Diabetes Mellitus Tipo 2 e Vitaminas Antioxidantes (Vitamina E, Vitamina C e
β-Caroteno)
Type 2 Diabetes Mellitus and Antioxidant Vitamins (Vitamin E, Vitamin C and
β-Carotene)
Monografia
Joana Margarida Félix Bettencourt
Dedicatória
Tudo se constrói………. … …a felicidade, a sabedoria… …UMA VIDA!
(Pensado e sentido por mim numa manhã ao acordar…)
Dedico todo o meu trabalho aos que mais me amam, à minha família e ao Cláudio Valadão, à Dra. Mafalda Oliveira e a todos aqueles que com a sua sabedoria me fizeram crescer como pessoa.
Agradecimentos
À Dra. Mafalda Oliveira, a minha “super” orientadora, pela sua simpatia, boa disposição, prontidão, disponibilidade, ao seu grande espírito profissional e acima de tudo pela sua assertividade e capacidade de compreensão… Estou-lhe muito grata!
Aos meus pais, irmãos e meu namorado que sempre me incentivaram e com muito amor me deram forças para lutar!
Ao Centro de Saúde da Ribeira Grande e seu pessoal por me ter acolhido tão bem e me fazer ganhar grandes experiências de vida, em especial à Dra. Helena Câmara pelo seu profissionalismo e carinho extraordinário. Foi um privilégio…
Índice Dedicatória ... i Agradecimentos ...ii Lista de Abreviaturas... v Resumo ...vi Abstract ...vii Introdução ... 1 Objectivos... 3 Diabetes ... 3 Classificação da Diabetes... 3
Diabetes Mellitus tipo 2... 4
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2... 5
Sintomas de hiperglicemia marcada ... 5
Complicações de longo termo da Diabetes... 6
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2 ... 6
Fisiologia da regulação normal da glucose sanguínea ... 8
Fisipatologia da Diabetes não controlada ... 11
Vitaminas Antioxidantes... 13
Vitamina E ... 13
Papel da vitamina E nos processos metabólicos humanos ... 14
Vitamina C... 15
Papel da vitamina C nos processos metabólicos humanos ... 15
Vitamina A e β-Caroteno... 16
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiopatologia da
Diabetes Mellitus tipo 2... 18
Discussão e Conclusões ... 23
Referências Bibliográficas ... 25
Lista de Abreviaturas ADA – American Diabetes Association
ATP – Adenosina Trifosfato CI – Intervalo de Confiança
DCV – Doenças Cardiovasculares DM tipo 2 – Diabetes Mellitus tipo 2 DRI’s – Ingestão Diária Recomendada FFA – Free Fatty Acids
Glut-4 – Glucose Transporter type 4 HDLs – High-Density Lipoproteins HTA – Hipertensão Arterial
IMC – Índice de Massa Corporal LDLs – Low-Density Lipoproteins
MODY – Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH – Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate NO – Óxido Nítrico
OMS – Organização Mundial de Saúde PUFAs – Polyunsaturated Fatty Acids RAA – Região Autónoma dos Açores RBP – Retinol-Binding Protein
RR – Risco Relativo TG – Triglicerídeos
Resumo
A diabetes é uma doença de elevada prevalência em Portugal, especialmente na RAA, bem como em todo o mundo.
A hipótese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E, vitamina C e β-caroteno) possuem um efeito benéfico contra o desenvolvimento e/ou agravamento da DM tipo 2 foi proposta. Este trabalho tem como principal objectivo a revisão do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus mecanismos na prevenção primária, secundária e terciária da DM tipo 2.
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistência periférica à insulina, regulação anormal da produção hepática de glucose e declínio da função das células-β, levando a uma eventual falência destas células.
O potencial efeito benéfico dos antioxidantes é proteger contra a doença, sendo este utilizado como argumento para a recomendação do aumento do consumo de diversos nutrientes antioxidantes.
Indivíduos com diabetes mostram elevados níveis de stress oxidativo, produzindo uma grande quantidade de radicais livres. A par destes processos, ocorre: oxidação das LDL, captura destas pelos monócitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulação nas células,
provocando lesões ateroscleróticas. As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteça pelos seguintes motivos: captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres, impedindo a peroxidação lipídica e levando a que não se verifique deposição de placas de ateroma. Por outro lado, a redução das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produção normal de NO nas células do músculo liso vascular, havendo inibição da adesão
endotélio, inibição da proliferação do músculo liso vascular e uma redução cíclica da capacidade dos monócitos para oxidar as LDL.
Apesar de não existir, ainda, consenso quanto ao papel benéfico das vitaminas antioxidantes na DM tipo 2, após revisão de diversos estudos conclui-se que é relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas antioxidantes, visto existirem evidências do seu efeito benéfico nos três níveis de prevenção da DM tipo 2.
Palavras-Chave: Diabetes Mellitus tipo 2; Vitaminas antioxidantes; Hiperglicemia;
Resistência à insulina; Stress oxidativo; Disfunção endotelial; Aterogénese.
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal, especially in the RAA, as well as worldwide.
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E, vitamin C and β -carotene) have a beneficial effect against the development and/or progression of type 2 DM, have been proposed. The main goal of this work was to review the role of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary, secondary and tertiary prevention of type 2 DM.
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance, abnormal regulation of hepatic glucose production, and impairment of β-cells’ function, eventually leading to their failure.
Putatively antioxidants protect against disease, and this is being used as an argument to recommend the increase of several antioxidant nutrients’ consumption.
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress, producing a large amount of free radicals. Beside these processes, oxidation of LDL, its capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs, causing atherosclerotic injuries. Vitamins E and C and β-carotene can prevent that, by: capturing and neutralizing free radicals and other ROS, preventing lipid peroxidation, and avoiding the deposition of the atheroma plaques. Moreover, the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal production of NO in vascular smooth muscle cells, with inhibition of platelet adhesion and aggregation, reduction of the adhesion of monocytes to the endothelium, inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes.
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant vitamins in type 2 DM, after reviewing several studies it may be concluded that it is important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food, since there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type 2 DM.
Keywords: Type 2 Diabetes Mellitus; Antioxidant vitamins; Hyperglycemia; Insulin
Introdução
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), a diabetes é uma doença crónica que surge quando o pâncreas não produz insulina suficiente ou quando o corpo não pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o açúcar no sangue) que produz. A hiperglicemia é um efeito comum da diabetes descontrolada e ao longo do tempo leva a sérios danos em vários sistemas do organismo, especialmente nos nervos e vasos sanguíneos.1
Mais de 220 milhões de pessoas no mundo têm diabetes e em 2005 cerca de 1,1 milhões de pessoas morreram desta patologia. 1
Dados 2005/2006 do Instituto Nacional de Estatística e Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge (4º Inquérito Nacional de Saúde – 2005/2006) apontam para uma percentagem de diabetes na população do continente, RAA e Região Autónoma da Madeira de 6,5%, 6,7% e 4,6%, respectivamente.2 Contudo, um estudo posterior, o Estudo de Prevalência da Diabetes em Portugal (2009), para o total da população portuguesa indica uma prevalência de 11,7%, sendo que os Açores aparecem com os valores regionais mais elevados do país, com uma prevalência de 14,3% (9,2% com diabetes diagnosticada e 5,1% com diabetes não diagnosticada). 3
Existem diversos tipos de diabetes, contudo, este trabalho irá abordar apenas a DM tipo 2.
Estilos de vida pouco saudáveis – elevado sedentarismo e elevada densidade energética alimentar – encontram-se directamente relacionados com a incidência de DM tipo 2, bem como com a obesidade.4
Os principais factores de risco da DM tipo 2, segundo Tuomilehto et al.,5 são a obesidade, adiposidade central, estilos de vida sedentários, alimentação rica em gordura (principalmente saturada) e baixa ingestão de fibras alimentares. Para além destes factores ambientais, Hamman6 defende existir uma forte componente genética no risco desta patologia.
A prevenção da diabetes foi classificada em três níveis: prevenir a diabetes (prevenção primária), controlar a diabetes (prevenção secundária), tratar e controlar as complicações da diabetes (prevenção terciária).7-8 Uma alimentação saudável é de extrema importância para estes diferentes níveis de prevenção.8
A hipótese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E, vitamina C e β -caroteno) possuem um efeito benéfico contra o desenvolvimento e/ou agravamento da DM tipo 2 foi proposta.9-12 Esta possibilidade deve-se, provavelmente, ao facto destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo, que surge na diabetes em consequência à hiperglicemia verificada.
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande relevância numa alimentação saudável são as frutas, os hortícolas de cores vivas e o azeite (no caso da vitamina E).13-14
Tem-se verificado que a incidência de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos anos, tal como a da obesidade, sendo este aumento acompanhado pela alteração nos hábitos alimentares tradicionais, os quais eram à base de alimentos ricos em vitaminas, especialmente as antioxidantes, e desvio do padrão alimentar mediterrâneo.
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisão do papel das vitaminas antioxidantes (vitamina E, vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na prevenção primária, secundária e terciária da Diabetes Mellitus tipo 2.
Diabetes
Definição e descrição da Diabetes Mellitus:
A Diabetes Mellitus é uma desordem metabólica caracterizada por hiperglicemia, resultante de defeitos na secreção de insulina, acção da insulina, ou ambas. Esta hiperglicemia crónica da diabetes encontra-se associada a danos de longo termo, disfunções e falhas em diversos órgãos, em especial nos olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos.15-18
Classificação da Diabetes:
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias etiopatogéneticas:
Diabetes Mellitus tipo 1: Causada pela deficiência absoluta de secreção de insulina, devido à destruição das células-β, podendo ser diabetes imuno-mediada ou idiopática.15-16,19
Diabetes Mellitus tipo 2: Causada por resistência à insulina (factor predominante) com relativa deficiência insulínica, ou até mesmo uma secreção insulínica deficitária (factor predominante) com agravamento da resistência à insulina.15-16,19
Para além destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns, tais como:
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos específicos: defeitos genéticos na função das células-β; defeitos genéticos na acção da insulina; doenças do pâncreas exócrino; endocrinopatias; drogas e substâncias químicas induzidas; infecções; formas incomuns de diabetes imuno-mediadas; e outros sídromes genéticos por vezes associados à diabetes.15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 é uma desordem crónica caracterizada por hiperglicemia e, consequentemente, associada a complicações microvasculares a nível da retina, renal e neuropáticas, complicações macrovasculares a nível coronário e vascular periférico, e complicações neuropáticas a nível autónomo e periférico.20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produção de insulina é insuficiente para normalizar os níveis de glucose e diminuir a hiperglicemia.
Ao contrário do que sucede na diabetes tipo 1, os diabéticos tipo 2 não são absolutamente dependentes de insulina para sobreviver, embora alguns pacientes com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina.16,20
A forma de diagnóstico da DM tipo 2, segundo os critérios da ADA15, encontra-se descrita no Anexo A.
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2:
A superimposição dos excessos calóricos (elevada ingestão e baixo gasto) associada a um genótipo susceptível pode levar ao aparecimento da DM tipo 2. Contudo, muitos outros factores podem também ser importantes no aparecimento desta patologia.20,22
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenómenos como os abaixo mencionados, os quais contribuem para o agravamento da patologia e suas futuras complicações:
Resistência à insulina: incapacidade de utilização da insulina produzida pelo organismo devido a um defeito no receptor celular. Incapacidade da glucose ser absorvida pelas células para servir de combustível.16,23-24
Diminuição da secreção de insulina: o pâncreas não produz insulina suficiente para responder aos níveis de glucose. 16,23-24
Produção excessiva de glucose pelo fígado: resultado duma secreção anormal de insulina. 16,23-24
Sintomas de hiperglicemia marcada:
Poliúria, polidípsia, perda de peso, por vezes com polifagia, e visão turva. Numa hiperglicemia crónica também pode haver comprometimento do crescimento e susceptibilidade a certas infecções. Uma diabetes não controlada pode acarretar consequências fatais, tais como a hiperglicemia com cetoacidose ou um síndrome hiperosmolar não cetónico.15
Complicações de longo termo da Diabetes:
Problemas Macrovasculares: Existe uma maior incidência de doenças ateroscleróticas, cardiovasculares, arteriais periféricas e cerebrovasculares em diabéticos e HTA. Para além disso, são também frequentemente encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes doentes.13,15,19-21
Problemas Microvasculares: nefropatia inicial a falência renal; retinopatia com perda potencial de visão; neuropatia periférica com risco de úlceras nos pés, amputações e juntas de Charcot; e neuropatia autonómica geradora de sintomas a nível gastrointestinal, genitourinário, cardiovasculares e disfunção sexual. 13,15,19-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistência periférica à insulina, regulação anormal da produção hepática de glucose, e declínio da função das células-β, levando a eventual falência destas células.16-24
Inicialmente surge um défice de secreção de insulina, o que em muitos pacientes se encontra associado com resistência à insulina, originando hiperglicemia.24
A hiperglicemia resulta de uma deficiência endógena de insulina, que pode ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2. Uma deficiência relativa de insulina surge normalmente devido às acções de resistência à insulina no músculo, gordura, e fígado, bem como por uma resposta inadequada das células-β pancreáticas. A resistência à insulina deve-se a elevados níveis de FFA no plasma,
levando a uma diminuição do transporte de glucose no músculo, aumento da produção hepática de glucose e aumento da acumulação de gordura.20
A resistência à insulina surge quando as células do corpo (fígado, músculo esquelético e tecido adiposo) se tornam menos sensíveis e, consequentemente, resistentes à insulina, a qual é uma hormona produzida pelas células-β no pâncreas para facilitar a absorção de glucose. Esta pode não ser absorvida pelas células, permanecendo no sangue, o que desencadeia a necessidade de um aumento gradual de produção de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose. Com esta produção crescente de insulina, resulta um eventual desgaste das células-β, enfraquecendo-se assim a produção de insulina. Não sendo o pâncreas capaz de produzir insulina suficiente, a pessoa torna-se hiperglicemiante e, posteriormente, ser-lhe-à diagnosticada uma DM tipo 2. Anteriormente a esta fase já estão a decorrer danos no organismo, nomeadamente a acumulação de TG, o que prejudica a sensibilidade à insulina.25
A dessensibilização ou glucotoxicidade das células-β é um fenómeno secundário, que resulta de um efeito inibitório da glucose, libertando-se insulina. Este fenómeno pode dever-se a uma acumulação de glicogénio dentro das células-β como resultado duma hiperglicemia marcada.24
Ainda não se conhece completamente a genética da DM tipo 2, visto ser extremamente complexa, sabendo-se apenas que esta doença se encontra associada a múltiplos genes.20
A DM tipo 2 surge quando existem “estilos de vida diabetogénicos” – ingestão calórica excessiva, gasto calórico inadequado e obesidade – que, consequentemente, conduzem a uma super imposição de um genótipo susceptível. O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2, o qual pode
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais. Considera-se ainda que ambientes
in útero, resultantes em baixo peso do bebé à nascença, bem como nos casos de
diabetes gestacional, podem predispor alguns destes indivíduos a desenvolver DM tipo 2.19-20
A hiperglicemia torna-se, assim, determinante para as complicações microvasculares e metabólicas, sendo menos relacionada com doença macrovascular. A resistência à insulina, em paralelo com anomalias lipídicas (e.g. níveis elevados de LDL, níveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias trombóticas (e.g. elevação do plasminogénio [PAI-1] e fibrinogénio), bem como os factores de risco aterosclerótico (e.g. história familiar, tabaco, HTA, elevado LDL e baixo HDL), determinam o risco cardiovascular.20
Stern em 1996 e Haffner e D’Agostino em 1999 desenvolveram a hipótese do “ticking clock” sobre as complicações da DM tipo 2, afirmando que o relógio começa a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia, ao passo que para o risco macrovascular o relógio começa a contar num ponto antecedente, possivelmente aquando da resistência à insulina.20
Fisiologia da regulação normal da glucose sanguínea:
O destino metabólico da glucose proveniente da alimentação depende de diversas hormonas como o glucagon, glucocorticoides, catecolaminas e hormona do crescimento, as quais interagem com a insulina, sendo nesta a de maior importância nesta homeostase. A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de carbono é rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada para o fígado pela veia porta. Dá-se a remoção da glucose em 30 a 70% e a
restante entra na circulação periférica, onde a regulação da secreção de insulina e resposta dos tecidos alvo à insulina promovem a libertação da glucose.16
Após cada refeição é secretada insulina pelas células-β em resposta à elevação de glucose sanguínea, efeito este que é aumentado pelo nervo vago e por hormonas do intestino, como a colecistokinina, peptideo insulinotrópico dependente de glucose e o glucagon-like peptide 1. Os níveis de insulina aumentam à medida que a glucose entra em circulação, promovendo a remoção de glucose pelo fígado e estimulando o seu transporte para o músculo e tecido adiposo, os quais a utilizam como combustível metabólico ou para reserva (figura 1).16
A glucose entra no fígado por difusão facilitada a favor do gradiente de concentração, a qual é metabolizada, produzindo ATP pela via glicolítica. A insulina actua de forma a alterar a acção das enzimas, fazendo com que a glucose entre para o hepatócito, promovendo a glicólise e subsequente aumento da síntese de glicogénio, e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenólise e gluconeogénese, interrompendo a produção hepática de glucose. A porção de glucose que entra no hepatócito é convertida em TG e exportada para o adipócito para ser armazenado.16
No músculo-esquelético, a insulina estimula directamente a entrada de glucose através da translocação realizada por transportadores de glucose, como a Glut-4. Assim, a insulina estimula a glicólise e a formação de glicogénio no músculo. A reserva de glicogénio muscular é rapidamente mobilizada como fonte energética durante o exercício, o qual pode não ser directamente reposto pelos níveis sanguíneos de glucose por carência da enzima glucose-6-fosfatase, a qual é necessária para permitir a passagem da glucose livre para a circulação. A estimulação insulínica melhora os efeitos desta na síntese proteica e diminui o
acesso dos aminoácidos à circulação para servirem de substrato à gluconeogénese hepática. Desta forma, a insulina inibe a proteólise muscular não contribuindo para o processo de gluconeogénese hepático.16
No tecido adiposo, a insulina estimula a entrada de glucose via transportador Glut-4, promovendo substrato para a formação de energia e síntese de glicerol. A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipólise e estimular a entrada de FFA para a síntese de TG, servindo outros tecidos com esta fonte energética derivada de gordura, o que contribui para diminuir os níveis séricos de glucose e favorecer a utilização desta em múltiplos tecidos.16
Assim, compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos após a ingestão alimentar, diminuindo a glucose sanguínea e prevenindo a hiperglicemia, inibindo ainda a mobilização de fontes energéticas alternativas. Muitos dos problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser explicados pela falta da acção da insulina nestes tecidos.16
Fisipatologia da Diabetes não controlada:
A diabetes não controlada surge quando os níveis de insulina em circulação são insuficientes para diminuir as elevadas concentrações de glucose sanguínea, a qual inclui um espectro de anormalidades que vão desde uma ligeira falta de insulina, causando hiperglicemia, até a uma marcada falta de insulina e prolongada insulinopenia, causando cetoacidose e depleção de electrólitos.16
Em seguimento a uma ingestão alimentar, uma porção da glucose que é absorvida para a circulação portal é removida pelo fígado, transformando-se em reserva de glicogénio, convertida em lípido, ou consumida pelas vias de geração de energia. Estes são processos que, consequentemente, são diminuídos devido à deficiência de insulina, resultando num aumento da absorção de glucose pela circulação sistémica (figura 2). Na diabetes, surge diminuição da entrada de glucose no músculo-esquelético em consequência à deficiência de insulina e marcada diminuição da actividade do transportador Glut-4, por falta de estimulação insulínica na superfície membranar. Em outros tecidos sensíveis à insulina, como o tecido adiposo e o miocárdio, também existe redução da entrada de glucose e do seu metabolismo.16
A hiperglicemia causada pela diabetes não controlada torna-se cada vez maior, agravando a situação, pois a baixa concentração de insulina leva ao aparecimento de respostas metabólicas exageradas que, normalmente, servem para proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum. Estas respostas a um baixo nível de insulina incluem, inicialmente, conversão das reservas de glicogénio em glucose e em simultâneo a estimulação das enzimas hepáticas envolvidas na gluconeogénese, resultando num aumento da produção de glucose,
das proteínas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipócitos. Com a persistente deficiência de insulina vai haver depleção das reservas de glicogénio e a gluconeogénese hepática torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia. Seguindo-se a depleção das reservas de proteína e gordura para a produção exagerada de glucose, a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia já existente.16
Figura 2: Eventos metabólicos que levam a hiperglicémia, num estado pós-absortivo, na Diabetes
Mellitus não controlada (retirado de16).
O nível elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito importante no aumento da produção hepática de glucose.24
A acumulação excessiva de glucose em circulação e no espaço extracelular, leva a um movimento da água para fora das células, com vista a manter o balanço osmótico, causando desidratação intracelular e consequente diurese com perda de electrólitos, sendo a sua severidade dependente da duração da hiperglicemia. Isto leva, inicialmente, a sintomas como poliúria e polidípsia e, posteriormente, caso se
agrave e prolongue a deficiência de insulina, a perda de grandes quantidades de glucose pela urina e perda de peso. Caso a hiperosmolaridade não seja compensada com a adequada ingestão de água pode, em caso extremo, dar origem a coma hiperosmolar.16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United States) definiram antioxidante alimentar como uma substância nos alimentos que diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS, espécies reactivas de nitrogénio, ou ambas, numa normal função fisiológica em humanos.26
O potencial efeito benéfico dos antioxidantes é proteger contra a doença, sendo isto utilizado como argumento para a recomendação do aumento do consumo de diversos nutrientes antioxidantes.26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno, flavonóides, selénio, licopeno, compostos fenólicos, entre outros. No entanto, este trabalho irá debruçar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e β-caroteno).
A ingestão diária recomendada (DRI’s) para estas vitaminas encontra-se tabelada no Anexo B.27
Vitamina E
A vitamina E, também designada por tocoferol, é o maior antioxidante lipossolúvel do sistema de defesa antioxidante das células, sendo obtida através da alimentação.26,28 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α, β, γ e δ-tocoferol - e α-tocotrienol26,28-29, sendo a mais comum a α-tocoferol.
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipídicas das membranas celulares.26
Papel da vitamina E nos processos metabólicos humanos:
As moléculas desta vitamina doam facilmente um hidrogénio do grupo hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel, aos radicais livres, tornando-os não reactivos.26
A principal função biológica da vitamina E é proteger os PUFAs e outros componentes das membranas celulares, e as LDL da oxidação pelos radicais livres (figura 3). A sua localização nas células e nos componentes das membranas proporciona um maior efeito protector. Após cada reacção com os radicais livres é rapidamente regenerada, possivelmente por outros antioxidantes.13,26
A oxidação dos PUFAs leva a distúrbios na estrutura e funções da membrana, e consequentes problemas na função celular.13,26
LDL
Figura 3: Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres, especificamente oxigénio tóxico, nas LDL
na ausência e presença da vitamina E (Adaptado de29).
Elevados níveis de produtos derivados da peroxidação lipídica encontram-se Polipeptideo apo B
danificado
Digestão do LDL no fagócito e acumulação de colesterol em alguns tipos de fagócitos
Oxigénio Tóxico Entrada para os fagócitos Interrupção na aquisição de Polipeptideo apo B danificado Digestão do LDL e conversão de colesterol em ácidos biliares Oxigénio Tóxico Entrada para os hepatócitos LDL com Vitamina E
A absorção desta vitamina é realizada no intestino e depende da secreção biliar e da formação de micelas, passando em seguida pelos enterócitos, onde é incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaço intracelular, sistema linfático e subsequentemente para a circulação sanguínea. Em seguida, pode ser transferida para as HDL, LDL e VLDL.26,29
Vitamina C
A vitamina C, também designada por ácido ascórbico ou ascorbato, é uma vitamina hidrossolúvel com capacidade antioxidante. 13,26,29
Papel da vitamina C nos processos metabólicos humanos:
A vitamina C actua como um dador de electrões, podendo ser um agente redutor ou antioxidante. É um potente antioxidante pelo facto de doar um átomo de hidrogénio e formar um radical livre – ascorbil – relativamente estável (anião L-ascorbato, por exemplo). Como possui capacidade de captar e neutralizaros ROS, o ascorbato torna-se efectivo contra o anião radical superóxido, peróxido de hidrogénio, radical hidroxilo e oxigénio livre. Esta vitamina também capta e neutraliza as espécies reactivas de NO prevenindo a nitrosação das moléculas alvo. O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido, aceitando outro átomo de hidrogénio ou submeter-se à oxidação para dehidroascorbato (figura 4). Este último vai ser reduzido novamente a ascorbato, nos eritrócitos, pela glutationa ou pelo NADPH.26
Assim, todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C, mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons níveis de vitamina C, para uma óptima actividade antioxidante. Esta reciclagem depende do ambiente
reduzido que existe nas células metabolicamente activas, sendo que em tecidos atópicos ou tecidos expostos a inflamação a viabilidade das células pode falhar e com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C.26
RH R· RH
Figura 4: Possível acção da vitamina C na redução dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29).
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A, também designada por retinol, é um nutriente essencial ao organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual, crescimento e desenvolvimento correcto, e para manter a integridade celular dos epitélios, função imune e reprodução. As necessidades diárias desta vitamina são normalmente provenientes do éster de retinil e carotenóides (exemplo: β-caroteno) (figura 5).13,26
O éster de retinil e o caroteno são hidrolizados a retinol no intestino, e em seguida transportados pela linfa até ao fígado como parte integrante dos quilomicrons e lipoproteinas. No fígado, o retinol liga-se à RBP e migra ligado à pré-albumina sérica, através do sangue até aos tecidos. Cerca de 90% da vitamina A fica armazenada no fígado para subsequentemente ser depositada noutros órgãos. A RBP transporta a vitamina A na circulação a qual posteriormente poderá ser removida pelos rins.13,26,29
Ascorbato Semidehidroascorbato HO· HOH
Figura 5: Forma pela qual a vitamina A chega às células alvo dos órgãos (retirado de13).
Papel do β-Caroteno nos processos metabólicos humanos:
Existem diversos carotenóides com actividade pró-vitamina A, sendo o β-caroteno o mais importante.26
As propriedades antioxidantes dos carotenóides encontram-se directamente relacionadas com o extenso sistema de ligações duplas e com as estruturas em anel presentes nas suas moléculas. As espécies reactivas captadas e neutralizadas pelos carotenóides são os aniões superóxido (O2-) e os radicais peroxilo.26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenção às propriedades de captação e neutralização que oβ-caroteno possui, mostrando, através de estudos in
vitro, que o β-caroteno era efectivo na redução da taxa de peroxidação lipídica pela baixa concentração de oxigénio encontrada nos tecidos.26
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
Indivíduos com diabetes mostram um elevado nível de stress oxidativo, produzindo uma grande quantidade de radicais livres.22,28,30-32 Assim, pode pensar-se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar espensar-se stress oxidativo de forma a evitar a disfunção endotelial ou até mesmo possíveis problemas ateroscleróticos.
Na diabetes, a hiperglicemia, o excesso de FFA e a resistência à insulina geram eventos metabólicos adversos nas células endoteliais, prejudicando a função endotelial, com consequente aumento da vasoconstrição, inflamação e promoção de trombose (figura 6). Subsequentemente, a diminuição do NO e aumento das concentrações de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do tónus vascular, crescimento e migração das células do músculo liso vascular; a activação do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteína 1 induzem a expressão do gene inflamatório, com libertação de quimiocinas
(leukocyte-attracting), aumento da produção de citocinas inflamatórias e aumento da expressão
de moléculas de adesão celular; o aumento da produção do factor tecidual e de plasminogénio activador/inibidor 1 dão origem a um ambiente pró-trombótico, enquanto os níveis diminuídos de NO derivado do endotélio e de prostaciclinas beneficiam a activação plaquetar.30
O NO inibe a adesão de plaquetas e sua agregação, reduz a aderência dos monócitos ao endotélio, a proliferação do músculo liso vascular e elimina a capacidade dos monócitos para oxidar as LDL.22
Figura 6: Disfunção endotelial na diabetes (retirado de30).
A hiperglicemia inibe a produção de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produção de ROS, especialmente o anião superóxido
(O2-), nas células do músculo liso vascular.22,30-31
A resistência à insulina conduz a um excesso de libertação de FFA do tecido adiposo, os quais activam a enzima proteína C quinase, inibem a fosfatidilinositol-3 (PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produção de ROS. Tais mecanismos prejudicam directamente a produção de NO e/ou diminuem a sua biodisponibilidade.30
A par destes processos, ocorre oxidação das LDL, captura destas pelos monócitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulação nas células provocando lesões ateroscleróticas. Assim, a diabetes altera as funções do músculo liso vascular, promovendo a formação de lesões ateroscleróticas, instabilidade das placas de ateroma e sequelas clínicas, pelo aumento de tais
processos patológicos.22,30Pessoas com diabetes possuem elevados níveis de auto-anticorpos para a oxidação das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidação
destas.31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteça pelos seguintes motivos: captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres, impedindo a peroxidação lipídica e levando a que não se verifique deposição de placas de ateroma. Por outro lado, a redução das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produção normal de NO nas células do músculo liso vascular, havendo inibição da adesão de plaquetas e sua agregação, redução da aderência dos monócitos ao endotélio, inibição da proliferação do músculo liso vascular e uma redução cíclica da capacidade dos monócitos para oxidar as LDL.
Segundo Antonio Ceriello, existe uma associação entre stress oxidativo e desenvolvimento de complicações clínicas na diabetes. Ceriello diz ainda “This is the key pathway” em relação ao fenómeno de produção de radicais livres aquando da passagem da glucose pelos tecidos e sua transformação em energia pela mitocôndria, sugerindo que o stress oxidativo pode ser central, levando a “efeitos
diabetogénicos” nas células-β, no endotélio e nos tecidos alvo da insulina. Refere Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento tanto na diminuição de DCV como na diminuição do desenvolvimento da Diabetes.28
Eva Lonn analisou dados para o benefício de um tratamento anti-inflamatório, concordando que o stress oxidativo é o maior mecanismo de aterogénese, em parte por causar disfunção endotelial.28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemiológicos sugerem que o risco de DCV é maior em regiões com baixa ingestão de antioxidantes, particularmente vitaminas antioxidantes.28 Existem evidências dos
Antioxidantes como as vitaminas C, E e A são alvo de estudos intensivos para prevenir complicações a longo termo da DM tipo 2.9,33 A vitamina E é o mais eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos. A vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois. E, há referência de que os carotenóides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes das células, actuando como antioxidantes ou modificando os níveis de outros.9Visto que as vitaminas antioxidantes têm capacidade de actuar nos processos de stress oxidativo existentes na DM tipo 2, põe-se a hipótese de que tais vitaminas podem ter grande pertinência na prevenção primária, secundária e terciária de tal patologia.
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo é responsável por inflamação sistémica, disfunção endotelial, diminuição da secreção das células-β e comprometimento da utilização de glucose nos tecidos periféricos, fenómenos estes que aceleram o desenvolvimento e progressão da DM tipo 2. Assim sendo, antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno são assumidos como ideais para reverter o stress oxidativo e suas consequências.11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreção de insulina pelas células-β, interfere com o armazenamento de glucose nos tecidos periféricos e induz inflamação sistémica, acelerando o desenvolvimento e progressão da DM tipo 2.34-36
O stress oxidativo, causado pelo aumento da produção de ROS, e baixos níveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogénese da DM tipo 2 e suas complicações.34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de hortofrutícolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes, sugerindo que os
Liu et al.34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode melhorar a acção da insulina e a secreção desta, pela protecção dos tecidos
periféricos e células-β dos radicais livres. Similarmente, pensa-se que o β-caroteno possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir efeito antioxidante. Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito benéfico na sensibilidade à insulina.39
Segundo um largo estudo prospectivo na população Finlandesa, a vitamina E e alguns carotenóides encontram-se significativamente associados com a redução do risco de DM tipo 2, RR=0,69 (95% CI 0,51-0,94, p=0.003) e RR=0,58 (95% CI 0,44-0,78, p<0.001), respectivamente. Em relação à vitamina C, não existe evidências entre a sua ingestão e o risco de desenvolver DM tipo 2. Este estudo suporta a hipótese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela ingestão de antioxidantes na dieta.9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabéticos (C57BL/KsJ-db/db) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e vitaminas C e E) é benéfico no tratamento da diabetes e pode promover protecção
às células-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos.10
Contudo, no Women’s Health Study não se encontra efeito benéfico significativo na administração de 600 IU de vitamina E, todos os dias durante 10 anos, no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudáveis com 45 ou mais anos de idade.34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV também não existiu significado estatístico no efeito da suplementação com vitaminas C e E e β -caroteno no risco de desenvolver DM tipo 2.12
Discussão e Conclusões
Apesar de não existir, ainda, consenso quanto ao papel benéfico das vitaminas antioxidantes na DM tipo 2, após revisão de diversos estudos conclui-se que é relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes, visto existirem evidências do seu efeito benéfico nos três níveis de prevenção da DM tipo 2.
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study, a densidade energética dos alimentos ingeridos está positivamente associada
com a incidência da diabetes.40
Com base em múltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudáveis, com uma alimentação saudável, são determinantes na prevenção da diabetes.
4,7-8,18,41-42
The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficácia e viabilidade
dum programa de intervenção nos estilos de vida, na prevenção e atraso da DM tipo 2.41 Assim, uma dieta saudável, actividade física regular, manter um peso corporal normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da diabetes.1,19,23,30
A OMS prevê que a prevalência global da DM tipo 2 duplique de 1995 para 2025.18 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a nível social e económico e na qualidade de vida das pessoas, torna-se imperioso investir na sua prevenção e tratamento.
Para se inverter esta tendência crescente de desenvolvimento e/ou agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos hábitos alimentares tradicionais portugueses à base de sopas, fruta e tempero de alimentos com o nosso típico azeite.
Este tema requer, que futuramente, sejam realizados mais estudos de forma a compreender-se melhor a pertinência das vitaminas antioxidantes ao nível da prevenção e tratamento da DM tipo 2.
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Anexos
Índice de Anexos
Anexo A ... 31 Anexo B ... 32
Anexo A
Anexo B
