangos
de Corte Revisão de Pesquisas
Modo de Ação de Maxiban ®
e Impacto sobre o Controle da Coccidiose.
Robert Evans, PhD, DVM, ACPV, Elanco Animal Health
Introdução
Maxiban
®é um premix anticoccidiano feed-grade grau II que contém 80 gramas de narasina e 80 gramas de nicarbazina por quilograma. Este produto é uma combinação única e aprovada de ionóforo e químico. Esta combinação maximiza os benefícios de cada componente e minimiza os potenciais efeitos negativos. Ensaios experimentais comprovaram que o efeito de Maxiban
®sobre as coccídias é maior que o observado com cada componente individualmente e supera o valor aditivo esperado em termos de benefício de controle de coccídias. Esta relação de sinergia entre os dois ingredientes ativos da formulação permite que o Maxiban
®seja considerado um produto potenciado.
Modo de Ação eM BAse MoleCulAr
O ionóforo (narasina) e o químico (nicarbazina) que compõem o Maxiban
®afetam o sistema de produção de energia das células coccidianas através de diferentes vias. O controle e a morte do parasita é resultante desta alteração e interrupção do mecanismo de fornecimento de energia à célula. Em nível celular, as coccídias dependem de dois ciclos para a obtenção de energia, conhecidos como glicólise e sistema de transporte de elétrons.
A glicólise é predominantemente nos estágios extracelulares do ciclo vital dos parasitas, enquanto as coccídias ainda estão na luz do trato intestinal da ave.
Após a invasão das células da parede intestinal, há dominância do sistema de transporte de elétrons (electron transport system - ETS). A glicólise, atuando na ausência de oxigênio, gera duas unidades de energia a partir de cada molécula de glicose, assegurando a energia de manutenção para o parasita. O ETS fornece 15 vezes mais unidades de energia por molécula de glicose, que são utilizadas para multiplicação e reprodução, mas opera somente na presença de oxigênio molecular.
À medida que as coccídias invadem o trato digestivo da ave, a narasina atua sobre as membranas da célula coccidiana (15), promovendo a entrada de sódio (Figura 1).
Esta reação atrai água para o interior das células do parasita (10,11). Ocorre uma depleção das reservas de energia de manutenção do organismo pela ativação do mecanismo da bomba de sódio-potássio para remover o excesso de sódio do interior das células (11).
Quando ocorre a depleção da energia, cessa o funcionamento do mecanismo das bombas. A lise das células coccidianas ocorre quando a pressão osmótica no interior do parasita passa a ser excessiva e as membranas celulares não mais a suportam (Figura 2). Os organismos sobreviventes à ação da narasina penetram nas células do epitélio intestinal da
ave, mas já estão enfraquecidos e se reproduzem com menor eficiência (14,15).
Quando o esporozoito coccidiano penetra no enterócito do hospedeiro, tem imediato acesso ao oxigênio molecular e o ETS — localizado nas mitocôndrias do parasita
— é ativado. O componente nicarbazina
do Maxiban
®causa um curto-circuito
do processo de fosforilação oxidativa
(oxidative-phosphorylation - O-P),
fundamental para as vias ETS do parasita
(8). A coccídia invasora é privada da fonte
de obtenção de energia necessária para
manter um ambiente estável, o que leva à
morte do parasita.
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MeCAnIsMos de resIstênCIA
A verdadeira resistência é definida como uma condição em que níveis crescentes de anticoccidiano não têm mais efeito sobre o parasita e raramente ocorre com ionóforos.
Em cultura de células, entretanto, pode-se demonstrar que muitas das ditas cepas “resistentes” na verdade retêm a sensibilidade a níveis mais elevados do ionóforo.
O termo resistência é muitas vezes erradamente atribuído a organismos que demonstram sensibilidade reduzida a um anticoccidiano em particular (7). Isto cria confusão quando se discute a eficácia de programas e o uso do termo deve ser desestimulado.
A rigidez da membrana celular é o mecanismo mais provável através do qual o parasita reduz seu nível de sensibilidade aos ionóforos. Alterações fisiológicas da membrana celular de alta complexidade exigem múltiplas mutações genéticas.
Desta forma, a probabilidade de ocorrência de mutações é muito menor quando se utilizam as combinações corretas.
À medida que a membrana celular se torna mais rígida, exige concentrações cada vez maiores de ionóforo para que haja afluxo de sódio para o interior da célula. Membranas mais rígidas, entretanto, dificultam a replicação do parasita, que passa a ser menos eficaz que na presença de membranas normais (menos rígidas). Esta é uma importante desvantagem para o parasita mais resistente e quando o ionóforo não está presente ou está presente em níveis reduzidos, as cepas de coccídia com membranas menos rígidas rapidamente passam a predominar.
Além disso, como os ionóforos não impedem em 100% o desenvolvimento dos parasitas, o sistema imunológico do hospedeiro é estimulado e contribui para o controle, pois não reconhece a diferença nos níveis de sensibilidade e responde a qualquer tipo de parasita (4,5,6,7).
Esta dupla abordagem do controle de coccidiose, aliada à necessidade de múltiplas mutações genéticas para o real desenvolvimento de resistência é responsável pelo sucesso de longo prazo dos ionóforos como anticoccidianos.
A resistência à nicarbazina requer o desenvolvimento de uma via bioquímica alternativa para superar o passo
de O-P do sistema ETS. Alguns cientistas acreditam que uma única mutação genética é necessária quando existem vias alternativas de transporte de elétrons. As evidências indicam que o uso criterioso de nicarbazina em condições comerciais por muitos anos levou a mínima resistência ao produto. O uso imprudente de nicarbazina por longos períodos em um mesmo ambiente poderia teoricamente levar ao estabelecimento de populações com resistência significativa ao químico. Estudos demonstraram que quando se interrompe a exposição à nicarbazina, a população coccidiana tipicamente reverte a cepas predominantemente sensíveis à nicarbazina (10). Isto sugere que a ineficiência da via alternativa constitui uma desvantagem para o parasita e que estes organismos não competem bem com a população sensível. A atividade da nicarbazina é mais evidente durante os estágios intracelulares do ciclo vital da coccídia. Essa fase coincide com a ativação do sistema imunológico da ave pela entrada do parasita nas células do hospedeiro. Assim como com os ionóforos, a resposta imune da ave ajuda a controlar o parasita.
A atividade combinada da narasina e da nicarbazina representa uma grande desvantagem para o parasita.
Estes esporozoitos que não foram inativados pelo ionóforo conseguem penetrar nas células do hospedeiro em estado de significativa depleção de energia e redução do potencial reprodutivo. A nicarbazina bloqueia imediatamente o ETS após a absorção pelo parasita, levando à morte do organismo ou tentativa de desenvolvimento de um sistema alternativo de obtenção de energia.
O nível reduzido de exposição a anticoccidianos nesta combinação pode contribuir para o lento desenvolvimento de populações resistentes de coccídias. Dados de pesquisa sugerem que a resistência ocorre através da seleção de cepas mutantes e não através de adaptação às drogas (2,3,4,7,16).
Estudos adicionais indicam que a resistência à combinação de ionóforo e nicarbazina foi maximizada quando se utilizaram níveis mais elevados e menos econômicos das drogas (1).
IMPACto de MAxIBAn
®soBre As PoPulAções CoCCIdIAnAs
No intestino de aves tratadas com Maxiban
®, a população coccidiana afetada pelo componente narasina pode ser dividida em três grupos (Figura 2). O primeiro compreende os parasitas mortos pela narasina através de alteração do equilíbrio osmótico que resulta em lise da célula.
O Segundo grupo consiste de parasitas que a narasina
“danifica”, através da depleção das reservas de energia celular. Este grupo, enquanto ainda vive, continua seu ciclo vital porém em estado gravemente comprometido.
O terceiro grupo é formado por parasitas que escapam ao efeito do ionóforo e continuam o processo de maturação.
Existem diversas fases do ciclo vital das coccídias que exigem que o parasita invada as células da parede
intestinal da ave, que é o local de atividade da nicarbazina.
Ciclo Vital Geral das Coccídias
Ciclo Vital Energético
Esporocisto Esporozolto Esquisonte I
Merozolto I Esquizonte II Merozolto II
Gametócito Masculino
Gameta Masculino Gametócito Feminino
Oocisto
Ciclo Vital no Meio Ambiente
Esporulação do Oocisto
1° ciclo assexuado 2° ciclo assexuado Ciclo sexuado
Ativação de Imunidade Ativação de Imunidade
Monensina Narasina Lasalocida Salinomicina Senduramicina Nicarbazina Sulfonamida Amprólio
Diclazuril E. maxima E. tenella E. acervulina Clopidol Zoalene Robenidina Halofuginona Extracelular Intracelular
A nicarbazina elimina rapidamente os parasitas
enfraquecidos pela ação da narasina e cujas reservas de
energia foram exauridas e a maioria dos organismos
coccidianos sobreviventes. A imunidade é estimulada à
medida que uns poucos sobreviventes completam as fases
celulares do ciclo, mas a maioria não o completa devido
ao efeito da nicarbazina. Maxiban
®é recomendado para
ser usado durante as duas ou três primeiras semanas
da vida do frango de corte. Outros ionóforos tais como
Coban
®ou Monteban
®são freqüentemente usados depois
do Maxiban
®. Programas anticoccidianos bem planejados
incorporam os benefícios do Maxiban
®e preservam a
eficácia de produtos e programas, enquanto maximizam o
desempenho das aves.
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Ciclo Vital Geral das Coccídias
Ciclo Vital Energético
Esporocisto Esporozolto Esquisonte I
Merozolto I Esquizonte II Merozolto II
Gametócito Masculino
Gameta Masculino Gametócito Feminino
Oocisto
Ciclo Vital no Meio Ambiente
Esporulação do Oocisto
1° ciclo assexuado 2° ciclo assexuado Ciclo sexuado
Ativação de Imunidade Ativação de Imunidade
Monensina Narasina Lasalocida Salinomicina Senduramicina Nicarbazina Sulfonamida Amprólio
Diclazuril E. maxima E. tenella E. acervulina Clopidol Zoalene Robenidina Halofuginona Extracelular Intracelular
Narasina Nicabarzina
Extracelular Intracelular
Saudáveis Danificadas Mortas
Coccídias
Figura 1
Ciclo vital das coccídias (7) e momentos de atividade dos anticoccidianos aprovados.
Figura 2
Efeito de Maxiban
®sobre as populações coccidianas.
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resPostA eM FrAngos de Corte
O objetivo do controle da coccidiose frangos de corte é chegar ao delicado ponto de equilíbrio entre controle excessivo e deficiente. Anticoccidianos usados em níveis excessivos têm um impacto negativo sobre o desempenho de frangos de corte, além de serem antieconômicos.
Entretanto, como os galpões de frangos de corte comerciais freqüentemente são infectados por
populações coccidianas residentes, a alternativa de não utilizar anticoccidianos afeta o bem estar das aves, seu desempenho e o retorno econômico (12).
resuMo
Maxiban
®é uma combinação única de narasina e nicarbazina. Cada uma das moléculas afeta uma via diferente de obtenção de energia da coccídia em diferentes estágios do ciclo vital do parasita.
PotenCIAção ou sInergIA (1+1 = 3)
O desenvolvimento da resposta imunológica reduz o estabelecimento de resistência e complementa a atividade dos anticoccidianos. Entretanto, este aspecto não espelha o pleno benefício da combinação de drogas.
A imunidade também é ativada com a utilização individual das moléculas, mas o impacto efetivo da combinação é superior ao que poderia ser esperado em relação ao efeito aditivo.
Isto pode ser explicado pelos seguintes fatores:
• Narasina e nicarbazina atuam em diferentes estágios do ciclo vital.
• Narasina e nicarbazina atuam em diferentes sistemas de obtenção de energia da célula.
• Narasina e nicarbazina afetam tanto componentes físicos quanto bioquímicos da célula.
• São necessárias diferentes mutações genéticas para o desenvolvimento de resistência à narasina e à nicarbazina.
Os organismos que conseguem manter o processo de maturação apesar dos efeitos do ionóforo estão sujeitos aos efeitos da nicarbazina. Em seguida, a resposta imunológica do hospedeiro garante proteção contra os poucos organismos que eventualmente tenham sobrevivido.
A fórmula única de Maxiban
®permite o controle de coccídias através de um mecanismo de sinergia entre dois compostos.
O uso da combinação permite máximo desempenho com controle ideal da doença e reduz o nível de exposição das aves às drogas, tanto ao ionóforo quanto ao químico.
Este uso prudente de anticoccidianos minimiza os efeitos negativos dose-dependentes, tais como intolerância ao calor e supressão do ganho de peso.
Pontos-Chave
• Maxiban
®é um químico potenciado — uma combinação única de narasina e nicarbazina.
• Maxiban
®elimina as coccídias ao levar à depleção da energia do parasita através de duas vias diferentes.
• O efeito sinérgico promove melhor controle de coccídias e reduz simultaneamente o potencial de seleção de resistência.
• O efeito sinérgico deste duplo modo de ação também permite que haja menor exposição a drogas, promovendo melhor desempenho e bem estar das aves.
Esta combinação reduz a possibilidade de desenvolvimento
de resistência e otimiza o efeito de cada uma das moléculas,
permitindo o uso de níveis reduzidos o que, por sua vez,
maximiza o desempenho das aves.
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Instruções de uso e registros podem variar de acordo com o país. Siga sempre as instruções do rótulo.
Maxiban® é a marca registrada da Elanco para a combinação de narasina e nicarbazina.
Coban® é marca registrada da monensina sódica Elanco.
Monteban® é marca registrada da narasina Elanco.
Elanco®, Maxiban® e a barra diagonal colorida são marcas registradas da Eli Lilly and Company.
© 2010 Elanco Saúde Animal. Todos os direitos reservados.
V2NN01_04_2010
Referências Bibliográficas:
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3 Chapman, H. D. Eimeria tenella, experimental development of resistance to monensin in the chicken. Parasitol. 89:9-16. 1984.
4 Eckman, M.K. A characterization and profile of selected poultry anticoccidials marke- ted in the United States during the past decade. Practicing Nutr. 8:27-32 1974.
5 Eckman, M. K., and R. N. Brewer. Immunity to coccidial infection in floor reared broilers. Broiler Industry. May, pp. 36-39. 1991.
6 Eckman, M. K. Evaluating anticoccidials in poultry in the United States. Practicing Nutr. 10:11-21. 1976.
7 Jeffers,T.K. Anticoccidial drug resistance: a review with emphasis on the polyether ionophores. Proc. 5th Intl. Coccidiosis Conf. INRA Publ. pp. 295-307. 1989.
8 McDougald, L. R. Chemotherapy of coccidiosis In: The Biology of the Coccidia. Long P.L. ed. Univ. Park Press. Balt. pp. 373-427. 1982.
9 Merck Manual. 8th Ed. 2305. 1998.
10 Pressman, B. Biological applications of ionophores.
Ann. Rev. Biochem. 45:501-530. 1976
11 Radostits,D.M., and P.H.Stockdale.A brief review of bovine coccidiosis in Western Canada. Can.Vet. J. 21:227. 1980.
12 Sluis,W.vd.Eimeria quo vadimus.World Poultry Special Supplement. pp. 4-8. 1993.
Instruções de uso e registros podem variar de acordo com o país. Siga sempre as instruções do rótulo.
13 Smith, C. K., and R. G. Strout. E. tenella: accumulation and retention of anticoccidial ionophores by extracellular sporozoites. Expl. Parasitol. 48:325. 1979.
14 Smith, C. K., and R. G. Strout. Eimeria tenella, effect of narasin, a polyether antibiotic on the ultrastructure of intracellular sporozoites. Expl. Parasitol. 501:426-436. 1980.
15 Smith,C.K.,R.B.Galloway, and S.L.White. Effect of ionophores on survival, penetration and development of Eimeria tenella sporozoites in vitro. J. Parasitol. 67:511. 1981.
16 Weppelman,R.,J.Battaglia, and C.Wang. Eimeria tenella: the selection and frequency of drug resistance mutants. Exp. Parasitol. 42:5666. 1977.
