A R T I G O O R I G I N A L
H I P E R H O M O C I S T E I N E M I A E M C R I A N Ç A S E A D O L E S C E N T E S C O M L Ú P U S E R I T E M A T O S O
S I S T Ê M I C O
:
A V A L I A Ç Ã O E V O L U T I V AMaria Teresa R.A.Terreri,
*Roseli Oselka Saccardo Sarni,
*Rogério do Prado,
*Ana Karina Soares Nascif,
*Vânia D’Almeida,
**Maria Odete Esteves Hilário
*para a necessidade de avaliações de intervenção te-rapêutica e orientação nutricional visando à redu-ção de fatores de risco para doença cardiovascular. Palavras-Chave: Lúpus Eritematoso Sistêmico; Ho-mocisteína; Doença Cardiovascular; Crianças; Ado-lescentes.
Abstract
Introduction: One of the mechanisms implicated in the pathogenesis of coronary heart disease in patients with juvenile systemic lupus erythemato-sus (SLE) is the hyperhomocysteinemia. Our aim was to follow patients with juvenile SLE and to identify the presence and the persistence of hyper-homocysteinemia.
Methods: We studied 18 patients with juvenile SLE (median age 13.5 y). A survey of demographic and clinic data was performed based on patients re-cords. The plasma homocysteine concentration was performed twice with a median interval of 1.5 years (1.3-2.5), and association with nutritional sta-tus, disease activity, renal involvement and use of methotrexate was sought. The plasma homocystei-ne concentration was also evaluated in 59 healthy controls, sex and age-matched to the patients. Results: Of the 18 patients with juvenile SLE, 16 (88.9%) were female and 13 (72.2%) had renal in-volvement. Five out of 18 patients (27.8%) persis-ted with increased concentration of plasma ho-mocysteine (above the 90thpercentile of the healthy group). The elevated concentration of homocystei-ne did not show statistically significant association neither with renal involvement (in the first dosage, p=0.676 and in the second, p=0.500), disease acti-vity (in the first dosage, p=0.630 and in the second, p=0.182), overweight/obesity (in the first dosage, p=0.485 and in the second, p=0.288) nor with short stature (in the first dosage, p=0.202 and in the
se-*Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologia, Departamento de Pediatria – Universidade Federal de São Paulo – Unifesp – EPM
**Universidade Federal de São Paulo – Campus Baixada Santista
Resumo
Objetivo: Um dos mecanismos implicados na togênese da doença arterial coronariana dos pa-cientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) é a hiperhomocisteinemia. O nosso objetivo foi acom-panhar evolutivamente pacientes com LES juvenil e detectar a presença e a persistência de hiperho-mocisteinemia.
Pacientes e métodos: Foram avaliados dados de-mográficos e clínicos através dos prontuários de 18 pacientes com diagnóstico de LES juvenil (media-na de idade 13,5 anos). A homocisteí(media-na plasmática foi dosada em duas ocasiões com mediana de in-tervalo de tempo de 1,5 anos e associada com es-tado nutricional, atividade de doença, comprome-timento renal e uso de metotrexato. A dosagem de homocisteína foi também realizada em 59 indiví-duos saudáveis, pareados para idade e sexo. Resultados: Dos 18 pacientes com LES, 16 (88,9%) eram do sexo feminino e 13 (72,2%) tinham com-prometimento renal. Cinco (27,8%) dos 18 pacien-tes avaliados mantiveram concentração elevada de homocisteína nas duas dosagens (acima do per-centil 90 do grupo de indivíduos saudáveis). A con-centração aumentada de homocisteína não mos-trou associação significante com presença de le-são renal (na primeira dosagem, p=0,676 e na se-gunda p=0,500), atividade de doença (na primeira dosagem, p=0,630 e na segunda p=0,182), sobrepe-so/obesidade (na primeira dosagem, p=0,485 e na segunda, p=0,288) e nem com baixa estatura (na primeira dosagem, p=0,202 e na segunda, p=0,500). Conclusão: Este estudo nos alerta para a persistên-cia de concentrações elevadas de homocisteína plasmática em alguns pacientes com LES juvenil e
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cond, p=0.500).
Conclusion: This study emphasizes the persisten-ce of elevated conpersisten-centration of homocysteine in some patients with juvenile SLE and the need for evaluations of therapeutic strategies and nutritio-nal education aiming to reduce risk factors of car-diovascular disease.
Keywords: Juvenile Systemic Lupus Erythemato-sus; Homocysteine; Cardiovascular Disease; Chil-dren; Adolescents.
Introdução
O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença crô-nica, auto-imune caracterizada por inflamação ge-neralizada de vasos sanguíneos e de tecido con-juntivo. Devido ao seu acometimento multissistê-mico, suas manifestações clínicas são extremamen-te variáveis.
Nas últimas décadas tem havido um aumento na taxa de sobrevida dos pacientes com LES devido ao diagnóstico e ao tratamento precoces, ao uso de medicações mais eficazes e ao avanço de interven-ções terapêuticas.1Como resultado do aumento da expectativa de vida, as crianças e adolescentes com LES têm apresentado considerável morbidade como seqüela de atividade de doença e da terapêu-tica, sendo a aterosclerose prematura um compro-metimento importante.2,3
Diversos mecanismos parecem estar implicados na patogênese da doença arterial coronariana dos pacientes com LES, sendo esta provavelmente de origem multifatorial. A hiperhomocisteinemia é um desses fatores e ocorre em cerca de 15% dos pa-cientes adultos com LES.4,5
A homocisteína é um metabólito intermediário do grupo sulfidrila formado durante a conversão da metionina, que é um aminoácido proveniente da dieta. A deficiência de folato e de vitamina B12 pre-judica a remetilação da homocisteína, que vai para o compartimento extracelular, incluindo o plasma. Isto explica porque a homocisteína colhida em jejum é um marcador da condição intracelular de folato e da vitamina B12.6Estudos experimentais sugerem que a hiperhomocisteinemia causa disfunção e le-são endotelial seguidas de ativação plaquetária e for-mação de trombos.7,8 Trabalhos em adultos com LES têm evidenciado elevação da homocisteína relacio-nada com fenômenos tromboembólicos.4,9,10
Recentemente observamos, em dois estudos
in-dependentes, uma elevação de homocisteína plas-mática em 47% e em 68,5% dos adolescentes com LES.11,12Não encontramos na literatura nenhum outro trabalho que tenha estudado a concentração de homocisteína em pacientes com LES juvenil. Estes achados associados à importância do au-mento da homocisteína para o desenvolviau-mento de aterosclerose, em crianças e adolescentes com LES, nos motivou a acompanhar alguns pacientes evolutivamente com o objetivo de avaliar a pre-sença ou persistência desta alteração e a possível correlação com a atividade clínica e presença de comprometimento renal.
Material e métodos
Pacientes
Em estudo anterior realizado em nosso serviço com 32 pacientes com LES, 18 tiveram uma segun-da determinação de homocisteína plasmática em trabalho realizado posteriormente. Assim, foram selecionados para o presente estudo estas 18 crian-ças e adolescentes com diagnóstico de LES segun-do os critérios de classificação segun-do Colégio Ameri-cano de Reumatologia (ACR) que iniciaram a doen-ça até os 18 anos de idade.13Todos os pacientes eram acompanhados em nosso serviço.
Os critérios de inclusão foram os seguintes: 1) preencher 4 ou mais critérios de classificação do ACR; 2) idade de início da doença superior a 10 anos e inferior a 18 anos; 3) pacientes com ou sem atividade clínica e laboratorial da doença.
Os critérios de exclusão foram: 1) presença de síndromes congênitas que alteram a homocisteí-na, 2) outras doenças associadas (diabetes, qua-dros renais não relacionados ao LES).
Foi realizado levantamento de dados demográ-ficos, clínicos e laboratoriais e de tratamento com base nos prontuários.
Consideramos envolvimento renal se o pacien-te apresentasse classe III, IV ou V da OMS na bióp-sia renal, aumento nos níveis de creatinina ou al-terações no sedimento urinário.14
O grau de atividade de doença (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index – SLEDAI) foi determinado em todos os pacientes no dia da coleta de sangue.15
O grupo de comparação incluiu 59 indivíduos saudáveis, pareados para sexo e idade com os pa-cientes e provenientes do mesmo meio sócio-eco-nômico.
M A R I A T E R E S A R.A. T E R R E R I E C O L.
Nenhum paciente ou indivíduo saudável fazia uso de álcool ou tabaco.
De cada paciente e indivíduo saudável foi deter-minado o z escore do índice de massa corpórea (IMC) e o z escore de estatura para a idade.16,17
Os responsáveis pelos pacientes e indivíduos saudáveis assinaram o termo de consentimento informado para participar no estudo, que foi apro-vado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Unifesp. Métodos
Foram coletados de cada paciente com LES e de in-divíduos saudáveis (pareados por idade e sexo com os pacientes), após jejum de 12 horas, 15 ml de sangue de veia periférica e colocados em tubo com anti-coagulante. Do plasma obtido, 500 µL foram armazenados a -80° Celsius e destinados à deter-minação da homocisteína. A concentração plas-mática total de homocisteína foi feita através de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) com detecção fluorimétrica e eluição isocrática.18 Para determinação das concentrações de nor-malidade da homocisteinemia, foi realizada a ca-tegorização pelo percentil 90 do grupo de indiví-duos saudáveis (mediana de idade de 14,2 anos), e obteve-se o valor de 11,7 µmol/L, ou seja, foram considerados indivíduos com aumento da concen-tração de homocisteína aqueles com índice maior que 11,7 µmol/L. A dosagem de homocisteína dos pacientes foi realizada duas vezes com mediana de intervalo de tempo entre as duas dosagens de 1,5 anos (1,3 a 2,5 anos).
Estudo estatístico
Para análise estatística utilizou-se o programa SPSS 13.0. Os resultados são apresentados em tabelas de freqüência e de medidas de tendência central. Para avaliação das diferenças dos dados apresentados em forma categorizada utilizou-se o teste do Qui--quadrado. Para os dados apresentados de forma contínua utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smir-nof para testar a normalidade. Para avaliar as dife-renças da mediana entre os grupos com LES e o de indivíduos saudáveis utilizou-se o teste de Mann--Whitney; e para a comparação dos valores de ho-mocisteína nas duas dosagens, o teste pareado de Wilcoxon. Adotou-se a < 0,05.
Resultados
A mediana do tempo de evolução da doença foi de
15 meses (3 a 75 meses).
A mediana de idade dos pacientes avaliados, na primeira dosagem foi de 13,5 (11,6 a 16,7 anos) e na segunda dosagem de 15,5 (13,1 a 17,9 anos) (Quadro I). Dos 18 pacientes com LES 16 (88,9%) eram do sexo feminino, 14 (77,8%) caucasianos, 13 (72,2%) tinham comprometimento renal e 3 (16,7%) utilizavam metotrexato. Nenhum pacien-te apresentava doença vascular apacien-terosclerótica ou trombótica prévia.
Quanto à condição nutricional 4 (22,2%) tinham sobrepeso/obesidade e 3 (16,7%) tinham baixa es-tatura, sem diferença estatisticamente significan-te entre a primeira e a segunda dosagens (Quadros I e II).
Não houve diferença estatisticamente signifi-cante entre o grupo de pacientes com LES e o gru-po de indivíduos saudáveis em relação ao sexo, idade, raça e condição nutricional (Quadro I).
Cinco (27,8%) dos 18 pacientes avaliados man-tiveram concentração elevada de homocisteína nas 2 dosagens, 4 (22,2%) apresentaram homocis-teína elevada somente na primeira dosagem, 6 (33,3%) tiveram homocisteína elevada somente na segunda dosagem e 3 (16,7%) não tiveram eleva-ção da homocisteína em nenhuma dosagem (Figu-ra 1).
Em relação ao índice de atividade de doença (SLEDAI), observou-se que na primeira dosagem os pacientes estavam mais ativos do que na se-gunda, com diferença estatisticamente significan-te (p = 0,030). Entretanto, a concentração de
homo-Quadro I. Dados demográficos e nutricionais de pacientes com LES (N=18) e de indivíduos saudáveis (N=59)
Valor
Parâmetro LES Saudáveis de p
Idade 13,5 14,2 0,356 (11,6;16,7) (10,0;18,0) Sexo feminino 16 52 0,930 (88,9%) (88,1%) Raça caucasiana 14 38 0,288 (77,8%) (64,4%) IMC > p85 4 12 0,837 (22,2%) (20,3%) ZEI < -2 3 3 0,136 (16,7%) (5,1%)
IMC: índice de massa corpórea ZEI: z escore estatura/idade
cisteína não diferiu estatisticamente nas duas ava-liações. Em relação às outras variáveis estudadas não se observou diferença significativa (z escore do IMC, p= 0,472 e z escore de estatura para a idade, p = 0,214) (Quadro II).
A concentração aumentada de homocisteína não mostrou associação estatisticamente signi-ficante com a presença de comprometimento
re-nal (na primeira dosagem, p= 0,676 e na segunda, p = 0,500), sobrepeso/obesidade (na pri-meira dosagem, p = 0,485 e na segunda, p = 0,288) e nem com a baixa estatura (na primeira dosagem, p = 0,202 e na segun-da, p = 0,500). Não observamos associação entre o uso de meto-trexato e concentrações séricas elevadas de homocisteína. En-tretanto, devemos considerar que apenas 3 pacientes esta-vam fazendo uso desta medica-ção.
Discussão
Embora não esteja estabeleci-do o papel exato da homociste-ína no risco para a doença arte-rial coronariana, parece que ela atua através de efeitos tóxicos no endotélio vascu-lar e através da alteração da atividade anti-coagu-lante.5,7,19
Estudos da literatura têm evidenciado que o au-mento da concentração plasmática de homocisteí-na é um fator de risco independente para a doen-ça cardiovascular, e uma importante causa de mor-bi/mortalidade nos pacientes com LES. Graham et al, em estudo multicêntrico europeu concluí-ram que a elevação da homocisteína em adultos aumenta em 2 vezes o risco de doença vascular em pacientes com alguma patologia vascular (cardía-ca, neurológica ou periférica).20
Trabalhos em adultos com LES têm evidencia-do elevação da homocisteína relacionada com fe-nômenos tromboembólicos.4,9,10
Em estudo transversal recente realizado com 32 crianças e adolescentes com LES, encontramos uma prevalência de 47% de elevação de homocis-teína.11Aproximadamente 2 anos após, um outro estudo avaliou 35 pacientes com LES juvenil sen-do que 18 destes tinham sisen-do avaliasen-dos no estusen-do anterior.12
Não encontramos na literatura nenhum outro trabalho que tenha estudado a concentração de homocisteína em pacientes com LES juvenil. Tam-bém não existe estudo populacional em nosso meio em relação à concentração de homocisteína em indivíduos saudáveis, o que limita a
compara-H I P E R compara-H O M O C I S T E I N E M I A E M L Ú P U S E R I T E M AT O S O S I S T Ê M I C O
Quadro II. Dados antropométricos, SLEDAI e nível de homocisteína nas duas dosagens de pacientes com LES (N=18)
Parâmetro 1ª Dosagem 2aDosagem p
Índice de massa corporal > p85 4 4
0,472 (22,2%) (22,2%) z escore do IMC 0,67 0,19 0,472 (-0,86 a 2,07) (-1,61 a 2,20) z escore estatura/idade <-2 3 2 (16,7%) (11,1%) 0,214 Z escore estatura/idade -0,86 -0,36 0,214 (-4,15 a 1,28) (-3,35 a 0,55) SLEDAI 4,5 1,0 0,030* (0,0 a 23,0) (0,0 a 14,0) Homocisteína > 11,7 µmol/L 11 9 0,432 (61,1%) (50%) Homocisteína 13,28 11,88 0,811 (8,25 a 22,37) (9,10 a 21,10)
Wilcoxon Signed Ranks Test * p < 0,05
IMC- Índice de Massa Corpórea
Dosagem 1 24,0 23,0 22,0 21,0 20,0 19,0 18,0 17,0 16,0 15,0 14,0 13,0 12,0 11,0 10,0 9,0 8,0 Dosagem 2
Figura 1. Valores de homocisteína dos pacientes avaliados
ção dos nossos resultados. Fatores não avaliados por nós como risco familiar, estilo de vida e esta-do nutricional relacionaesta-do às vitaminas esta-do com-plexo B e ao ácido fólico, envolvidos no metabolis-mo da hometabolis-mocisteína poderiam, eventualmente, explicar os nossos resultados. Sabe-se que defi-ciência destas vitaminas pode interferir na con-centração plasmática de homocisteína.
Embora não tenhamos encontrado associação entre a concentração de homocisteína e a ativida-de da doença, não afastamos a possibilidaativida-de da influência desta associada a outros fatores, como o comprometimento renal e o uso de certas medi-cações.
Os possíveis mecanismos que levariam ao au-mento da homocisteína em pacientes com altera-ção renal incluem a diminuialtera-ção da excrealtera-ção renal de homocisteína, o prejuízo no metabolismo renal, a inibição do metabolismo extra-renal de homo-cisteína pelas toxinas urêmicas ou a redução da vi-tamina B na falência renal.21,22Apesar de não ter-mos encontrado associação estatística entre a pre-sença de envolvimento renal e a elevação da ho-mocisteína no presente trabalho, temos de levar em conta o tamanho da amostra e o fato de que medidas disponíveis para avaliação da função re-nal não são muito sensíveis.
Estudo realizado em adultos com artrite reuma-tóide mostrou correlação entre o uso do metotre-xato e o aumento da concentração de homocisteí-na.23Entretanto, quando suplementados com áci-do fólico, esses pacientes tiveram redução da con-centração plasmática de homocisteína.23Em nosso estudo apenas três pacientes faziam uso da asso-ciação metotrexato e ácido fólico e nenhum apre-sentou elevação da homocisteína, provavelmente pelo uso concomitante desta vitamina.
Observamos que cerca de 28% dos pacientes mantiveram concentração elevada da homocisteí-na homocisteí-nas duas dosagens o que nos alerta para a im-portância de estudos de intervenção terapêutica e orientação nutricional para estes pacientes, visan-do à redução de fatores de risco para visan-doença car-diovascular.
O nosso estudo foi transversal e não permitiu es-tabelecer relação entre hiperhomocisteinemia e o desenvolvimento de fenômenos tromboembóli-cos. Estudos de coorte com maior tempo de evo-lução poderão elucidar melhor este risco.
A freqüência de hiperhomocisteinemia é bas-tante elevada em crianças e adolescentes com LES. Embora na maioria dos pacientes a elevação da
concentração de homocisteína seja transitória, em alguns ela pode persistir por tempo mais prolon-gado e é para estes pacientes que se devem voltar os nossos esforços no sentido de controlar este fa-tor de risco e possivelmente fenômenos trombo-embólicos futuros. Entretanto, a indicação da do-sagem de homocisteína plasmática de rotina para avaliação do risco cardiovascular ainda é objeto de discussão.
Correspondência para:
Maria Teresa Terreri
Rua Loefgreen 2381- apto 141 São Paulo - SP
CEP – 04040-004
Telefone/Fax: (011) 5579-1590 E-mail: teterreri@terra.com.br
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