FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
ADRIANA CAMARGO DE CARVALHO
AVALIAÇÃO FARMACOECONÔMICA DOS PROGRAMAS DE QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA PARA PACIENTES COM CÂNCER COLORRETAL
METASTÁTICO NO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE (SUS)
CAMPINAS 2016
AVALIAÇÃO FARMACOECONÔMICA DOS PROGRAMAS DE QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA PARA PACIENTES COM CÂNCER COLORRETAL
METASTÁTICO NO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE (SUS)
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de doutora em Ciências, na área de concentração Clínica Médica.
ORIENTADOR: Prof. Dr. André Deeke Sasse
Este exemplar corresponde à versão final da tese defendida pela aluna Adriana Camargo de Carvalho e orientada pelo
Prof. Dr. André Deeke Sasse.
CAMPINAS 2016
ORIENTADOR: PROF. DR. ANDRÉ DEEKE SASSE
MEMBROS:
1. PROF. DR. ANDRÉ DEEKE SASSE
2. PROFA. DRA. MARIA DEL PILAR ESTEVEZ DIZ
3. PROF. DR. JORGE SABBAGA
4. PROF. DR. CARMINO ANTONIO DE SOUZA
5. PROFA. DRA. CARMEN SILVIA PASSOS LIMA
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
(CCRm) evoluiu muito ao longo dos últimos anos. Diferentes combinações envolvendo quimioterapias citotóxicas, assim como agentes biológicos, usados isolados ou em associação, melhoraram significativamente o prognóstico dos pacientes. Entretanto, a sequência ideal destes agentes terapêuticos, bem como seu impacto econômico na saúde pública brasileira ainda não estão bem estabelecidos. O objetivo deste estudo foi avaliar a custo-efetividade das principais combinações de drogas antineoplásicas utilizadas atualmente no manejo de pacientes com CCRm, em diferentes sequencias, sob a perspectiva do SUS. Métodos: Um modelo de Markov foi criado para comparar custos e impactos de 14 diferentes estratégias para o tratamento do CCRm irressecável. Dados de eficácia foram extraídos de ensaios clínicos randomizados projetando resultados para toda a vida dos pacientes. Os custos associados foram obtidos a partir de tabelas de preços regulamentadas pelo Ministério da Saúde do Brasil. A projeção de utilização dos recursos contou com a colaboração de especialistas e ponderou custos médicos diretos envolvidos na viabilização e monitorização do tratamento. Análise de sensibilidade dos dados de eficácia foi testada através de Diagrama de Tornado. A implantação de infusores domiciliares de quimioterapia para as estratégias contendo oxaliplatina e irinotecano foi testada como alternativa para redução de custos globais Resultados: A incorporação de novas drogas melhorou a expectativa de vida média dos pacientes, saindo de 10,2 meses para aqueles submetidos a 5FU/LV infusional seguido de irinotecano em 2ª linha e alcançando 21,8 meses nos pacientes submetidos a duas linhas de tratamento subsequentes, com associação de bevacizumabe ou cetuximabe em 1ª linha de acordo com o status RAS. Porém, os custos globais incrementados foram expressivamente significativos, saindo de R$ 17.655 na estratégia menos efetiva, para cerca de R$ 271.531 na estratégia mais efetiva. Ao considerar uma disposição a pagar correspondente a três vezes o PIB per capita do Brasil, que em 2015 foi de R$ 28.876 , todas as sequências que incorporaram terapias biológicas encontram-se acima do limiar de custo-efetividade, atualmente equivalente a R$ 86.628. Os custos diretos relacionados à aquisição dos anticorpos foi o elemento que exerceu maior influência sobre os resultados. Uma possível implantação do dispositivo de infusão domiciliar tornaria o tratamento com FOLFOX seguido de FOLFIRI uma estratégia custo-efetiva,
biológicos nos preços atualmente tabelados, ao arsenal terapêutico disponível hoje pelo SUS, não pode ser considerada custo-efetiva para o tratamento do câncer colorretal metastático. A utilização da sequência FOLFOX-FOLFIRI, com infusor domiciliar para quimioterapia, pode ser a estratégia mais custo-efetiva hoje, dentro da realidade do SUS.
Palavras-chave: Análise Custo-Benefício; Neoplasias Colorretais; Metástase Neoplásica; Sistema Único de Saúde; Anticorpos Monoclonais; Quimioterapia.
(mCRC) has evolved greatly over the past few years. Different combinations involving cytotoxic chemotherapies, as well as biological agents, used alone or in combination, have significantly improved the prognosis of patients. However, the ideal combinations and sequences of these therapeutic agents, as well as their economic impact on Brazilian public health, are still not well established. The objective of this study was to evaluate the cost-effectiveness of the main combinations of antineoplastic drugs currently used in the management of patients with mCRC, in different sequences, from the SUS perspective. Methods: A Markov model was created to compare costs and impacts of 14 different treatment strategies for unresectable mCRC, for lifetime horizon. Efficacy data were extracted from randomized clinical trials. Treatment costs were obtained from price tables regulated by the Brazilian Health Ministry. The projection of resource utilization counted on the collaboration of specialists and weighted the direct medical costs involved in the feasibility and monitoring of the treatment. Sensitivity analysis of efficacy data was tested using the Tornado Diagram. The implantation of infusor pump for chemotherapy for the strategies containing FOLFOX and FOLFIRI was tested as an alternative to reduce overall costs. Results: The incorporation of new drugs improved the patients' average life expectancy, from 10.2 months for those undergoing 5FU / LV followed by irinotecan in 2nd line until 21.8 months in patients submitted to two subsequent treatment lines, with bevacizumab or cetuximab in the first line according to the RAS status. However, the overall costs increased were significant, going from R$ 17,655 in the less effective strategy to around R$ 271,531 in the most effective strategy. When considering a willingness to pay corresponding to three times Brazil's GDP per capita, which in 2015 was R$ 28,876 (1), all sequences incorporating biological therapies are above the cost-effectiveness threshold, currently equivalent to R$ 86,628. The direct costs related to the acquisition of antibodies were the element that had the greatest influence on the results. A possible implantation of the home chemotherapy would make treatment with FOLFOX followed by FOLFIRI a more cost-effective strategy. Conclusion: From the SUS perspective, neither new strategic sequence that includes the incorporation of biological agents into the currently tabulated prices, into the therapeutic arsenal available by SUS, can be considered cost-effective for the metastatic colorectal cancer
Key words: Cost-effectiveness Analysis; Colorectal Neoplasms; Neoplasm Metastasis; Monoclonal Antibodies; Unified Health System; Chemotherapy.
Figura 1. Linha cronológico da evolução dos tratamentos para o CCR 16 Figura 2 Diferentes sequências de estratégias estudadas 31
Figura 3 Estrutura do Modelo de Markov 33
Tabela 1 Regimes e esquemas terapêuticos estudados 31 Tabela 2 Probabilidades de transição entre os estados de saúde 34 Tabela 3 Eficácia de regimes na redução do risco relativo de progressão
e morte 35
Tabela 4 Custos e esquemas terapêuticos envolvendo anticorpos
monoclonais 37
Tabela 5 Custos trimestrais diretos estimados para cada estado de
saúde. 38
Tabela 6 Ranking de custo-efetividade 41
Tabela 7 Ranking de custo-efetividade para CCRm, considerando as opções terapêuticas FOLFOX e FOLFIRI em ambiente ambulatorial e domiciliar.
5-FU 5-Fluorouracil
AcMo Anticorpo Monoclonal
AIH Autorização de Internação Hospitalar ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
APAC Autorização para Procedimentos de Alto Custo/Complexidade ATS Avaliação de tecnologias em saúde
BIPD Bomba de Infusão Portátil Domiciliar CCR Câncer Colorretal
CCRm Câncer Colorretal Metastático CEA Antígeno Carcinoembrionário
CMED Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CONITEC Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias ECR Ensaios Clínicos Randomizados
EGFR Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico
HR Hazard Ratio
INCA Instituto Nacional de Câncer LV Ácido Folínico ou Leucovorin OMS Organização Mundial de Saúde PMVG Preço Máximo de Venda ao Governo RCEI Razão de Custo-Efetividade Incremental SG Sobrevida Global
SIGTAP Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS
SIM Sistema de Informação sobre Mortalidade SLP Sobrevida Livre de Progressão
SUS Sistema Único de Saúde TR Taxa de Resposta
VEGF Fator de Crescimento Endotelial Vascular
1.INTRODUÇÃO ... 14
Câncer Colorretal: Epidemiologia e Aspectos Clínicos ... 14
Abordagens Terapêuticas para o Câncer Colorretal Metastático ... 16
Implicações Econômicas: O Custo do Câncer ... 25
Políticas de Cobertura e Financiamento das Drogas Antineoplásicas pelo SUS ... 26
O Câncer Colorretal no SUS ... 27
2.OBJETIVOS... ... 29 Objetivo Geral ... 29 Objetivos Específicos:... 29 3.METODOLOGIA ... 30 Desenho do Estudo: ... 30 Comparadores: ... 30 População Alvo ... 33
Modelo de Transição de Estados ... 33
Perspectiva do Estudo ... 34
Horizonte Temporal ... 34
Parâmetros de Eficácia e Sobrevida ... 34
Tipos de Custos ... 36
Origem dos Dados Econômicos ... 36
Custos com Anticorpos Monoclonais: ... 36
Demais Custos: ... 37
Manejo de Eventos Adversos: ... 39
Taxas de Desconto ... 39
5.DISCUSSÃO.. ... 44
A Bomba de Infusão Portátil Domiciliar como Alternativa Poupadora de Recursos ... 46
O câncer colorretal no contexto das avaliações de tecnologias do Brasil ... 47
Judicialização ... 49
Outros Fatores a Serem Ponderados ... 50
O Manejo Não Medicamentoso da Doença Avançada ... 51
Limitações ... 51 6.CONCLUSÃO ... 53 7.REFERÊNCIAS ... 54 8.ANEXOS... ... 60 Artigo 1 ... 60 Artigo 2 ... 62
1. INTRODUÇÃO
Câncer Colorretal: Epidemiologia e Aspectos Clínicos
Câncer colorretal (CCR) é o tumor que acomete o cólon, a junção retossigmóide e o reto. De acordo com a estimativa mundial (GLOBOCAN 2012), configura-se como o terceiro tipo de câncer mais comum entre os homens (746 mil casos) e o segundo entre as mulheres (614 mil casos). Ocupa a quarta mais comum causa de morte por câncer, correspondendo a 694 mil óbitos (8,5%) no ano de 2012 em todo o mundo (1).
No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) projetou mais de 34 mil novos diagnósticos da doença em 2016, com um risco estimado de 17,10 para cada 100 mil mulheres e 16,84 casos a cada 100 mil homens. De acordo com a base de dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), um total de 15.415 pessoas morreram em consequência do CCR em 2013 (2) .
Apesar destes números, a maioria dos pacientes (70-80%) se apresenta com doença localizada ao diagnóstico e com chances de melhores desfechos, por ser passível de ressecção cirúrgica curativa. Os demais 20% a 30% dos pacientes recém-diagnosticados apresentam doença metastática não-ressecável. Além disso, uma proporção considerável de pacientes (40%-50%) experimentam recorrência da doença após ressecção cirúrgica ou desenvolvem metástases à distância, tipicamente no fígado ou nos pulmões (3, 4).
A literatura atual sugere que mais de 86 % dos pacientes com idade inferior a 50 anos apresentam sintomas no momento do diagnóstico. Esse fato está associado a um estádio mais avançado ao diagnóstico e prognóstico reservado (5). A triagem de indivíduos assintomáticos para CCR é defendida por algumas sociedades e organizações de cuidados preventivos, uma vez que pode detectar neoplasias assintomáticas em estádio inicial e melhorar os desfechos clínicos. Porém, atualmente o rastreamento está recomendado para indivíduos com idade superior a 50 anos, salvo em casos de história familiar positiva ou síndrome hereditária predisponente (6).
Os pacientes com CCR podem ser diagnosticados de três maneiras. Através de exames de rastreamento, quando ainda estão assintomáticos; na
investigação de sinais e sintomas suspeitos; ou na admissão hospitalar de emergência por obstrução intestinal, peritonite ou, raramente, hemorragia gastrointestinal aguda.
Não há sintomas na maioria dos pacientes com câncer de cólon em estádio inicial e esses pacientes são diagnosticados como resultado do rastreio. A apresentação sintomática do CCR geralmente ocorre como resultado do crescimento do tumor através de estruturas adjacentes ou por extensão intraluminal e obstrução parcial da luz intestinal (7).
O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma, que possui como lesão precursora os adenomas ou pólipos adenomatosos. Outros tipos são neoplasias malignas raras, perfazendo 2% a 5% dos tumores colorretais, e requerem condutas terapêuticas específicas (8)
Para os casos de doença inicial (estádio I a III), a ressecção cirúrgica é a modalidade primária de tratamento e a análise patológica do espécime ressecado pode definir o prognóstico após a cirurgia potencialmente curativa. Embora os parâmetros que determinam o estádio patológico sejam os preditores mais fortes do desfecho pós-operatório, outras características clínicas, moleculares e histológicas podem influenciar o prognóstico independente do estádio. Entre os pacientes com doença avançada (estádio IV), o prognóstico está estreitamente ligado à localização e à extensão da doença metastática à distância (9).
O padrão de disseminação do CCR se dá pelas vias linfática, hematogênica, transperitoneal e por contiguidade. Os sítios metastáticos mais comuns são os linfonodos regionais, fígado e pulmões. Como a drenagem venosa do trato intestinal se dá através do sistema porta hepático, o primeiro local de disseminação hematogênica é geralmente o fígado, seguido por pulmões, ossos e mais raramente o cérebro. No entanto, tumores que acometem o reto distal podem se disseminar inicialmente para os pulmões, devido à drenagem direta da veia retal inferior para a veia cava inferior (10).
Apesar da importância da prevenção e do diagnóstico precoce do CCR, a realidade brasileira compreende uma série de dificuldades relacionadas às condições socioeconômicas desfavoráveis, escassez de informações sobre prevenção primária, ineficiência no acesso ao sistema de saúde e disponibilidade diagnóstica insuficiente.
Esta realidade é responsável pelo atraso do diagnóstico, e do tratamento de lesões, que em estádios avançados, são mais complexos, demandam internações prolongadas, tratamentos dispendiosos e piores desfechos clínicos(11).
Devido ao aumento da incidência da doença, decorrente do envelhecimento da população, além dos hábitos de vida moderna associados ao sedentarismo e dieta inadequada, esforços conjuntos para o controle e minimização do impacto do CCR sobre a sociedade serão necessários em todo o mundo. Estratégias serão necessárias para alocação de recursos adicionais baseada em um equilíbrio entre prevenção, diagnóstico e tratamento (12).
Abordagens Terapêuticas para o Câncer Colorretal Metastático
Nas últimas décadas um grande número de pequenos avanços na compreensão do desenvolvimento e progressão do CCR, seja em termos de seu comportamento clínico quanto à patogênese molecular, traduziram-se em progressos expressivos no âmbito do tratamento (Figura 1) e dos desfechos da doença, que em conjunto significaram a elevação da sobrevida média dos pacientes estudados de 6 para até 33 meses (13, 14).
Figura 1. Linha cronológico da evolução dos tratamentos para o CCR
Para a maioria dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm), o tratamento não será curativo, e sim paliativo, onde os objetivos do tratamento são prolongar a sobrevida e manter a qualidade de vida pelo maior tempo possível.
Ainda que de forma incomum, um subconjunto de pacientes com doença em estádio IV, particularmente aqueles com metástases isoladas em fígado, pulmão, recidiva local ou doença intra-abdominal limitada, possuem chances de cura aumentadas pela abordagem cirúrgica de sua doença (15-17). Além disso, alguns
pacientes selecionados com metástases hepáticas inicialmente não ressecáveis podem se tornar elegíveis para ressecção se a resposta à quimioterapia for suficiente. Esta abordagem tem sido denominada "terapia de conversão" para distingui-la da terapia neoadjuvante que é dada aos pacientes que se apresentam antecipadamente com doença aparentemente ressecável. Um dos desfechos mais importantes, para a seleção do regime específico neste cenário, não é a sobrevida ou a melhora na qualidade de vida melhorada, mas a taxa de resposta, ou seja, a capacidade do regime de reduzir o tamanho das metástases, aumentando a chance de ressecabilidade (18, 19).
Diante de um paciente com CCRm irressecável, o tratamento requer a administração sistêmica de fármacos citotóxicos (20), uma vez que está bem estabelecido pela literatura que esta população, quando submetida exclusivamente a cuidados de suporte, cursam com prognóstico reservado, com uma sobrevida global (SG) mediana de 5 meses (21). Em contraste, os doentes com CCRm que recebem quimioterapia sistêmica atual, demonstraram ter uma SG mediana superior a 2 anos (22).
A quimioterapia citotóxica continua sendo o pilar do tratamento paliativo do CCRm, seja em monoterapia ou em associação com terapias alvo, em várias combinações e esquemas (23, 24). Pode-se dizer que os grandes precursores dos avanços no tratamento quimioterápico para CCR foram Heidelberger et al. (25), que em 1957 relataram o desenvolvimento do agente 5-fluorouracil (5-FU), um antimetabólito análogo da pirimidina (fluoropirimidina) que interfere na duplicação e transcrição do DNA.
O avanço seguinte que tornou-se essencial para o desenvolvimento da quimioterapia citotóxica, foi a descoberta, por Ullman et al. (26), de que a inibição da enzima timidilato-sintase por 5-FU pode ser potencializada pelo aumento dos níveis intracelulares de folatos reduzidos. A partir de então, nos anos 80, o 5-FU foi combinado com o ácido folínico ou leucovorin (LV), cuja ação moduladora bioquímica, potencializa o poder citotóxico de 5-FU. Uma meta-análise de 19 estudos randomizados, envolvendo 3338 pacientes, relatou um aumento de duas vezes na taxa de resposta (TR) com 5-FU/LV (21%) em comparação com 5-FU sozinho (11%; P <0,0001) e um pequeno, mas estatisticamente significativo benefício em SG
para a combinação (11,7 vs 10,5 meses, respectivamente; P = 0,004) (27). Esta combinação consolidou-se por muitos anos como o único esquema de tratamento eficaz para os pacientes com doença metastática, após vários ensaios clínicos que mostraram ganhos em SG mediana de cerca de 12 meses (28-30).
O início dos anos 2000 foi marcado pela introdução dois importantes agentes citotóxicos, o irinotecano e a oxaliplatina (31, 32). O irinotecano trata-se de um inibidor da topoisomerase I que interfere na replicação de DNA, sendo sido indicado inicialmente como monoterapia para o tratamento do câncer colorretal refratário à terapia com 5-FU/LV. Posteriormente, o irinotecano foi associado à combinação 5-FU/LV, sendo criado então um novo esquema quimioterápico, conhecido como IFL. Saltz et al. (33) verificaram que o tratamento com bolus de 5-FU/LV e irinotecano (IFL) resultou em ganhos significativos em sobrevida livre de progressão (SLP) (7,0 vs 4,3 meses; P = 0,004), maior TR (39% contra 21%; P <. 001), e em SG (14,8 vs 12,6 meses; P = 0,04) em relação ao uso do 5-FU/LV sozinho como terapia de primeira linha para pacientes com CCRm.
Aproximadamente na mesma época surgiu a oxaliplatina, um agente alquilante derivado da platina, que inibe a síntese e a replicação do DNA por meio de ligações cruzadas estabelecidas pelo complexo de platina (32). Melhores desfechos foram alcançados através da combinação de oxaliplatina à infusão prolongada de 5-FU/LV, esquema chamado de FOLFOX, que em estudos clínicos iniciais proporcionou sobrevida mediana em torno de 20 meses.
No ensaio intergrupo N9741(34) que testou a eficácia do regime conhecido por FOLFOX (5-FU/LV associado à oxaliplatina), revelou superioridade em relação a IFL, em SG (19,5 vs 15,0 meses, respectivamente; P <0,0001), tempo para progressão da doença (8,7 vs 6,9 meses; P = 0,0014), TR (45% vs. 31%; P = 0,002), bem como no perfil de toxicidade, com taxas significativamente mais baixas de náuseas, vômitos, diarreia e neutropenia febril.
O perfil de toxicidade desfavorável do IFL levou ao desenvolvimento de um regime de infusão composto de IFL, conhecido como FOLFIRI. Os estudos GOIM (Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale) (35) e GERCOR (Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) (36) mostraram equivalência de eficácia entre os regimes FOLFIRI e FOLFOX. O estudo GOIM relatou TRs de 31% e 34% (P = NS),
taxas de SG de 14 e 15 meses (P = NS) para FOLFIRI e FOLFOX, respectivamente, e tempo de progressão mediana de 7 meses (P = NS). O estudo GERCOR demonstrou SG de 21,5 meses nos pacientes alocados para FOLFIRI seguido de FOLFOX, e 20,6 meses nos doentes tratados com FOLFOX seguido de FOLFIRI (P = NS). Como terapia de primeira linha, FOLFIRI alcançou uma TR de 56% e SLP de 8,5 meses, e FOLFOX apresentou uma TR de 54% (P = NS) e SLP foi de 8,0 meses (P = NS). Assim, estes agentes podem ser administrados tanto em primeira linha em combinação com uma fluoropirimidina ou em segunda linha, em sequência ou em combinação com outros agentes (36-39).
Os inconvenientes da toxicidade relacionada com o uso da oxaliplatina, particularmente a neuropatia que ocorre pela apoptose de neurônios sensoriais (40), pode limitar a dose, e consequentemente a resposta terapêutica desejada. Além disso, pode levar a toxicidade crônica, com prejuízos prolongados à qualidade de vida do indivíduo.
Mais recentemente, um melhor entendimento das características biológicas de CCR conduziu à incorporação de terapias alvo específicas concebidas para interferir nos mecanismos de angiogênese e vias de proliferação, mudando o paradigma de CCRm.
A ideia de inibir a angiogênese como terapia antineoplásica foi proposta pela primeira vez por Judah Folkman et al. (41) em 1971. No entanto, apenas em meados de 2004 começaram a ser introduzidas as terapias alvo como importantes aliadas no acervo terapêutico do CCRm, capazes de interferir em diferentes mecanismos de proliferação tumoral.
O Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, da classe dos antiangiogênicos, dirigido contra o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). A neutralização da atividade biológica do VEGF regride a vascularização tumoral, normaliza a vasculatura remanescente do tumor e inibe a formação de novos vasos, inibindo assim o crescimento tumoral (42).
Hurwitz et al (43) , em um estudo de fase III avaliou pacientes randomizados para receber IFL com bevacizumabe ou IFL sozinho. A adição de bevacizumabe melhorou significativamente a SG (20,3 vs 15,6 meses, respectivamente; P <.001),
SLP (10,6 vs. 6,2 meses; P <.001) e TR (44,8% vs. 34,8%; P = 0,004) em comparação com IFL sozinho.
Em outro ensaio chave, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3200 (44), recrutou pacientes previamente tratados com IFL, para receber em segunda linha FOLFOX com bevacizumabe, bevacizumabe em monoterapia ou FOLFOX exclusivo. Os resultados apontaram superioridade da associação de bevacizumabe ao FOLFOX em SG (12,9 vs 10,8 meses, respectivamente; P <0,0011), SLP (7,3 vs. 4,7 meses; P <0,0001) e TR (22,7% vs. 8,6%; P <0,0001), quando comparado ao uso de FOLFOX sozinho. O braço do estudo com bevacizumabe isolado foi interrompido por sugerir piores desfechos comparados à associação da quimioterapia.
De forma diferente de outras terapias-alvo, não foram identificados potenciais subgrupos de biomarcadores como fatores preditivos para benefício relacionados ao bevacizumabe (45). Seu uso em monoterapia não se demonstrou eficaz (44), e a magnitude global do benefício da sua adição ao tratamento do CCRm parece variar de acordo com a escolha do esquema de quimioterapia de base. Esse benefício é aparentemente maior com regimes baseados em irinotecano, em primeira e segunda linhas de tratamento (32, 46).
Enquanto isso, a expressão de biomarcadores continuava a direcionar o desenvolvimento de moléculas com finalidade terapêutica específicas. Ainda em meados de 1980, propôs-se o Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR), como um novo alvo para a terapia oncológica, com base em observações de que o EGFR está frequentemente hiperexpresso em tumores epiteliais e que anticorpos monoclonais (AcMo) dirigidos contra ele, inibiram o crescimento de células neoplásicas (47, 48).
Os AcMo anti-EGFR cetuximabe (quimérico) e panitumumabe (totalmente humanizado) foram os primeiros agentes terapêuticos dirigidos a uma patologia molecular específica, os tumores EGFR-positivos que expressam o homólogo do oncogene viral do sarcoma de rato Kirsten (KRAS), do tipo selvagem. O cetuximabe e o panitumumabe são anticorpos monoclonais que agem como antagonistas competitivos, dirigidos contra o domínio extracelular do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR), inibindo sua sinalização e cuja eficácia é
dependente do estado mutacional dos exons 2, 3 e 4 dos oncogenes KRAS e NRAS. O benefício destes anticorpos monoclonais associados a regimes baseados em FOLFOX e FOLFIRI, está restrito a pacientes cujos tumores não apresentam mutação nos genes RAS. Estes agentes mostraram-se valiosos no tratamento do CCRm, tanto em associação com quimioterapia, tanto em monoterapia após falha da abordagem quimioterápica (49-51).
As descobertas dos biomarcadores referentes aos AcMo anti-EGFR foram feitas de maneira retrospectiva. Inicialmente, demonstrou-se que o benefício potencial seria limitado a pacientes nos quais os tumores não apresentassem mutações do gene KRAS (52-54). Posteriormente, outras mutações de relevância clínica no gene NRAS e em outros loci no gene KRAS foram identificadas como conferindo resistência primária aos anticorpos anti-EGFR. Assim, uma subpopulação mais restrita foi definida como alvo de potencial benefício dos AcMo anti-EGFR, e nomeada como RAS selvagem (RASwt).
A eficácia do cetuximabe no tratamento de pacientes com CCRm foi avaliada no ensaio CRYSTAL (52, 55), pelo seu uso associado com irinotecano em terapia de primeira linha para CCRm, em que os indivíduos com tumores EGFR-positivos foram randomizados para receber FOLFIRI sozinho ou FOLFIRI com cetuximabe. A adição de cetuximabe resultou em um ganho marginal na SLP sobre FOLFIRI isolado (8,9 vs. 8,0 meses, respectivamente; P = 0,048), mas não houve diferença significativa na SG entre os 2 tratamentos (19,9 vs 18,6 meses; P = NS). Em uma análise do subgrupo de pacientes com KRAS tipo selvagem (KRASwt) (63%), a associação de cetuximabe a FOLFIRI melhorou significativamente a SG (23,5 vs 20,0 meses; P = 0,01), SLP (9,9 vs. 8,4 meses; P = 0,001), e TR (57,3% vs. 39,7%; P = 0,001) em comparação com FOLFIRI. Nenhuma diferença significativa na eficácia foi evidente em pacientes com KRAS mutado (KRASmt). Em uma análise recente e complementar do mesmo estudo, sobre o efeito da adição de cetuximabe a FOLFIRI para os pacientes com tumores do tipo RASwt, foi demonstrado desfechos ainda superiores nesta subpopulação, com SG alcançando 28,4 meses e SLP de 11,4 meses. Esses resultados reforçam a indicação de testes moleculares para identificação de todas as mutações em KRAS e NRAS antes de considerar a terapia
anti-EGFR, permitindo portanto, a identificação do subgrupo mais provável de se beneficiar com a incorporação de cetuximabe a FOLFIRI (56).
No estudo PRIME (Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy) (53), pacientes foram randomizados para o tratamento de primeira linha baseado em FOLFOX com ou sem panitumumabe, independentemente do status EGFR ou KRAS, para avaliar o potencial dessas mutações como preditoras de resposta negativa. No subgrupo com KRASwt (60% da população do estudo), panitumumabe com FOLFOX teve a SLP significativamente melhorada em comparação com FOLFOX sozinho (9,6 vs 8,0 meses, respectivamente; P= 0,02), porém sem ganhos relevantes em SG (23,9 vs 19,7 meses; P = NS). Posteriormente, em uma análise retrospectiva do mesmo estudo, foi demonstrado que os pacientes com status RASwt, submetidos à combinação com panitumumabe experimentaram um aumento de 5,8 meses na SG (26 vs 20,2 meses; P = 0,04), enquanto que para os pacientes com RASmt, a SG foi melhor para quem não recebeu panitumumabe (15,6 vs 19,2 meses; P= 0,034) (57). Peeters et al. (58, 59) analisaram o papel de panitumumabe em combinação com FOLFIRI como tratamento de segunda linha. Panitumumabe melhorou significativamente SLP e TR em pacientes com tumores KRASwt, porém sem ganhos significativos em SG. Os resultados da análise de RAS foram recentemente apresentados, no entanto, mesmo na subpopulação de pacientes com tumores RASwt, panitumumabe não melhorou significativamente a SG. Neste estudo, 34% dos doentes no grupo controle receberam os anticorpos anti-EGFR de tratamento subsequente.
Os pacientes do estudo Nordic-VII (60) foram randomizados para receber Nordic FLOX (bolus de FOLFOX), Nordic FLOX com cetuximabe, ou Nordic FLOX com cetuximabe intermitente. Os desfechos de SG, SLP e TR foram semelhantes nos 3 grupos de tratamento (SG: 20,4; 19,7 e 20,3 meses, respectivamente [P = NS]; SLP: 7,9; 8,3, e 7,3 meses [P = NS]; e TR: 41 %; 49%, e 47% [P = NS]). Em pacientes com KRASwt, cetuximabe não forneceu nenhum benefício adicional em comparação com o Nordic FLOX sozinho para SLP, SG e TR.
O ensaio FIRE-3 (61), comparou diretamente cetuximabe contra bevacizumabe associados a FOLFIRI, como tratamento de primeira linha para
pacientes KRASwt. Os achados por intenção de tratamento mostraram TR (62% vs. 58%, respectivamente) e SLP (10,0 vs 10,3 meses, respectivamente), portanto não mostrando diferenças significativas entre os dois braços. No entanto, FOLFIRI com cetuximabe proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa na SG em comparação com FOLFIRI com bevacizumabe (28,7 vs 25,0 meses, respectivamente; P = 0,017). Entretanto, é possível detectar nas curvas de sobrevida, que a diferença acontece posteriormente à descontinuação dos tratamentos, sugerindo interferência de terapias subsequentes. A análise exploratória de subgrupo de pacientes com tumores do tipo RASwt, revelou que a associação de cetuximabe trouxe melhores desfechos em SG (33,1 vs 25,6 meses; P=0,011), além de outros desfechos como a redução precoce no tamanho do tumor e intensidade da resposta (14).
Panitumumabe também foi estudado no cenário de quimiorefratariedade, por Amado et al, comparado ao melhor cuidado de suporte que mostrou um aumento significativo da SLP em indivíduos com KRASwt (12,3 vs 7,3 semanas; P<0,0001), além de um HR de 0,67 para SG (54).
O ensaio randomizado de fase III (ASPECCT), comparou pacientes com CCRm, KRASwt submetidos a panitumumabe ou cetuximabe em monoterapia, e mostrou que o panitumumabe é não inferior ao cetuximabe em monoterapia, após falha de múltiplos esquemas de quimioterapia. Os benefícios são semelhantes em SG e SLP, apresentando apenas pequena diferença no perfil de toxicidade (62). No entanto, ainda há controvérsias em relação à possível equivalência entre cetuximabe e panitumumabe quando combinados à quimioterapia citotóxica convencional.
De modo geral, os pacientes se beneficiam mais do acesso a todos os agentes ativos do que de esquemas específicos usados como "linhas" individuais de terapia.Grandes estudos de fase III publicados ao longo da última década que testaram várias combinações de agentes citotóxicos, mostraram forte correlação da SG com a exposição a todos os agentes ativos (63, 64).
Diante do exposto, a adição de agentes biológicos tais como cetuximabe, panitumumabe e bevacizumabe aos agentes citotóxicos levou esses pacientes a uma sobrevida global (SG) de cerca de 24 meses. A exposição sequencial a todos os agentes ativos ao longo do tempo vem demonstrando melhores desfechos em saúde,
nos quais uma SG mediana de cerca de 30 meses pôde ser alcançada em algumas subpopulações definidas molecularmente (14, 61, 65). Embora tal análise ainda não tenha sido realizada após a introdução de agentes biológicos, é concebível que o princípio geral de otimização dos resultados por meio de exposição a todos os agentes ativos ainda seja válido.
Os ensaios publicados até o momento fornecem evidências de que a análise RAS não possui apenas importância preditiva, mas também significado prognóstico. Pacientes com tumores KRASwt sobreviveram mais tempo em comparação com pacientes portadores de tumores KRASmt e pacientes com tumores RASwt sobreviveram mais tempo em comparação com pacientes com mutações em qualquer gene RAS. Sendo assim, a ação deletéria dos agentes anti-EGFR na presença de mutação em RAS/KRAS traz uma constatação que pode resultar em um refinamento importante na proposta terapêutica de pacientes com CCRm.
A duração do tratamento inicial para a doença irressecável na ausência de progressão é controversa.Em geral, a decisão de permitir intervalos de tratamento durante a terapia inicial (ou seja, em vez de terapia contínua, intermitente) deve ser individualizada e com base em vários fatores, incluindo a tolerância e a resposta ao tratamento, volume de doença, localização e sintomatologia
Apesar do notável crescimento e desenvolvimento do acervo terapêutico contra o CCRm nas últimas décadas, traduzindo-se em tratamentos mais efetivos, a inclusão de terapias alvo nem sempre resultou em melhorias significativas na SG, em estudos clínicos randomizados individuais. Isto se deve em parte porque alguns ensaios não tiveram poder estatístico para detectar diferenças, enquanto toxicidades e a prática de crossover podem ter contribuído para a fragilidade de alguns dados (66-68).
Diante do exposto, este cenário atual nos faz refletir se os resultados alcançados foram suficientes na proporção dos esforços acadêmicos e da indústria farmacêutica, bem como dos inconvenientes dos procedimentos, toxicidade e altos custos associados(66).
Implicações Econômicas: O Custo do Câncer
O impacto econômico resultante da curva ascendente de custos em oncologia tem preocupado economistas e gestores, levantando questões complexas ao redor de todo o mundo com relação à sustentabilidade dos sistemas de saúde e capacidade de oferecer cuidados com eficiência e equidade. Este cenário foi sendo construído nas últimas décadas e se consolidou sobre vários pilares, tais como o aumento na incidência da doença, elevados índices de incapacidade e morte prematura, a extensão do tempo de tratamento, o progresso científico que proporcionou a rápida expansão e redução dos ciclos de vida de tecnologias como medicamentos e modalidades de imagem, elevados custos das pesquisas e das novas tecnologias, bem como a escassez de estudos econômicos integrados à saúde (69, 70).
A oncologia é uma das áreas que vem liderando estas estatísticas, uma vez que concentra muitos investimentos em pesquisa e desenvolvimento, e em ritmo acelerado vem disponibilizando novas e dispendiosas moléculas ao longo dos últimos anos. Dados americanos de 2010 mostram que dentre as neoplasias mais dispendiosas, as colorretais ocuparam a segunda posição (U$ 14,1 bilhões), perdendo apenas para o câncer de mama (U$ 16,5 bilhões) (70).
Embora oscilações macroeconômicas e os avanços no diagnóstico e tratamento contribuam para o aumento expressivo na curva de gastos com câncer, pormenorizar o efeito líquido destes investimentos sobre os custos totais, que em parte depende do impacto prático dessas intervenções, pode ser uma tarefa difícil para os tomadores de decisão. A título de exemplo, os custos da terapia curativa adjuvante podem ou não ser compensados por reduções nas hospitalizações e tratamento da doença recorrente. Do ponto de vista da doença avançada, intervenções que retardam o tempo de progressão podem reduzir custos com o tratamento dos sintomas ou meramente adiar custos para uma fase posterior da doença (70).
Atualmente, grande parte da responsabilidade pelo incremento nos gastos com câncer tem se dado em consequência da incorporação de agentes biológicos, pois estão entre os mais caros da assistência médica, ocupando frequentemente uma
ordem de magnitude várias vezes maior do que as dos fármacos já disponíveis(71). Em alguns casos, estas alterações de custos refletem a abordagem cada vez mais personalizada aos cuidados de câncer que podem limitar o tamanho de mercado para alguns desses produtos em comparação com produtos não oncológicos (69).
Para que a curva de custos do câncer seja alvo de intervenção das políticas de saúde, é preciso que haja uma melhor compreensão dos componentes que a impulsionam e se os mesmos estão compatíveis com os reais impactos provocados à saúde dos cidadãos. Isto é, quantos pacientes estão obtendo acesso à assistência, quais investimentos estão relacionados à prevenção e rastreamento, diagnóstico, honorários e tratamentos, bem como qual o impacto dos custos diretos de aquisição das drogas disponíveis. Destes elementos, quais estão sendo otimizados ou desperdiçados, quais possuem evidências de eficácia robustas e avaliações econômicas adequadas, e quais ainda não foram estudados (70).
Políticas de Cobertura e Financiamento das Drogas Antineoplásicas pelo SUS
De acordo com a Constituição Brasileira de 1988, a saúde é direito fundamental de todos e dever do Estado. Por determinação da Lei nº 8.080/90, o SUS deve assegurar acesso universal e integral à saúde pelos cidadãos brasileiros, o que inclui a assistência farmacêutica. Esta lei estabelece a universalidade, a equidade e a integralidade como princípios éticos e doutrinários do SUS, bem como a descentralização, regionalização, hierarquização e participação dos cidadãos, como seus princípios organizacionais. Esses conceitos vêm sendo amplamente discutidos, pela janela equivocada que se abre quando se entende como dever “a oferta irrestrita de todas as tecnologias a todos os brasileiros”, em um cenário no qual muitas necessidades concorrem pelos mesmos recursos e nem todas as tecnologias comprovam ganhos reais em saúde.
Diante da dificuldade de acesso da população às terapias medicamentosas e com o propósito de otimizar o acesso à saúde, diferentes frentes de atuação governamental foram desenvolvidas e aprimoradas ao longo dos últimos anos, no Brasil. Tendo vencidas as fases da pesquisa clínica, os medicamentos novos requerem registro do produto junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA), precificação pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) e só então passa por avaliação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC), órgão concebido em 2011 e que possui como principais atribuições a avaliação, incorporação, exclusão ou alteração de tecnologias ao Sistema Único de Saúde (SUS).
É possível identificar esforços e bons resultados nos processos de ATS brasileiros desde a implantação da CONITEC. Todavia, o acesso aos medicamentos ainda é marcado pela iniquidade dentro do território nacional.
O Câncer Colorretal no SUS
No Brasil, o fornecimento de quimioterápicos se dá através dos hospitais e clinicas oncológicas habilitadas e credenciadas, que prescrevem e fornecem os medicamentos aos pacientes, solicitando posteriormente reembolso ao SUS. Estes estabelecimentos são ressarcidos pelo governo utilizando códigos da Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade (APAC). Dentro desse sistema, são utilizadas tabelas de preços fixos classificados por doença (por tabela CID-10), estádio e linha de tratamento – que na prática limitam a escolha dos medicamentos e esquemas terapêuticos. Depois de um período de 12 anos sem reajustes, em 2010 o Ministério da Saúde revisou os valores das APACs, possibilitando a incorporação de novos esquemas terapêuticos. Para o tratamento do CCR metastático, o maior valor reembolsável em 1a linha tornou possível a cobertura dos esquemas FOLFOX ou FOLFIRI. Até então, estas e outras incorporações foram encaminhadas sem estarem devidamente embasadas em estudos de eficácia e custo-efetividade.
O CCR, ainda que apresente relevância epidemiológica e importantes consequências sociais, é tratado no SUS com evidente defasagem em relação à medicina privada brasileira e a outros países de acesso universal.
Atualmente o Sistema Único de Saúde (SUS) disponibiliza oficialmente os tratamentos quimioterápicos baseados em 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecano e oxaliplatina. As terapias alvo com bevacizumabe, cetuximabe e panitumumabe estão aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), porém seu uso está concentrado na minoria da população que possui acesso ao sistema de saúde suplementar ou, de forma restrita, a alguns serviços de oncologia, por exemplo
aqueles do Estado de São Paulo ligados à “Rede Hebe Camargo” que dispensam os medicamentos cetuximabe e bevacizumabe para o tratamento de neoplasias colorretais, dentro de protocolos pré-definidos.
Em outubro de 2015, o Ministério da Saúde, por meio da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC), tornou pública a decisão de não incorporação do cetuximabe para tratamento de 1ª linha do câncer colorretal metastático com expressão de EGFR, sem mutação do gene RAS. Como justificativas apareceram o alto custo, desfechos de SG não robustos, além de inconsistência metodológica do documento apresentado pela companhia farmacêutica demandante. Não há registros públicos de demandas de solicitação de incorporação dos medicamentos panitumumabe ou bevacizumabe para o CCRm junto à CONITEC desde o início do seu funcionamento, em 2012.
De acordo com dados publicados pelo Ministério da Saúde, entre o ano de 2010 e 2015, os custos do governo federal destinados ao cumprimento de decisões judiciais somam R$ 3,2 bilhões. Um aumento de 797% nos gastos da União no cumprimento de ações para aquisição de medicamentos, equipamentos, insumos, realização de cirurgias e depósitos judiciais. Até o final de 2016, a expectativa é que o gasto federal chegue a R$ 1,6 bilhão e se forem considerados também estados e municípios, esta expectativa sobe para R$ 7 bilhões.
Assim, nos últimos anos, pacientes com indicação de AcMo, não passíveis de serem fornecidos no SUS têm conseguido acesso às drogas através de ações judiciais. O crescimento do fenômeno da judicialização da assistência farmacêutica nos últimos anos, marcado pela expedição mensal de milhares de mandados em todo o país, vem ocupando destaque na imprensa, nos meios jurídicos, comunidades médicas e na administração pública. Essa prática, apesar de garantir o direito individual a terapias de alto custo, desafia o princípio da equidade, desloca prioridades e ameaça a sustentabilidade do sistema, à medida que onera sem planejamento os cofres públicos prejudicando o funcionamento do Estado como um todo e não apenas da estrutura do SUS (72-74). Para que as premissas do SUS sejam respeitadas, a incorporação de novas drogas deve ser pautada em avaliações de eficácia e de custo-efetividade, a fim de se conseguir otimizar o uso dos recursos públicos e a eficiência do sistema de saúde como um todo(75).
A despeito dos importantes progressos na abordagem terapêutica do CCRm ao longo dos últimos anos, a combinação e sequência ideal destes agentes ainda não está bem estabelecida pela literatura e a custo-efetividade no Brasil ainda é desconhecida. Em um esforço para melhor compreender as implicações dos custos dos tratamentos modernos para CCRm, foi desenvolvido um modelo que mede os benefícios e os custos de regimes combinados sequenciais. Em vez de executar uma comparação direta de agentes ou regimes específicos, o nosso modelo avalia grandes categorias de terapias, tais como estratégias que incluem duas ou três linhas de tratamento, com regimes que podem ou não associar AcMos.
2. OBJETIVOS
Objetivo Geral
Realizar uma avaliação econômica, sob a forma de análises de custo-efetividade, comparando distintos esquemas terapêuticos paliativos para pacientes portadores de carcinoma colorretal metastático irressecável, em 1ª, 2ª e 3ª linhas, sob a perspectiva do SUS.
Objetivos Específicos:
Determinar as diferentes razões de custo-efetividade incremental (RCEI) dos tratamentos atualmente disponibilizados pelo SUS, bem como daquelas estratégias que incluem o uso de anticorpos monoclonais.
Analisar se há terapias atualmente incorporadas que apresentam RCEI acima do limiar de aceitabilidade situado entre uma e três vezes o PIB per capita, conforme recomendação da Comissão de Macroeconomia e Saúde, da Organização Mundial de Saúde (OMS)
Avaliar se há alternativas com melhores evidências de efetividade e RCEI aceitáveis ainda não incorporadas ao SUS.
Avaliar qual o impacto da adoção da bomba de infusão portátil domiciliar (BIPD), nas RCEIs das estratégias envolvendo os esquemas terapêuticos FOLFOX ou FOLFIRI.
3. METODOLOGIA
Desenho do Estudo:
Uma análise de custo-efetividade foi desenvolvida para estimar custos e desfechos de coortes hipotéticas de pacientes portadores de CCRm submetidos a 14 diferentes sequências de estratégias terapêuticas com finalidade paliativa e mais comumente utilizadas na prática clínica atual. O software TreeAge Pro Suite 2015 foi usado na construção de um modelo de transição de estados (Modelo de Markov), em ciclos de 3 meses. Para as diferentes estratégias, a RCEI foi calculada como a razão entre a diferença dos custos e a diferença na expectativa de vida obtida com a utilização dos agentes avaliados. Os resultados são apresentados como o custo adicionado para cada ano de vida ganho com cada estratégia. Pela carência de dados de qualidade de vida publicados que reflitam a realidade da população brasileira, uma avaliação de custo-utilidade foi desconsiderada.
Comparadores:
Na figura 2 estão apresentadas as sequências de tratamento sistêmico estudadas, as quais englobaram regimes quimioterápicos baseados em fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, associados ou não aos anticorpos monoclonais panitumumabe, cetuximabe ou bevacizumabe, na forma de monoterapia ou combinados. Os esquemas terapêuticos referentes a cada uma das estratégias consideradas neste estudo estão detalhados na tabela 1.
Figura 2. Diferentes sequências de estratégias estudadas. Tabela 1. Regimes e esquemas terapêuticos estudados
Regime Esquema Terapêutico
IFL Irinotecano: 125 mg/m2 IV em 90 min D1 LV: 20 mg/m2 IV D1
5-FU: 500 mg/ m2 IV D1 semanalmente por 4 semanas
bFOL (FLOX) Oxaliplatina: 85mg/ m2 IV em 2 horas D1,15,29 LV: 500mg/ m2 IV D1, 8, 15, 22, 29, 36 5-FU: 500mg/ m2 IV D1, 8, 15, 22, 29, 36 a cada 8 semanas 5-FU+LV LV: 20 mg/ m2 IV D1–D5 5-FU: 425 mg/ m2 IV D1–D5 a cada 28 dias FOLFOX Oxaliplatina: 85 mg/ m2 IV D1
LV: 200 mg/ m2 IV D1 e D2 em uma infusão de 2 horas 5-FU: 400 mg/ m2 IV pulso, seguido por 600 mg/ m2 IV infusão
contínua por 22 horas D1 e D2 a cada 14 dias
FOLFIRI Irinotecano: 180 mg/ m2 IV D1 LV: 200 mg/ m2 IV D1 em 2 horas
5-FU: 400 mg/ m2 IV pulso D1, seguido por 2.400 mg/ m2 IV infusão contínua por 46 horas.
a cada 14 dias FOLFOX + Bevacizumabe Bevacizumabe: 10 mg/kg IV D1 Oxaliplatina: 85 mg/ m2 IV D1 LV: 200 mg/ m2 IV D1 e D2 em infusão de 2 horas
5-FU: 400 mg/ m2 IV pulso, seguido por 600 mg/ m2 IV por infusão contínua de 22 horas D1 e D2
a cada 2 semanas FOLFOX +
Cetuximabe
Oxaliplatina: 85 mg/ m2 IV D1
LV: 200 mg/ m2 IV D1 e D2 em uma infusão de 2 horas, 5-FU: 400 mg/ m2 IV pulso, seguido por 600 mg/ m2 IV infusão
contínua por 22 horas D1 e D2 Cetuximabe: 500mg/ m2 IV D1 a cada 14 dias FOLFIRI+ Bevacizumabe Irinotecano:180 mg/ m2 IV D1 LV: 200 mg/ m2 IV D1 5-FU: 400 mg/ m2 IV em bolus D1
5-FU: 2400 mg/ m2 IV em infusão de 46 horas D1 Bevacizumabe: 5 mg/kg IV D1 a cada 14 dias FOLFIRI+ Cetuximabe Irinotecano: 180 mg/ m2 IV D1 LV: 200 mg/ m2 IV D1 em 2 horas
5-FU: 400 mg/ m2 IV pulso D1, seguido por 2.400 mg/ m2 IV infusão contínua por 46 horas.
Cetuximabe: 500mg/ m2 IV D1 a cada 14 dias
IFL +
Bevacizumabe
Bevacizumabe: 5 mg/kg IV a cada 2 semanas D1 e D15 Irinotecano: 125 mg/ m2 IV em 90 minutos semanalmente por 4
semanas (D1, D8, D15, D22)
5-FU: 500 mg/ m2 IV semanalmente por 4 semanas (D1, D8, D15, D22)
LV: 20 mg/ m2 IV semanalmente por 4 semanas D1, D8, D15, D22) a cada 6 semanas FOLFOX + Panitumumabe Panitumumabe 6 mg/kg D1 Oxaliplatina: 85 mg/m2 IV D1
LV: 200 mg/ m2 IV D1 e D2 em uma infusão de 2 horas 5-FU: 400 mg/ m2 IV em bolus, seguido por 600 mg/ m2 IV
infusão contínua por 22 horas D1 e D2 a cada 14 dias Irinotecano Irinotecano: 350 mg/ m2 IV D1 a cada 21 dias Irinotecano + Cetuximabe Irinotecano: 180mg/ m2 IV D1 Cetuximabe: 500mg/ m2 IV D1 a cada 15 dias Cetuximabe Cetuximabe: 500mg/ m2 IV D1 a cada 15 dias Panitumumabe Panitumumabe 6 mg/kg D1 a cada 14 dias
População Alvo
Os status dos genes KRAS e RAS determinaram algumas escolhas terapêuticas. Em concordância com o estudo PRIME (57) foram considerados em 1ª linha 48% dos pacientes apresentando RAS não mutado (RASwt) e em 3ª linha 60% apresentando KRAS selvagem (KRASwt). Foram considerados os anticorpos cetuximabe ou panitumumabe em 1ª e 2ª linhas, apenas para pacientes sem mutação nos genes RAS (RASwt). Não foram encontrados na literatura dados relacionados a avaliação de todos os genes da família RAS para pacientes recebendo AcMo em 3ª linha. Assim, foram elegíveis para receberem cetuximabe ou panitumumabe em 3ª linha apenas pacientes KRASwt. Pacientes com mutação de KRAS, após falha de duas linhas de tratamento, foram definidos para receber o melhor cuidado de suporte disponível.
Modelo de Transição de Estados
Os pacientes moveram-se, em ciclos trimestrais, entre estados de saúde mutualmente excludentes, de acordo com probabilidades de transição ou recursão e que refletem a história natural do CCRm, nos vários cenários avaliados.
O modelo de Markov, representado na figura 3 mostra que, uma vez em tratamento, os pacientes podiam transitar em um dos quatro estados de saúde: (1) manter-se no tratamento, (2) progredir para tratamento subsequente, (3) progredir para suporte clínico ou (4) morrer. A progressão documentada da doença ou morte foram os eventos escolhidos para determinar a transição entre os estados de saúde. Refletindo a prática clínica, onde há possibilidade de rápida deterioração do estado geral, em todas as estratégias estudadas, após progressão da doença dois terços dos pacientes foram considerados elegíveis para tratamento posterior, e um terço foi direcionado para tratamento de suporte.
Perspectiva do Estudo
As estimativas de utilização de recursos e valores foram orientadas pela perspectiva do SUS como fonte financiadora.
Horizonte Temporal
Devido ao prognóstico particularmente reservado do câncer colorretal em estádio clínico IV, este modelo gerou repetidos ciclos de 3 meses, por todo o curso da patologia, até o óbito de todos os pacientes. Pela mesma razão, nenhuma curva de mortalidade geral da população brasileira foi adaptada ao modelo, sendo consideradas portanto apenas as causas de morte relacionadas à doença em questão.
Parâmetros de Eficácia e Sobrevida
As probabilidades de transição entre os estados de saúde dos pacientes em suporte, 5-FU/LV, irinotecano em 2ª linha e cetuximabe em 3ª linha foram calculadas utilizando dados de curvas de SLP e SG, obtidas de ensaios clínicos randomizados (ECR). O método de extração escolhido foi o de aproximação exponencial descendente da expectativa de vida (DEALE), através de distribuições de Weibull ajustadas às curvas de Kaplan-Meier originais de cada estudo e estão apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2. Probabilidades de transição entre os estados de saúde.
Transição entre Estados Probabilidade Fonte
Suporte → Morte 0.26 (76)
5FU/LV 1a Linha → quimioterapia 2a Linha 0.113 (77)
5FU/LV 1a Linha → Suporte 0.057 (77)
5FU/LV 1a Linha → Morte 0.20 (77)
Irinotecano 2a Linha → Suporte 0.28 (78)
Irinotecano 2a Linha → Morte 0.21 (78)
Cetuximabe 3a Linha → Suporte 0.29 (79)
Para as estratégias nas quais estudos de eficácia comparativa direta não estavam disponíveis, uma série de comparações indiretas foram efetuadas considerando a redução do risco relativo de progressão e morte a partir do Hazard Ratio (HR) de SLP e SG extraídos de ECRs (Tabela 3).
A equivalência da eficácia do cetuximabe e do panitumumabe foi deduzida a partir do ECR, fase III de não inferioridade (ASPECCT), que mostra benefícios semelhantes em SG e SLP entre os braços estudados (62). Os regimes FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin e oxaliplatina) e FOLFIRI (5-(5-fluorouracil, leucovorin e irinotecano) foram considerados equivalentes em eficácia a partir do estudo GERCOR (36).
Tabela 3. Eficácia de regimes na redução do risco relativo de progressão e morte.
Parâmetro Linha terapêutica SLP (HR) SG (HR) Fonte
IFL versus 5FU/LV 1a linha 0.64 0.78 (33)
FOLFIRI + Cet versus FOLFIRI 1a linha 0,56 0,69 (56) FOLFOX + Bev versus FOLFOX 1a linha 0.89 0.94 (80) FOLFOX + Bev versus FOLFOX 2a linha 0.68 0.81 (81) FOLFOX + Pan versus FOLFOX 1a linha 0.72 0.78 (57) IFL + Bev versus IFL 1a linha 0.54 0.66 (43) FOLFOX versus IFL 1a linha 0.55 0.76 (82) FOLFOX + Bev versus FOLFOX 2a linha 0.61 0.75 (44) FLOX versus FOLFOX 1a linha 1.26 1.07 (83) FOLFOX versus Irinotecano 2a linha 0.725 0.92 (84) Irinotecano + Cet versus Cet 3ª linha 0.54 0.91 (50) FOLFIRI + Bev versus FOLFIRI + Cet 1a linha 0.96 1.08 (65)
SLP: Sobrevida Livre de Progressão; SG: Sobrevida Global; HR: Hazard Ratio; Bev: bevacizumabe; Pan: panitumumabe; Cet: cetuximabe.
Tipos de Custos
Uma vez diagnosticados com carcinoma colorretal estádio clínico IV, com formais indicações para tratamento paliativo e eleitos para qualquer uma das estratégias terapêuticas aqui testadas, os pacientes passam a consumir diferentes recursos do sistema público de saúde, que envolvem toda a viabilização e monitorização do tratamento. Em respeito aos limites de cobertura do SUS, foram aqui elencados apenas custos diretos relevantes, com o objetivo de otimizar a eficácia, avaliar a resposta terapêutica e o perfil de toxicidade, subsidiando a decisão de ajuste de doses, interrupção e/ou mudança de linha tratamento. Custos indiretos, bem como aqueles relativos à pesquisa de mutação nos genes RAS ou KRAS, não foram incorporados ao modelo. De forma precedente, as companhias farmacêuticas têm financiado esse tipo de pesquisa genética junto ao Ministério da Saúde, como forma de contrapartida pela venda de seus medicamentos.
Origem dos Dados Econômicos
Custos com Anticorpos Monoclonais:
As doses de cetuximabe consideradas para as estimativas de custo corresponderam àquelas administradas para um paciente adulto com superfície corporal média de 1,75m2. Apesar dos principais estudos com cetuximabe terem utilizado doses de ataque de 400mg/m2, seguido de manutenção semanal de 250mg/m2, este modelo econômico considerou a dose de 500mg/ m2, a cada duas semanas, de forma conveniente e sincronizada à quimioterapia concomitante, conforme semelhança farmacocinética, de eficácia e segurança descrita na revisão de Tabernero, J. et al(85). Os consumos de panitumumabe e bevacizumabe foram projetados para pacientes com peso médio de 70kg, nas doses de 6 e 5 mg/kg, respectivamente, a cada 14 dias, até a progressão da doença ou interrupção por eventos adversos graves. Os preços dos anticorpos monoclonais foram extraídos da tabela publicada pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) para Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) atualizada em 20/10/2016 com alíquota de ICMS 0%. Os custos diretos médios gerados pela aquisição dos anticorpos monoclonais, as características antropométricas (peso e área de superfície
corporal) dos pacientes bem como os esquemas terapêuticos adotados neste caso base estão apresentados na tabela 4.
Tabela 4 – Custos e esquemas terapêuticos envolvendo anticorpos monoclonais
Medicamento Bevacizumabe 400mg Panitumumabe 100mg Cetuximabe 100mg Esquema Terapêutico 5 mg/kg 6 mg/kg 500 mg/m2 Peso ou Superfície Corporal 70 Kg 70 Kg 1,75 m2
Dose média por paciente 350 mg 420 mg 875 mg
Média de ampolas por aplicação 1 5 9
Custo por Ampola R$ 4.110,67 R$ 946,48 R$ 583,45 Custo por Aplicação R$ 4.110,67 R$ 4.732,4 R$ 5.251,05
Demais Custos:
Com o objetivo de estimar os gastos com o tratamento de pacientes com CCRm, que reflitam a prática clínica oncológica atual no cenário de saúde pública, ao decorrer de todo o ciclo de tratamento da neoplasia, foi padronizada uma rotina periódica de consultas, exames laboratoriais e de imagem. Além dos custos de aquisição para doses de ataque e manutenção dos anticorpos monoclonais, foram ponderados nesta avaliação os valores atualmente ressarcidos pelo SUS para os seguintes itens:
Quimioterapia para o adenocarcinoma de cólon avançado de 1ª e 2ª linhas; Honorários: consultas médicas e de profissionais não médicos;
Exames laboratoriais: hemograma, ureia, creatinina, cálcio, bilirrubina, transaminases e pesquisa de antígeno carcinoembrionário (CEA)
Exames de imagem: tomografias de tórax, abdome e pelve; ultrassonografia de abdome e radiografia de tórax.
Esses valores de ressarcimento foram obtidos das tabelas de Autorização para Procedimentos de Alto Custo/Complexidade (APAC), Autorização de Internação Hospitalar (AIH) e Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS disponíveis no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos e OPM do SUS (SIGTAP), no mês de agosto de 2016 (Tabela 5).
A escolha e periodicidade de cada procedimento foi estabelecida a partir da opinião de médicos oncologistas, bem como consulta aos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas em Oncologia.
Custos de internação foram agregados à medida da necessidade de infusão de 5-FU em ambiente hospitalar, uma vez que o SUS não disponibiliza bomba de infusão portátil domiciliar (BIPD).
Tabela 5: Custos trimestrais diretos estimados para cada estado de saúde em R$. Estratégia Procedimento
Quimioterápico Honorários Exames Internação Custo Total
1ª Li nh a 5FU/LV 6.672,00 67,80 474,09 163,01 7.376,90 IFL 6.672,00 58,90 489,78 145,97 7.366,65 FOLFOX 6.672,00 135,60 547,86 6.837,27 14.192,73 IFL + Bev 31.336,02 58,90 489,78 208,34 32.093,04 FOLFOX + Pan 35.066,40 135,60 547,86 6.947,23 42.697,09 FOLFIRI+ Cet 38.178,30 135,60 547,86 6.902,86 45.764,62 FOLFIRI+ Bev 31.336,02 135,60 547,86 7.001,24 39.020,72 FOLFOX+ Bev 31.336,02 135,60 547,86 7.001,24 39.020,72 2ª Li nh a Irinotecano 6.672,00 90,40 489,78 402,53 7.654,71 bFOL 6.672,00 58,90 489,78 167,19 7.387,87 FOLFOX 6.672,00 135,60 547,86 6.846,92 14.202,38 FOLFIRI 6.672,00 135,60 547,86 6.846,92 14.202,38 FOLFOX+ Bev 31.336,02 135,60 547,86 7.001,24 39.020,72 3ª Li nh a Cet 31.506,30 97,80 474,09 125,39 32.203,58 Pan 28.394,40 97,80 474,09 67,52 29.033,81 Irinotecano+ Cet 38.178,30 135,60 521,16 136,32 38.971,38 Suporte 0 67,80 76,43 367,44 511,67 Morte 0 0 0 367,44 367,44
Manejo de Eventos Adversos:
De acordo com o atual modelo de cobertura e ressarcimento do SUS, os custos secundários aos eventos adversos custeados pelo estado restringem-se àqueles que requerem manejo intra-hospitalar, sob a forma de internação. Deste modo foram desconsiderados gastos com eventos de baixa gravidade e que são custeados pelo próprio indivíduo e/ou sociedade na qual está inserido. A base de cálculo foi estimada a partir do código 03.04.10.001-3 (Tratamento de intercorrências clínicas de paciente oncológico), da tabela SIGTAP para o tratamento clínico de paciente internado por intercorrência devida ao câncer ou ao seu tratamento. Entende-se por intercorrência clínica a complicação aguda, previsível ou não, devida a neoplasia maligna ou ao seu tratamento e que necessita de internação em hospital.
As estimativas de custos secundários ao manejo de toxicidades foram calculadas a partir das probabilidades de eventos adversos graves (≥ 3) publicadas em ensaios clínicos sobre pacientes submetidos às diferentes estratégias de quimioterapia associadas ou não aos anticorpos monoclonais (33, 43, 44, 50, 56, 57, 62, 77, 78, 82-84).
Taxas de Desconto
Custos e benefícios futuros tiveram um desconto anual de 5%. Preços e custos estão apresentados em Reais (R$).
Análise de Sensibilidade
Com o objetivo de testar a robustez dos resultados, um Diagrama de Tornado foi conduzido, testando as variáveis de eficácia. As probabilidades de transição entre os estados de saúde dos pacientes em suporte, 5-FU/LV, irinotecano em 2ª linha e cetuximabe em 3ª linha (Tabela 2) foram testadas em uma faixa de variação de ± 20%. A redução do risco relativo de progressão e morte, foram testados através dos intervalos de confiança dos HR de SG e SLP descritos na tabela 3. De acordo com o cenário encontrado, análises de sensibilidade determinísticas de 1 via seriam realizadas com as variáveis mais influentes sobre os resultados de custo-efetividade.
Em um outro Modelo de Markov foram consideradas eventuais incertezas relacionadas a dados de custos das estratégias composta por FOLFOX e/ou FOLFIRI, tendo como variável a possível implementação de BIPD como alternativa aos elevados custos da hospitalização. Neste cenário, a internação destinada à infusão contínua da medicação 5-fluorouracil foi suprimida, sendo substituída por um custo único inicial referente a implantação do cateter de longa permanência semi ou totalmente implantável, sob código APAC de número 04.06.02.007-8. Considerou-se também custos de internação secundários a complicações relacionadas ao uso do cateter. Os custos com o infusor portátil foi considerado como parte das aquisições sob responsabilidade do serviço de saúde, mediante ressarcimento da APAC para o tratamento quimioterápico de carcinoma de cólon.
4. RESULTADOS
Os dados referentes à eficácia de cada sequência terapêutica e aos respectivos custos incrementais, estão demonstradas na tabela 6. Nosso modelo mostrou que a incorporação de novos regimes de quimioterapia e terapias alvo ao tratamento do CCRm melhorou a expectativa de vida média dos pacientes, de 0,85 anos (10,2 meses) para aqueles submetidos a 5FU/LV infusional seguido de irinotecano em 2ª linha, para 21,84 meses nos pacientes submetidos a duas linhas de tratamento subsequentes, nos quais foram incorporados os anticorpos bevacizumabe ou cetuximabe em 1ª linha associados a FOLFIRI, de acordo com o status RAS, seguidos de FOLFOX em 2ª linha (estratégia 12). Porém, se compararmos a estratégia mais eficaz e disponível atualmente no SUS, ou seja, FOLFOX seguido de FOLFIRI (estratégia 4), com a mais eficaz estratégia com AcMo (estratégia 12), a efetividade incremental resume-se a 0,42 anos (5 meses) de vida salvos. Porém, de forma impactante, os custos globais incrementados foram expressivamente significativos, saindo de R$17.655 na estratégia 1, para cerca de R$271.531 na estratégia 12.
Várias estratégias sequencias foram dominadas. Algumas proporcionaram menor sobrevida com maior custo do que outras estratégias selecionadas, chamadas dominantes (dominância absoluta). Outras apresentaram aumento de custos desproporcionalmente elevados, em relação a modestos ganhos na expectativa de vida, quando comparado aos outros esquemas dominantes (dominância estendida).
