APOSTILA Integracao met 2011 2 001

“Input”

energético

variável

CO

₂

+ H

₂

O + uréia

ATP

ADP + Pi

_metabólica

Demanda

variável

Combustível

armazenado

O

₂

alimentos

Atividade física

Doenças

Gravidez

Lactação

Combustível estocado Tecido Reserva de Combustível (9) (kcal) Glicogênio Fígado 70 280 Glicogênio Músculo 120 480

Glicose Fluídos corporais 20 80 Gordura Adiposo 15.000 135.000 Proteína Músculo 6.000 24.000

a - Dados são de um indivíduo normal pesando 70 kg.

Carboidratos fornecem 4 kcal/g; gordura, 9 kcal/g; proteína, 4k cal/g.

#

Nome

Entra

Sai

Reações

acopladas

Função

1

Gicogênese Glicose-1P Glicogênio _UTPUMP Removera a glicose circulante e armazena-la

2

Glicogenólise Glicogênio Glicose-1P Liberação da glicose armazenada na forma de glicogênio

3

Glicólise Glicose Piruvato _NAD+NADH

2ADP 2ATP

Fornece piruvato Fornece ATP

Fornece NADH

4

Gliconeogênese Piruvato

a-cetoglutarato Glicose 4ATP4ADP Fornece glicose quando o glicogênio for exaurido

5

Transaminações/ deaminação oxidativa

Aninoácido _a-cetoácido

NH₃ Fornece a-cetoácidos para a síntese de glicose

6

Ciclo da uréia NH₃ CO₂

Uréia _ATPADP Remoção da uréia circulante

Características das vias do

metabolismo energético

Características das vias do

metabolismo energético

#

Nome

Entra

Sai

Reações

acopladas

Função

7 Ciclo de Krebs Acetil-CoA CO_{2 NAD+NADH}

FADFADH₂ GDPGTP

Produção de NADH Produção de FADH2

Produção de GTP 8 Síntese de lipídeos Acetil-CoA Ác graxo de

cadeia longa ATPADP_NADPHNADP Produção de Ác. Graxos de cadeia longa 9 Beta oxidação Ác graxo de

cadeia longa Acetil-CoA NAD

+NADH

FADFADH₂

Produção de Ac-CoA Produção de NADH 10 Via das pentoses Glicose 6-P Gliceraldeído

3P 3 CO₂

NADPNADPH Produção de NADH

11 Cadeia de transporte de elétrons NADH FADH₂ O₂ NAD+ FAD H₂0 Formação do gradiente eletroquímico de prótons Criação e manutenção do gradiente eletroquímico de prótons 12 Fosforilação

oxidativa gradiente eletroquímico de prótons

Dissipação do gradiente eletroquímico de prótons

Digere

Polissacarídeosmonossacarídeos Proteínasaminoácidas

Triacilglicerolác graxo e glicerol

Libera no sangue Triacilglicerol (Quilomicron) Glicose Aminoácidos Recebe glicose Libera lactato Recebe glicose

e/ou corpos cetônicos

Recebe Glicose  glicogênio Corpos cetônicos TAG do quilomícron Libera Aminoácidos Recebe ácidos graxos Sintetiza ác graxo Doa ác. Graxo glicerol Recebe

Glicose da dieta  glicogênio Glicose da dieta  lipídeo Lactato  glicose Aminoácidos do músculo  glicose Ácidos graxos do TA  corpos cetônicos

Doa

Glicose Triacilglicerol (Lipoproteína-VLDL)

Trocas entre tecidos

Cérebro

Tecido

adiposo

Hemácias

Músculo

Fígado

Intestino

Fígado Cérebro Intestino Músculos Hemácias Tec. adiposo Corpo Todo lactato glicose glicose glicose _VLDL Ác. Graxo glicerol quilomícron glicose c.c. a. ác. a. ác. – aminoácidos c.c – corpos cetônicos T.A. – Tecido adiposo

glicose corpos cetônicos

quilomícron

OBS:

Metabolismo pós-refeição

VLDL

quilomícron

Músculo

Glicose Glicose-6P Piruvato NADH ATP NAD+ _{ADP + Pi} Lactato

Hemácia

Ácido graxo glicerol triacilglicerol Tec. adiposo

Intestino

amido glicose proteínas aminoácidos Ácido graxo glicerol+ Triacilglicerol (TAG) Glicose Glicogênio Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP

O

₂ Ribose-5P Ác graxo Triacilglicerol (TAG) ATP NADPH NADP+ ADP + Pi NADP+

H

₂

O

_Piruvato NADH NADH ATP GDP GTP FADH2 FAD NAD+ NAD+

CO

₂ NAD+ _{ADP + Pi}

CO

₂ GDP GTP

Fígado

Cérebro

Glicose Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP

O

₂

H

₂

O

_Piruvato NADH NADH ATP GDP FADH2 FAD NAD+ NAD+ NAD+ _{ADP + Pi}

CO

₂ Glicose Glicogênio Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP

O

₂ NADP+

H

₂

O

_Piruvato NADH NADH ATP GDP GTP FADH2 FAD NAD+ NAD+

CO

₂ NAD+ _{ADP + Pi}

CO

₂ GDP GTP

Metabolismo no jejum curto

Glicose Glicose-6P Piruvato NADH ATP NAD+ _{ADP + Pi} Lactato

Hemácia

Ácido graxo glicerol triacilglicerol Tec. adiposo Glicose Glicogênio Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid.

ATP

H

₂

O

GDP GTP FADH2 FAD NAD+

CO

₂

Fígado

Cérebro

Glicose Glicose-6P Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP

O

₂

H

₂

O

_Piruvato NADH NADH ATP GDP FADH2 FAD NAD+ NAD+ NAD+ _{ADP + Pi}

CO

₂ Pi FADH2 FAD NADH NAD+ ADP + Pi

Músculo

Acetil-CoA Piruvato NADH NADH ATP GDP GTP FADH2 FAD NAD+

CO

₂ NAD+ ADP + Pi

CO

₂ Glicogênio Glicose-6P Pi Triacilglicerol (TAG) FADH₂ FAD NADH NAD+ Ác graxo NADH Fosf. Oxid.

O

₂

H

₂

O

NAD+

ATP

ADP + Pi Triacilglicerol (TAG) Ác graxo

Jejum prolongado

Glicose Glicose-6P Acetil-CoA NADH ATP H2O GDP GTP FADH2 FAD NAD+ CO₂ Fígado FADH₂ FAD NADH NAD+ ADP + Pi Ác. graxo Acetoacetato Lactato Cetoácidos NADH NAD+ ADP ATP Aminoácidos O₂ Glicerol NH3 Uréia

ADP ATP _NAD+

NADH Fosf. Oxid. Músculo Acetil-CoA GDP GTP FADH2 FAD

CO

₂ FADH2 FAD NADH NAD+ Ác graxo NADH Fosf. Oxid. O2 H2O NAD+ ATP ADP + Pi Proteínas Aminoácidos Cérebro Acetil-CoA NADH Fosf. Oxid. ADP + Pi ATP O2 H₂O GDP FADH₂ FAD NAD+ Ácido graxo glicerol triacilglicerol Tec. adiposo Glicose Glicose-6P Piruvato NADH ATP NAD+ _{ADP + Pi} Lactato Hemácia Acetoacetato Acetoacetato CO2 GTP Glicose Glicose-6P NADH ATP NAD+ _{ADP + Pi} NADH NAD+

Fígado após alimentação

Amido Glicose _Glicose—6P Acetil—CoA 2 CO₂ Piruvato NADH NADH FADH₂ Ribose—5P Glicogênio Glicose Gliceraldeído—3P NADPH Ác. graxo Fosforilação oxidativa ATP O₂ H₂O GTP Glicerol—P GTP

Triacilglicerol

Proteína Aminoácidos NADH _ATP

VLDL

Fígado no jejum

Glicose—6P Acetil—CoA 2 CO₂ Piruvato NADH NADH FADH₂ Glicogênio Glicose Gliceraldeído—3P Ác. graxo Fosforilação oxidativa ATP O₂ H₂O GTP Glicerol Pi

Triacilglicerol

NADH _ATP

Fígado no jejum prolongado

Glicose—6P Acetil—CoA 2 CO₂ NADH FADH₂ Glicogênio Glicose Gliceraldeído—3P Ác. graxo Fosforilação oxidativa ATP O₂ H₂O GTP Glicerol Pi

Triacilglicerol

Aminoácidos Fosfoenol Piruvato Oxalaoacetato a-cetoácidos (ex.:piruvato) Uréia Albumina (lipoproteína) Acetoacetato b-hidroxibutirato

funções metabólicas dos tecidos de mamíferos

Cérebro

Transporta íons para manter o potencial membrana; integra informações vindas do corpo e do ambiente; envia sinais para outros órgãos.

Tecido Adiposo

Sintetiza, armazena e mobiliza triacilgliceróis

Músculo esquelético

Realiza trabalho mecânico

Intestino delgado Absorve nutrientes da dieta, move-os para o sangue ou sistema linfático. Veia porta Transporta nutrientes do intestino para o fígado

Fígado

Processa gorduras, carboidratos e proteínas da dieta; sintetiza e

distribui lipídios, corpos cetônicos, e glicose para outros tecidos; converte excesso de nitrogênio a uréia.

Pâncreas

secreta insulina e glucagon em resposta às mudanças na

O estado de bem-alimentado:

fígado lipogênico.

_{Após uma refeição glicose, ácidos graxos e}

aminoácidos entram no fígado

A insulina liberada em resposta à alta glicemia

estimula a captação de glicose pelos tecidos.

No fígado, o excesso de

glicose é oxidado a acetil-CoA,

que é usado para sintetizar os

ácidos graxos que são

exportados na forma de

triglicerídeos (VLDLs) para os

tecidos adiposo e muscular

O NADPH, necessário para síntese

lipídios é obtido pela oxidação da

glicose na via das pentoses

O excesso de aminoácidos é convertido

a piruvato e Acetil-CoA, que também

são utilizados para a síntese de lipídios.

Lipídeos também vão do intestino

para a musculatura e tecido adiposo na

forma de quilomícrons.

Metabolismo energético no jejum

Depois de algumas horas sem uma refeição,

o fígado se torna a principal fonte de glicose

para o cérebro.

glicogênio hepático é quebrado em

glicose 1-fosfato glicose-6-fosfato glicose

que é liberada na corrente sangüínea.

Os aminoácidos da degradação de proteínas

e o glicerol da quebra de TAGs são usadas

para a gliconeogênese.

O fígado utiliza ácidos graxos como principal

combustível

O excesso de acetil-CoA é convertido em

corpos cetônicos para exportação para outros

tecidos

O cérebro é especialmente dependente

deste combustível quando a glicose está em

falta

Composição do sangue

Células

Plasma

Eritrócitos Leucócitos Plaquetas Solutos componentes inorgânicos (10%) NaCl, bicarbonato, fosfato,

CaCl₂, MgCl₂, KCl, Na₂SO₄ Metabólitos e rejeitos (20%) glicose, aminoácidos, lactato, piruvato, corpos cetônicos, citrato, uréia, ácido úrico

proteínas plasmáticas (70%) proteínas plasmáticas principais: albumina, lipoproteínas (VLDL), (LDL), (HDL), imunoglobulinas (centenas de tipos), Proteínas da coagulação:

fibrinogênio, protrombina... Proteínas de transporte como a transferrina

Glicose no Sangue (mg/ 100 mL)

Normal

Fome. Liberação de glucagon, epinefrina, cortisol Letargia Convulsões, coma Dano cerebral permanente Morte

Efeitos

fisiológicos

da baixa

glicose no

sangue de

humanos

Normal

Mecanismos gerais da ação dos hormônio

Receptor Receptor Núcleo Alteração na transcrição de genes Alteração na quantidade de proteínas recém-sintetizadas alteração na atividade do enzimas preexistentes Segundo mensageiro (ex.: cAMP) Hormônio

Polares / carregados

Não atravessam membranas

Ex.:

• insulina

• Glucagon

• Adenalina

Efeito rápido

Apolares não carregados

Atravessam membranas

Ex.:

• Hormônios tireoidianos

• Hormônios esteróides

Efeito mais lento

Efeitos da insulina

sobre a glicose do sangue

captação de glicose pelas células

 armazenamento na forma de triglicerídeos e glicogênio

efeito metabólico

enzima alvo

↑ Captação de glicose (musculo, adiposo) ↑ transportador de glicose (GLUT4)

↑ Captação de glicose (fígado) ↑ Glucokinase (expressão aumentada)

↑ síntese de glicogênio (fígado, músculo) ↑ glicogênio sintase

↓ quebra de glicogênio (fígado, músculo) ↓ fosforilase

↑ glicólise, a produção de acetil-CoA (fígado, músculo) ↑ PFK-1 (por ↑ PFK-2) ↑ complexo piruvato desidrogenase

↑ síntese de ácidos gordos (fígado) ↑ carboxilase acetil-CoA

Efeitos do Glucagon

sobre a glicose do sangue

produção e liberação de glicose pelo fígado

Efeito Metabólico Efeito sobre o metabolismo da glicoseEnzima alvo

↑ quebra de glicogênio Glicogênio →glicose ↑ glicose fosforilase

(no fígado)

↓ síntese de glicogênio Menos glicose é armazenada ↓glicogênio sintase

(no fígado) como glicogênio

↓ Glicólise (fígado) Menos glicose é utilizado como ↓ PFK-1

combustível no fígado

↑ gliconeogênese (fígado) Aminoácidos ↑ FBPase-2

Glicerol → glicose ↓ glicose piruvato quinase

Oxaloacetato ↑ PEP carboxicinase

↑ mobilização de Menos glicose é utilizada como ↑ triacilglicerol lipase

ácidos graxos (tecido adiposo) combustível no fígado, músculo

↑ Cetogênese Fornece alternativa à glicose como ↑ carboxilase acetil-CoA

Efeitos Fisiológicos e metabólicos da

adrenalina: preparação para a ação

Efeito imediato

Efeito global

Fisiológicos

↑ freqüência cardíaca

↑ pressão arterial

aumentam a entrega de O

₂

aos tecidos

↑ A dilatação de vias respiratórias

Metabólicos

↑ quebra de glicogênio (muscular, no fígado)

↓ síntese de glicogênio (muscular, fígado) Aumentam a produção de glicose como

↑ gliconeogênese (fígado)

combustível

↑ Glicólise (músculo)

Aumenta a produção de ATP no músculo

↑ mobilização de ácidos graxos (tecido adiposo) Aumenta a disponibilidade de ácidos graxos

como combustível

↑ secreção de glucagon

Triacilgliceróis armazenam energia numa

forma altamente concentrada

• Ácidos graxos são moléculas bem reduzidas, alto teor de ligações C—H (ver tabela)

• Ácido graxo: 9kcal/g

• Carboidrato ou proteína 4 kcal/g

• A oxidação completa de uma molécula de palmitoil (C16) produz 106 moléculas de

ATP!!! (Glicose, C6, produz 30)

• Lipídeos são armazenados na forma anidra

– 1 g de glicogênio fica ligado à 2 g de água,

– se essa água é levada em conta as gorduras armazenam seis vezes mais energia que a mesma quantidade em gramas de glicogênio hidratado)

• Reservas em um homem de 70 Kg:

– triacilgliceróis  100.000 kCal (33 dias*) – 11 Kg – Proteínas  25.000 kCal (8,3 dias*)

– Glicogênio  600 kCal (4,8 horas*) – Glicose (plasma) 40 kCal (20 minutos*)

*-Calculados com base num demanda de 3000 kCal/dia

Ligações Ácidograxo (C18) Glicose (C6) C—C 17 5 C—H 33 5 C—OH 0 5

Combustível estocado Tecido Reserva de Combustível (9) (kcal) Glicogênio Fígado 70 280 Glicogênio Músculo 120 480

Glicose Fluídos corporais 20 80 Gordura Adiposo 15.000 135.000 Proteína Músculo 6.000 24.000

a - Dados são de um indivíduo normal pesando 70 kg.

Carboidratos fornecem 4 kcal/g; gordura, 9 kcal/g; proteína, 4k cal/g.

Combustíveis no plasma durante o jejum

C

o

n

ce

n

tr

aç

ão

n

o

p

la

sm

a

(m

M

)

Dias de jejum

glicose

Corpos cetônicos

Ácidos graxos

G lic o se n o S an gu e (m g / 1 0 0 m L)

Níveis de Substratos e Hormônios no Sangue Humano nos

Estados Bem-Alimentado, em Jejum e em Inanição

a

Hormônio ou Substrato (unidades) Bem Alimentado Pós-absortivo (12 h) Jejum (3 dias) Inanição (5 semanas)

Insulina (mU mL-I) 40 15 8 6

Glucagon (pg mL-') 80 100 150 120 Razão insulina/glucagon (mU/pg) 0,50 0,15 0,05 0,05 Glicose (mM) 6,1 4,8 3,8 3,6 Ácidos graxos (mM) 0,14 0,6 1,2 1,4 Acetoacetato (mM) 0,04 0,05 0,4 1,3 b-Hidroxibutirato (mM) 0,03 0,10 1,4 6,0 Lactato (mM) 2,5 0,7 0,7 0,6 Piruvato (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03 Alanina (mM) 0,8 0,3 0,3 0,1 Equivalentes de ATP (mM) 262 235 301 428

a - Dados são de individuos de peso normal, exceto para os valores de 5 semanas de jejum, que são de indivíduos obesos

submetidos a jejum terapêutico. Equivalentes de ATP foram calculados com base no rendimento esperado por completa oxidação de cada substrato a CO2 e H20: 38 moléculas de ATP para cada molécula de glicose; 144 para um ácido graxo médio (oleato); 23 para

A homeostase da glicose em cinco fases

Fase ORIGEM DAGLlCOSE _SANGüíNEA TECIDOS USANDO GLlCOSE

PRINCIPAL COMBUSTíVEL

DOCÉREBO I Exógena Todos Glicose

II _{Gliconeogênese}Glicogênio Tecidos muscular e adiposo em

velocidades diminuídas Glicose

III Gluconeogênese hepática Glicogênio

Todos exceto fígado Tecidos muscular e adiposo

em velocidades intermediárias

entre II e IV

Glicose

IV Gluconeogênese _{hepática e renal} renal. Pequena quantidade Cérebro, RBCs, medula I pelo músculo

Glicose, corpos cetônicos

V Gluconeogênese _{hepática e renal diminuída, RBCs, medula renal}Cérebro em velocidade ceteônicos, Corpos glicose