ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Bevacizumab 25 mg por ml. Cada frasco para injectáveis contém 100 mg em 4 ml e 400 mg em 16 ml de bevacizumab, respectivamente.
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado produzido por tecnologia de ADN em células de ovário de hamster chinês.
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução para perfusão.
Líquido transparente a ligeiramente opalescente, incolor a castanho claro
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Avastin (bevacizumab), em associação com 5-fluorouracilo/ácido folínico ou 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecano por via intravenosa, está indicado no tratamento de primeira linha de doentes com carcinoma metastizado do cólon ou do recto.
4.2 Posologia e modo de administração
Avastin deve ser administrado sob supervisão de um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas.
Recomenda-se a continuação da terapêutica até à progressão da doença.
A dose recomendada de Avastin é de 5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 14 em 14 dias, sob a forma de perfusão intravenosa. Não se recomenda a redução da dose por ocorrência de acontecimentos adversos. Se indicado, o tratamento deve ser interrompido ou suspenso
temporariamente de acordo com o descrito na secção 4.4.
A dose inicial deve ser administrada sob a forma de perfusão intravenosa durante 90 minutos. Se a primeira perfusão for bem tolerada, a administração da segunda perfusão pode ser feita durante 60 minutos. Se a perfusão com duração de 60 minutos for bem tolerada, todas as perfusões seguintes poderão ser administradas durante 30 minutos.
A dose inicial deverá ser administrada após a quimioterapia, todas as doses seguintes poderão ser administradas antes ou depois da quimioterapia.
Não administrar sob a forma de injecção intravenosa rápida ou bólus.
A perfusão de Avastin não deve ser misturada nem administrada juntamente com soluções de glucose (ver secção 6.2).
Crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia não foram estudadas em crianças e adolescentes. O Avastin não deve ser utilizado em pediatria até que estejam disponíveis dados adicionais (ver secção 5.3).
Idosos: Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos.
Insuficiência renal: A segurança e a eficácia não foram estudadas em doentes com insuficiência renal. Insuficiência hepática: A segurança e a eficácia não foram estudadas em doentes com insuficiência hepática.
4.3 Contra-indicações
• Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
• Hipersensibilidade a produtos derivados de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
• Gravidez (ver secção 4.6).
• O Avastin está contra-indicado em doentes com metástases do SNC não tratadas (ver secção 4.4 e 4.8).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Perfuração gastrointestinal (ver secção 4.8)
Os doentes com carcinoma metastizado do cólon ou do recto e com um processo inflamatório intra-abdominal podem estar em risco aumentado de desenvolver perfuração gastrointestinal quando submetidos a tratamento com Avastin e quimioterapia. Por conseguinte, deve-se ter cuidado ao tratar estes doentes. A terapêutica deve ser interrompida definitivamente nos doentes que desenvolvam perfuração gastrointestinal.
Complicações na cicatrização das feridas (ver secção 4.8)
O Avastin pode influenciar adversamente o processo de cicatrização das feridas. A terapêutica não pode ser iniciada antes de decorridos pelo menos 28 dias depois de uma grande cirurgia ou até cicatrização completa da ferida cirúrgica. Nos doentes que apresentarem complicações da cicatrização de feridas durante o tratamento, este deve ser suspenso até cicatrização completa da ferida. A
terapêutica deve ser suspensa antes da cirurgia electiva. Hipertensão (ver secção 4.8)
Observou-se uma incidência aumentada de hipertensão em doentes submetidos a tratamento com Avastin. Os dados de segurança clínica sugerem que a incidência de hipertensão está provavelmente relacionada com a dose. Não existem informações acerca do efeito do Avastin em doentes com hipertensão não controlada à data de início da terapêutica. Por conseguinte, nestes doentes, deve ter-se cuidado antes de iniciar a terapêutica. É geralmente recomendada a monitorização da tensão arterial durante a terapêutica.
Em doentes com hipertensão grave que exija terapêutica farmacológica, recomenda-se a interrupção temporária do Avastin até se conseguir o controlo adequado. Se a hipertensão não for controlada com terapêutica adequada, o tratamento com Avastin deve ser definitivamente interrompido. Avastin deve ser interrompido definitivamente se o doente sofrer uma crise hipertensiva.
Proteinúria (ver secção 4.8)
O doente com história clínica de hipertensão pode estar em risco aumentado de desenvolver
proteinúria quando submetido a tratamento com Avastin. Há indícios que apontam para a possibilidade de a proteinúria de Grau 1 [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versão 2.0] poder estar relacionada com a dose. Recomenda-se a monitorização da proteinúria por meio de análise da urina com dipstick antes do início e durante a terapêutica. Avastin deve ser interrompido nos doentes que desenvolvam proteinúria de Grau 4 (síndroma nefrótico).
Tromboembolismo arterial (ver secção 4.8)
Em cinco ensaios clínicos aleatorizados, a incidência de acontecimentos tromboembólicos arteriais, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), acidente isquémico transitório (AIT) e enfarte do miocárdio (EM), foi maior nos doentes submetidos a tratamento com Avastin em associação com quimioterapia do que nos doentes a fazer apenas quimioterapia.
Uma história clínica de acontecimentos tromboembólicos arteriais ou idade superior a 65 anos foram associados a um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos tromboembólicos arteriais durante a terapêutica. Deve-se ter precaução ao tratar estes doentes com Avastin.
A terapêutica deve ser interrompida definitivamente nos doentes que desenvolvam acontecimentos tromboembólicos arteriais.
Hemorragia
O risco de hemorragia no SNC não pode ser totalmente avaliado em doentes com metástases no SNC, em tratamento com Avastin, uma vez que estes doentes foram excluídos dos ensaios clínicos. Por conseguinte, Avastin não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.3 e 4.8).
Os doentes com cancro metastizado do cólon ou do recto podem apresentar um risco aumentado de desenvolver hemorragia relacionada com o tumor. Avastin deve ser interrompido definitivamente nos doentes em que surjam hemorragias de Grau 3 ou 4 no decurso da terapêutica (ver secção 4.8). Não existem informações sobre o perfil de segurança do Avastin em doentes com diátese hemorrágica congénita, com coagulopatia adquirida ou que estejam em tratamento com anticoagulantes (na dose habitual) para terapêutica do tromboembolismo antes da instituição do Avastin, uma vez que esses doentes foram excluídos dos ensaios clínicos. Por conseguinte, a decisão de instituir a terapêutica nestes doentes deve ser bem ponderada. No entanto, aparentemente os doentes que desenvolvem trombose venosa ao receber o tratamento não apresentam uma incidência mais elevada de hemorragias graves quando submetidos a tratamento concomitante com Avastin e varfarina.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)/Cardiomiopatia (ver secção 4.8)
A exposição prévia a antraciclinas e/ou a radioterapia torácica podem constituir factores de risco para o desenvolvimento de ICC. A instituição da terapêutica com Avastin em doentes com estes factores de risco deve ser bem ponderada.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos formais de interacção farmacológica com outros medicamentos antineoplásicos. No entanto, os dados existentes sugerem que o bevacizumab não afecta a farmacocinética do 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatina, paclitaxel e doxorubicina de forma clinicamente relevante.
Num estudo, as concentrações de irinotecano foram semelhantes em doentes tratados apenas com Irinotecano/5-FU/ácido folínico (IFL) ou com IFL em associação com bevacizumab. Procedeu-se à determinação das concentrações de SN38, o metabolito activo do irinotecano, num subgrupo de doentes (aproximadamente 30 por cada braço do estudo). As concentrações de SN38 foram, em média, 33% mais elevadas em doentes tratados com IFL e bevacizumab do que nos tratados apenas com IFL. Devido à elevada variabilidade entre doentes e à reduzida dimensão da amostra, não é certo que o aumento observado nos níveis de SN38 se deva ao bevacizumab. Verificou-se um pequeno aumento na incidência de diarreia e de leucopenia (reacções adversas conhecidas do irinotecano), para além de se ter observado um maior número de casos de diminuição da dose de irinotecano nos doentes tratados com IFL + bevacizumab.
Nos doentes que desenvolverem diarreia grave, leucopenia ou neutropenia, na sequência do tratamento com a associação de bevacizumab e irinotecano, a dose de irinotecano deve ser ajustada de acordo com as recomendações feitas no Resumo das Características do Medicamento do irinotecano.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de Avastin na mulher grávida. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva incluindo malformações (ver secção 5.3). Sabe-se que as IgG atravessam a placenta e calcula-se que Avastin iniba a angiogénese no feto. Avastin não pode ser utilizado durante a gravidez. As mulheres em idade fértil deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a administração da última dose de Avastin.
Aleitamento
Não se sabe se o bevacizumab é excretado no leite humano. Uma vez que a IgG materna é excretada no leite e que o bevacizumab pode ter efeitos nefastos sobre o crescimento e desenvolvimento do lactente (ver secção 5.3), a mulher deve suspender o aleitamento durante a terapêutica e não amamentar durante pelo menos 6 meses após a administração da última dose de Avastin. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, não há indícios de que o tratamento com Avastin resulte num aumento dos acontecimentos adversos que possam levar à diminuição da capacidade de conduzir ou utilizar máquinas ou que afectem a capacidade mental.
4.8 Efeitos indesejáveis
O perfil global de segurança do Avastin baseia-se em 1132 doentes com carcinoma metastizado do cólon ou do recto, cancro de células não-pequenas do pulmão (metastizado ou localmente avançado), cancro da mama metastizado e cancro da próstata resistente à terapêutica hormonal, submetidos a tratamento com Avastin em monoterapia ou em associação com quimioterapia, no âmbito dos ensaios clínicos.
Os acontecimentos adversos mais graves foram: • Perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4) • Hemorragia (ver secção 4.4)
• Tromboembolismo arterial (ver secção 4.4)
Os acontecimentos adversos observados mais frequentemente nos ensaios clínicos, em doentes submetidos a tratamento com Avastin, associado ou não a quimioterapia, foram: astenia, diarreia, náuseas e dor NE (Não Especificada).
A análise dos dados de segurança clínica sugere que a ocorrência de hipertensão e proteinúria com a terapêutica com Avastin está provavelmente relacionada com a dose.
Num ensaio de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por comparador activo, no carcinoma metastizado do cólon ou do recto (Estudo AVF2107g), 396 doentes foram submetidos a tratamento com IFL+ placebo (Braço 1), 392 doentes foram tratados com IFL + Avastin (Braço 2) e 109 doentes foram tratados com 5-fluorouracilo/ ácido folínico (5-FU/AF) + Avastin (Braço 3). Num estudo de fase II, aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por comparador activo
(estudo AVF2192g), investigou-se a segurança do Avastin em 204 doentes com carcinoma
metastizado do cólon ou recto que não eram considerados, à partida, candidatos ideais para receber terapêutica de primeira linha com irinotecano. Destes doentes, 104 foram tratados com 5-FU/AF + placebo (braço 1) e 100 doentes foram tratados com 5-FU/AF + Avastin (braço 2). O perfil de segurança destes dois estudos inclui-se na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1: Perfil de segurança dos estudos AVF2107g e AVF2192g AVF2107g AVF2192g IFL + placebo N=396 IFL + Avastin N=392 5-FU/AF + placebo N=104 5-FU/AF + Avastin N=100
Morte até 60 dias após
aleatorização 4.9% 3.0% 13.5% 5.0%
Duração mediana da observação de segurança (semanas)
28 40 23 31
Acontecimentos Adversos Graves (AAG) que conduzem à morte
2.8% 2.6% 6.7% 4.0%
AAs que conduzem ao abandono da terapêutica
7.1% 8.4% 11.5% 10.0%
Os dados não foram ajustados à diferente duração do tratamento.
Nos estudos de fase II e III no carcinoma metastizado do cólon ou recto (AVF2107g, AVF2192g), os acontecimentos adversos de Grau 3 e 4 (independentemente da relação de causalidade) observados em ≥10%, e ≥1%-<10% de doentes tratados com Avastin comparativamente com o grupo controlo foram os observados na Tabela 2:
Tabela 2: Acontecimentos adversos de Grau 3 e 4 (independentemente da relação de causalidade e que ocorreram com uma incidência ≥2% superior no braço de tratamento com Avastin comparativamente com o grupo controlo) observados em
≥ 10%, e ≥ 1% - < 10% dos doentes tratados com Avastin: estudos AVF2107g e
AVF2192g
Frequência de acontecimentos adversos Classes de sistemas de órgãos
AVF2107g IFL + Avastin AVF2192g 5-FU/AF + Avastin ≥ 10% Cardiopatias Hipertensão ≥ 1% e <10% Cardiopatias Hipertensão
Doenças do sangue e do sistema linfático
Leucopenia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Dor Astenia Dor
Doenças gastrointestinais Diarreia Dor abdominal
Infecções e infestações Sépsis
Abcesso
Doenças do sistema nervoso Isquémia cerebral
Síncope
Vasculopatias Trombose venosa profunda
Tromboembolismo (Arterial)*
Tromboembolismo (Arterial)* *Conjunto de eventos arteriais tromboembólicos incluindo acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, acidente isquémico transitório e outros acontecimentos tromboembólicos arteriais.
Os dados não foram ajustados à diferente duração do tratamento.
Nos estudos de fase II e III no carcinoma metastizado do cólon ou do recto (AVF2107g, AVF2192g), os acontecimentos adversos de todos os graus (independentemente da relação de causalidade) que ocorreram em ≥10%, e ≥ 1% - < 10% de doentes tratados com Avastin comparativamente com o grupo controlo são apresentados na Tabela 3:
Tabela 3: Acontecimentos adversos de todos os graus (independentemente da relação de causalidade e que ocorreram com uma incidência ≥ 10% superior no braço de tratamento com Avastin comparativamente com o grupo controlo) observados em
≥ 10%, e ≥ 1%- < 10% dos doentes tratados com Avastin: estudos AVF2107g e
AVF2192g
Frequência de acontecimentos adversos Classes de sistemas de órgãos
AVF2107g IFL + Avastin
AVF2192g 5-FU/AF + Avastin ≥ 10%
Cardiopatias Hipertensão Hipertensão
Doenças gastrointestinais Hemorragia rectal Estomatite Obstipação
Estomatite
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Dor Astenia Dor
Febre
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia
≥ 1% e < 10%
Afecções oculares Afecções oculares
Doenças do sistema nervoso Disgeusia
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Epistáxis Dispneia Rinite
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Dermatite exfoliativa Pigmentação cutânea
Pele seca Os dados não foram ajustados à diferente duração do tratamento.
Observaram-se os seguintes acontecimentos adversos nos doentes tratados com Avastin e que potencialmente podem estar relacionados com a terapêutica:
Perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4):
Avastin tem sido associado a casos graves de perfuração gastrointestinal em doentes com carcinoma metastizado do cólon ou recto.
Em ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, a perfuração gastrointestinal foi observada em 1,4%-2,0% dos doentes tratados com Avastin. Destes, 0,4% - 1% tiveram um desenlace fatal. A apresentação destes acontecimentos adversos variou no tipo e severidade, desde
a observação de ar por raios-X simples do abdómen, que se resolveu sem qualquer tratamento, até uma perfuração do cólon com abcesso abdominal e morte. A característica comum destes casos foi a presença de inflamação intra-abdominal ou resultante de doença ulcerativa gástrica, necrose tumoral, diverticulite ou colite associada a quimioterapia.
Uma vez que o Avastin pode ter um impacto negativo na cicatrização de feridas, foram excluídos da participação nos ensaios no cancro metastizado do cólon ou do recto os doentes submetidos a grande cirurgia nos 28 dias anteriores. Nos ensaios clínicos no cancro metastizado do cólon ou do recto, não se verificou risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou de complicações na cicatrização de feridas durante o tratamento nos doentes que foram submetidos a cirurgia relacionada com o cancro, entre 28 e 60 dias antes do início da terapêutica, comparativamente com o grupo controlo.
Os acontecimentos adversos consistentes com hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização foram observados em 10%-20% dos doentes tratados com Avastin que tinham sido submetidos a grande cirurgia durante o tratamento.
Hipertensão (ver secção 4.4):
Observou-se um aumento da incidência de hipertensão nos doentes tratados com Avastin. A hipertensão foi, em geral, tratada com anti-hipertensores orais, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. A hipertensão só raramente obrigou à descontinuação (0,7% de todos os doentes tratados com Avastin) ou hospitalização, tendo resultado em encefalopatia hipertensiva em um caso (0,1%). O risco de hipertensão associada ao Avastin não esteve relacionado com as características iniciais do doente, com doença pré-existente ou com terapêutica concomitante.
Em ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, a hipertensão de qualquer grau ocorreu em 22,4% - 32% dos doentes tratados com Avastin. Foi descrita hipertensão de grau 3
(exigindo medicação com anti-hipertensivos orais) em 11,0% - 16% dos doentes tratados com Avastin. Não foi reportada qualquer crise hipertensiva (grau 4). Na semana 24 de tratamento, a alteração média na pressão arterial (PA) em relação ao valor da baseline foi de +4,1 a +5,4 mmHg para a PA diastólica e de +5,5 a +8,4 mmHg para a PA sistólica, nos doentes tratados com Avastin.
Proteinúria (ver secção 4.4):
A proteinúria, reportada como acontecimento adverso, foi observada em 23,3% de todos os doentes tratados com Avastin. A proteinúria variou em severidade, desde a clinicamente assintomática, transitória e vestigial até síndrome nefrótico, embora a grande maioria dos casos de proteinúria tenha sido de grau 1. A proteinúria observada nos ensaios clínicos realizados com Avastin não esteve associada a disfunção renal e raramente exigiu a descontinuação permanente da terapêutica. Nos ensaios clínicos no carcinoma do cólon ou recto a proteinúria foi descrita como acontecimento adverso em 21,7%-38,0% dos doentes tratados com Avastin. Não foi reportado nenhum caso de proteinúria de grau 4.
Hemorragia (ver secção 4.4):
Globalmente, observaram-se acontecimentos hemorrágicos de grau 3 e 4 do NCI-CTC em 4,0% de todos os doentes tratados com Avastin. Em ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto não foram observadas diferenças significativas na incidência de acontecimentos hemorrágicos de grau 3 e 4 entre o braço tratado com Avastin (3,1% - 5,1%)) e o braço controlo (2,5% – 2,9%). Os acontecimentos hemorrágicos observados nos ensaios clínicos realizados foram
predominantemente hemorragia associada ao tumor (ver a seguir) e hemorragias mucocutâneas ligeiras.
Foi observada hemorragia associada ao tumor nos estudos de fase I e de fase II. Em doentes com cancro do pulmão, células não-pequenas, submetidos a tratamento com Avastin foram observadas hemorragias graves em 9% (6% fatais) dos doentes tratados. Estes acontecimentos ocorreram subitamente e apresentaram-se na forma de hemoptise grave ou massiva em doentes com histologia celular escamosa e/ou tumores localizados na parte central do toráx próximos dos grandes vasos. Em alguns casos, estas hemorragias foram precedidas por cavitação e/ou necrose do tumor.
A hemorragia associada ao tumor foi também observada raramente em outros tipos e localizações tumorais, incluindo hemorragia do sistema nervoso central (SNS) num doente com um hepatoma e com metástases ocultas no SNS (ver secção 4.3) e hemorragia persistente de um sarcoma na coxa com necrose.
Em ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, foram observados acontecimentos hemorrágicos associados ao tumor em 1% - 3% dos doentes tratados com Avastin. A adição de Avastin não resultou num aumento significativo na incidência ou severidade dos acontecimentos hemorrágicos de Grau 3 ou 4.
No âmbito de todos os ensaios clínicos, foi observada hemorragia mucocutânea em 20% - 40% dos doentes tratados com Avastin. A maioria destes acontecimentos foi epistáxis de Grau 1, NCI-CTC, com duração inferior a 5 minutos, resolvendo-se sem qualquer intervenção médica e que não implicou alterações no regime de tratamento. Nos ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, foi reportada epistáxis em 22,0% - 34,3% dos doentes tratados com Avastin.
Também foram observados casos menos frequentes de hemorragia mucocutânea ligeira em diferentes localizações, tais como hemorragia gengival e hemorragia vaginal.
Tromboembolismo (ver secção 4.4):
Nos ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, a incidência global de acontecimentos tromboembólicos foi idêntica entre os doentes tratados com Avastin (18,0% - 19,4%) e os grupos controlo (16,2% - 18,3%).
Tromboembolismo arterial:
Nos ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, a incidência de acontecimentos tromboembólicos arteriais incluindo acidentes vasculares cerebrais (AVC), enfarte do miocárdio (EM), acidente isquémico transitório (AIT) e outros acontecimentos tromboembólicos arteriais foi superior nos doentes tratados com Avastin (3,3% - 10,0%) comparativamente com os grupos controlo (1,3% - 4,8%).
Em cinco ensaios clínicos aleatorizados incluindo os ensaios no carcinoma metastizado do cólon ou recto (N=1745), os acontecimentos tromboembólicos arteriais incluindo AVC, EM, AIT e outros acontecimentos tromboembólicos ocorreram em 4,5% (45/1004) dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente com 2,0% (15/741) dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Em 0,8% (8/1004) dos doentes tratados com Avastin e quimioterapia, os acontecimentos tromboembólicos arteriais tiveram um desenlace fatal.
Nos doentes tratados apenas com quimioterapia, foi reportado um desenlace fatal relativo aos acontecimentos tromboembólicos arteriais em 0,4% (3/741). Ocorreram AVCs (incluindo AITs) em 2,2% dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia e 0,5% nos doentes tratados apenas com quimioterapia. Ocorreram EM em 1,9% dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia comparativamente com 1,1% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Tromboembolismo venoso:
Nos ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, os acontecimentos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar e tromboflebite ocorreram em 9,0% - 16,6% dos doentes tratados com Avastin comparativamente com 13,5% - 15,2% dos doentes tratados nos grupos controlo. Não foi possível determinar se estes acontecimentos foram devidos ao cancro subjacente do doente, à respectiva quimioterapia citotóxica, ao Avastin ou a outros factores de risco. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)/ Cardiomiopatia
Nos ensaios clínicos no carcinoma metastizado do cólon ou recto, foi reportada ICC/cardiomiopatia em 3% dos doentes tratados com Avastin comparativamente com 1% no grupo controlo. Estes acontecimentos variaram em severidade, desde diminuições assintomáticas na fracção de ejecção ventricular esquerda até ICC sintomática, necessitando de hospitalização e tratamento. Todos os doentes tratados com Avastin tinham sido previamente tratados com antraciclinas (intervalo da dose cumulativa de doxorrubicina 240-360 mg/m2). Muitos destes doentes também fizeram previamente radioterapia da parede torácica esquerda. A maioria destes doentes apresentou melhoria dos sintomas e/ou melhoria da função ventricular esquerda no seguimento de tratamento médico adequado.
Não existem informações sobre doentes com ICC pré-existente (NYHA II-IV) à data de instituição da terapêutica, uma vez que estes doentes foram excluídos dos ensaios clínicos. Nos doentes tratados com
Avastin, com carcinoma metastizado do cólon ou recto, não foi observada aumento de incidência de ICC.
Doentes idosos
Os dados de 5 ensaios clínicos aleatorizados mostraram que os doentes com idade >65 anos tratados com Avastin apresentaram um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos
tromboembólicos arteriais incluindo acidentes vasculares cerebrais (AVCs), acidentes isquémicos transitórios (AITs) e enfartes do miocárdio (EMs) (ver secção 4.4 e 4.8 em Tromboembolismo). Não foi observado um aumento da incidência de acontecimentos relacionados com Avastin, incluindo perfuração gastrointestinal, complicações na cicatrização de feridas, hipertensão, proteinúria, hemorragia e insuficiência cardíaca congestiva/cardiomiopatia em doentes idosos (>65 anos) com cancro metastizado do cólon ou recto comparativamente com os doentes com idade ≤65 anos.
No estudo de fase III realizado em doentes com carcinoma metastizado do cólon ou recto (AVF2107g), 114 dos 392 doentes tratados com Avastin tinham idade superior a 65 anos. Leucopenia de Grau 3/4 ocorreu com uma incidência ≥5% nos doentes idosos (>65 anos) por oposição aos doentes com idade ≤65 anos, em que não se observou.
No estudo de fase II realizado em doentes com carcinoma metastizado do cólon ou recto (AVF2192g), a maioria dos doentes tratados com Avastin tinha idade superior a 65 anos (83%). O perfil de
segurança global do Avastin neste estudo foi comparável ao perfil de segurança global observado no estudo AVF2107g.
Alterações laboratoriais
A diminuição do número de neutrófilos, diminuição do número de leucócitos e presença de proteínas na urina podem estar associados a Avastin.
A diminuição do número de neutrófilos e de leucócitos foram as alterações laboratoriais de Grau 3 e 4 observadas mais frequentemente nos doentes tratados com Avastin no decurso de todos os ensaios clínicos. As alterações laboratoriais de Grau 3 e 4 que ocorreram em ≥5% dos doentes tratados com Avastin com ou sem quimioterapia, em qualquer ensaio, incluíram diminuição do número de neutrófilos, diminuição do número de leucócitos, proteinúria, hipocaliemia, hipofosfatemia, hiperglicemia e aumento dos níveis no sangue da fosfatase alcalina.
As incidências superiores de diminuição do número de neutrófilos e leucócitos foram observadas no braço de tratamento com IFL+Avastin e possivelmente relacionadas com o aumento das concentrações do SN38, o metabolito activo do irinotecano (ver secção 4.5).
4.9 Sobredosagem
A dose mais elevada testada no Homem (20 mg/kg de peso corporal, por via intravenosa) foi associada, em diversos doentes, a enxaqueca severa.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpo monoclonal, código ATC: L01X C07 Mecanismo de acção
O bevacizumab liga-se ao factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF), inibindo desta forma a ligação do VEGF aos seus receptores, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), na superfície das células endoteliais. A neutralização da actividade biológica do VEGF diminui a vascularização do tumor, inibindo assim o seu crescimento.
A administração de bevacizumab ou do seu anticorpo murino homólogo, a modelos de xenotransplante de cancro, no ratinho nu, resultou numa intensa actividade antitumoral contra cancros humanos, incluindo os do cólon, mama, pâncreas e próstata. A progressão das metástases foi inibida e a permeabilidade microvascular foi reduzida.
Eficácia clínica
Estudou-se a segurança e a eficácia da dose recomendada (5 mg/kg de peso corporal, de duas em duas semanas) no carcinoma metastizado do cólon ou do recto em três ensaios clínicos aleatorizados, controlados por substância activa, em associação com quimioterapia de primeira linha contendo fluoropirimidinas. O Avastin foi associado com 2 regimes de quimioterapia:
• AVF2107g: Um esquema de administração semanal de irinotecano/bólus de
5-fluorouracilo/ácido folínico (IFL) durante um total de 4 semanas, de cada ciclo de 6 semanas (regime de Saltz).
• AVF0780g: Em associação com bólus de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) durante um total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park).
• AVF2192g: Em associação com bólus de 5-fluorouracilo/ ácido folínico (5-FU/AF) durante um total de 6 semanas, de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park), em doentes que não eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.
Os três ensaios clínicos avaliaram o Avastin numa dose de 5 mg/kg de peso corporal, de 2 em 2 semanas, e incluíram doentes com carcinoma metastizado do cólon ou recto não anteriormente tratado. Avastin em associação com quimioterapia com IFL no tratamento de primeira linha do
carcinoma metastizado do cólon ou do recto (AVF2107g): Tratou-se de um ensaio clínico de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por substância activa, para avaliar o Avastin em associação com IFL como tratamento de primeira linha do carcinoma metastizado do cólon ou do recto. Foram aleatorizados 813 doentes para tratamento com IFL + placebo (braço 1) ou com IFL + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas, braço 2) (ver a Tabela 4). Um terceiro grupo de 110 doentes recebeu bólus de 5-FU/AF + Avastin (braço 3). A inclusão de doentes no braço 3 foi
interrompida, tal como previamente especificado, logo que foi estabelecida e considerada aceitável, a segurança do Avastin em associação com IFL. Todos os tratamentos prosseguiram até se registar progressão da doença. A idade média dos doentes foi de 59,4 anos; 56,6% dos doentes apresentava um performance status ECOG de 0, 43% tinha um valor de 1 e 0,4% um valor de 2. 15,5% dos doentes tinham sido previamente submetidos a radioterapia e 28,4% a quimioterapia.
Tabela 4 Regimes de tratamento no Estudo AVF2107g
Tratamento Dose inicial Esquema
Irinotecano 125 mg/m2 IV 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 IV Ácido folínico 20 mg/m2 IV
Administrado uma vez por semana durante 4 semanas, em cada 6 semanas
Braço 1
Placebo IV De 2 em 2 semanas
Irinotecano 125 mg/m2 IV 5-Fluorouracilo 500 mg/m2 IV Ácido folínico 20 mg/m2 IV
Administrado uma vez por semana durante 4 semanas, em cada 6 semanas
Braço 2
Avastin 5 mg/kg IV De 2 em 2 semanas
5-Fluorouracilo 500 mg/m2 IV Ácido folínico 500 mg/m2 IV
Administrado uma vez por semana durante 6 semanas, em cada 8 semanas
Braço 3
Avastin 5 mg/kg IV De 2 em 2 semanas
5-Fluorouracilo: Injecção em bólus intravenoso imediatamente após o ácido folínico
Ácido folínico: Injecção em bólus intravenoso (durante 1–2 minutos) imediatamente após cada dose de irinotecano
Neste ensaio, a principal variável de eficácia foi a duração da sobrevivência. A adição de Avastin a IFL resultou num aumento estatisticamente significativo da sobrevivência global (ver a Tabela 5). O benefício clínico do Avastin, determinado pela sobrevivência global, foi observado em todos os subgrupos pré-especificados de doentes, incluindo os definidos pela idade, sexo, capacidade de desempenho, localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e duração da doença metastizada.
Os resultados de eficácia do Avastin em associação com quimioterapia com IFL são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5 Resultados de eficácia obtidos no estudo AVF2107g
AVF2107g Braço 1 IFL + Placebo Braço 2 IFL + Avastina Número de doentes 411 402 Sobrevivência global Mediana (meses) 15,6 20,3 Intervalo de confiança 95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Hazard ratio b 0,660 Valor de p 0,00004
Sobrevivência sem progressão
Mediana (meses) 6,2 10,6
Hazard ratio 0,54
Valor de p < 0,0001
Taxa de resposta global
Taxa (%) 34,8 44,8 IC 95% 30,2−39,6 39,9−49,8 Valor de p 0,0036 Duração da resposta Mediana (meses) 7,1 10,4 25–75 percentil (meses) 4,7−11,8 6,7−15,0 a 5 mg/kg de 2 em 2 semanas b
Relativamente ao braço de controlo
Entre os 110 doentes aleatorizados para o Braço 3 (5-FU/AF + Avastin), o valor mediano da
sobrevivência global foi de 18,3 meses, o valor mediano da sobrevivência até à progressão da doença foi de 8,8 meses, a taxa de resposta global foi de 39% e a duração mediana da resposta foi de 8,5 meses.
Avastin em associação com quimioterapia com 5-FU/AF no tratamento de primeira linha do carcinoma metastizado do cólon ou recto, em doentes que não eram candidatos ideais ao tratamento de primeira linha com irinotecano (AVF2192g): Tratou-se de um ensaio clínico aleatorizado de fase II, com dupla ocultação, controlado por substância activa, para avaliar a eficácia e segurança do Avastin em associação com 5-FU/AF como tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastizado em doentes que não eram candidatos ideais ao tratamento de primeira linha com irinotecano. Para serem elegíveis para o estudo, os doentes tinham obrigatoriamente que
apresentar maior susceptibilidade à toxicidade do irinotecano (≥ 65 anos, radioterapia anterior na zona pélvica ou abdominal) ou menor probabilidade de vir a beneficiar do tratamento com irinotecano (PS ≥ 1, albumina basal < 3,5 g/dl). Foram aleatorizados 105 doentes para o braço 5-FU/AF + placebo e 104 doentes para o braço 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas). Todos os tratamentos prosseguiram até progressão da doença. A idade média foi de 71 anos; 28,2% dos doentes apresentava
um performance status ECOG de 0, 65,1% apresentava um valor de 1 e 6,7% um valor de 2. A adição de 5 mg/kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, ao 5-FU/AF resultou em taxas de resposta objectiva mais elevadas, uma sobrevivência livre de progressão significativamente mais longa e uma tendência para uma sobrevivência global mais longa, comparativamente com as obtidas com a quimioterapia apenas com 5-FU/AF (ver a Tabela 6). Estes resultados de eficácia foram consistentes com os resultados observados nos estudos AVF2107g e AVF0780g.
Avastin em associação com quimioterapia com 5-FU/AF no tratamento de primeira linha do carcinoma metastizado do cólon ou recto (AVF0780g): Tratou-se de um ensaio clínico de fase II aleatorizado, controlado por substância activa, aberto, destinado a investigar o Avastin em associação com o 5-FU/AF como tratamento de primeira linha do cancro colorectal metastizado. A idade média foi de 64 anos. 19% dos doentes tinham sido tratados previamente com quimioterapia e 14% com radioterapia. Setenta e um doentes foram aleatorizados para tratamento com 5-FU/AF em bólus ou 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas). Um terceiro grupo de 33 doentes recebeu bólus de 5-FU/AF + Avastin (10 mg/kg de 2 em 2 semanas). Os doentes foram tratados até progressão da doença. Os objectivos primários do ensaio foram a taxa de resposta objectiva e a sobrevivência livre de progressão. A adição de 5 mg/kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, a 5-FU/AF resultou numa maior taxa de resposta objectiva, numa maior sobrevivência livre de progressão e numa tendência para uma sobrevivência mais prolongada, comparativamente com o observado com quimioterapia apenas com 5-FU/AF (ver a Tabela 6). Estes resultados de eficácia são consistentes com os resultados obtidos no estudo AVF2107g.
Na Tabela 6 indicam-se, em resumo, os resultados de eficácia obtidos nos estudos AVF0780g e AVF2192g destinados a estudar o Avastin em associação com a quimioterapia com 5-FU/AF. Tabela 6: Resultados de eficácia obtidos nos estudos AVF0780g e AVF2192g
AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF 5-FU/AF + Avastina 5-FU/AF + Avastinb 5-FU/AF + placebo 5-FU/AF + Avastin Número de doentes 36 35 33 105 104 Sobrevivência global Mediana (meses) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 Intervalo de confiança 95% 10,35 - 16,95 13,63 - 19,32 Hazard ratio c - 0,52 1,01 0,79 Valor de p 0,073 0,978 0,16
Sobrevivência livre de progressão
Mediana (meses) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Hazard ratio 0,44 0,69 0,5
Valor de p - 0,0049 0,217 0,0002
Taxa de resposta global
Taxa (percentagem) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95% 7,0 − 33,5 24,4 − 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 Valor de p 0,029 0,43 0,055 Duração da resposta Mediana (meses) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25–75 percentil (meses) 5,5 - NR 6,1 - NR 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a 5 mg/kg de 2 em 2 semanas b 10 mg/kg de 2 em 2 semanas c
Relativamente ao braço de controlo NR = Não atingida
Os dados farmacocinéticos do bevacizumab foram obtidos em oito ensaios clínicos realizados em doentes com tumores sólidos. Em todos os ensaios clínicos, o bevacizumab foi administrado sob a forma de perfusão intravenosa. A velocidade de perfusão foi determinada pela tolerabilidade, tendo a perfusão inicial durado 90 minutos. A farmacocinética do bevacizumab revelou ser linear para doses entre 1 e 10 mg/kg.
Absorção Não aplicável. Distribuição
Com base numa análise da farmacocinética populacional de 491 indivíduos tratados com Avastin 1 vez por semana, de 2 em 2 semanas ou de 3 em 3 semanas, com doses entre 1 e 20 mg/kg, o volume do compartimento central (Vc) foi de 2,92 l. Os resultados indicaram também que, após correcção para o peso corporal, os indivíduos do sexo masculino tinham um Vc maior (+ 22%) do que os do sexo feminino.
Metabolismo
A avaliação do metabolismo do bevacizumab no coelho, após administração de uma dose única intravenosa de 125I-bevacizumab indicou que o perfil metabólico era similar ao esperado para uma molécula de IgG nativa que não se ligue ao VEGF.
Eliminação
A depuração do bevacizumab foi de 0,231 l/dia. O volume do compartimento central (Vc) e a depuração correspondem a uma semi-vida inicial de 1,4 dias e a uma semi-vida terminal de cerca de 20 dias. Esta semi-vida é consistente com a semi-vida de eliminação terminal da IgG endógena humana, que é de 18 a 23 dias. Em doentes com valor baixo de albumina (≤ 29g/l) e valor elevado de fosfatase alcalina (≥ 484U/l) (ambos marcadores da severidade da doença), a depuração foi
aproximadamente 20% mais elevada do que em doentes com valores laboratoriais normais.
Farmacocinética em populações especiais
Os parâmetros farmacocinéticos populacionais foram analisados de forma a avaliar os efeitos das características demográficas. Os resultados mostraram não haver diferenças significativas na farmacocinética do bevacizumab relativamente à idade.
Crianças e adolescentes: Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes pediátricos.
Insuficiência renal: Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com insuficiência renal.
Insuficiência hepática: Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com insuficiência hepática.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos com duração até 26 semanas, realizados no macaco cynomolgus, observou-se displasia fiseal em animais jovens, com cartilagens epifisárias não encerradas, para concentrações séricas médias de bevacizumab inferiores ao valor médio das concentrações séricas terapêuticas no Homem. No coelho, o bevacizumab revelou inibir a cicatrização de feridas com doses inferiores à dose clínica proposta. Os efeitos na cicatrização das feridas revelaram ser completamente reversíveis.
Não se realizaram estudos de avaliação do potencial mutagénico e carcinogénico do bevacizumab. Não se realizaram estudos específicos em animais para avaliação do efeito na fertilidade. No entanto, podem ser esperados efeitos adversos na fertilidade feminina uma vez que os estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em animais, mostraram a inibição da maturação dos folículos do ovário e
uma diminuição/ausência de corpos lúteos, com a correspondente diminuição do peso dos ovários e útero, bem como da diminuição no número de ciclos menstruais.
O bevacizumab mostrou ser embriotóxico e teratogénico quando administrado em coelhos. Os efeitos observados incluíram diminuição do peso corporal materno e fetal, aumento do número de reabsorções fetais e aumento da incidência de malformações fetais específicas, macroscópicas e a nível do
esqueleto. Observaram-se efeitos adversos nos fetos com qualquer uma das doses testadas. A dose mais baixa testada resultou num valor médio das concentrações séricas aproximadamente 3 vezes maior do que o observado em indivíduos tratados com 5 mg/kg de 2 em 2 semanas.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes Trealose di-hidratada
Fosfato de sódio Polissorbato 20 Água para injectáveis
6.2 Incompatibilidades
Observou-se um perfil de degradação do bevacizumab, dependente da concentração, quando este foi diluído com soluções de glucose (5%).
6.3 Prazo de validade 2 anos
A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 48 horas a 2°C-30°C em solução injectável de cloreto de sódio 0,9%. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a duração e as condições de
armazenagem após a preparação são da responsabilidade do utilizador, não devendo ser superiores a 24 horas a 2°C-8°C, excepto se a diluição ocorrer em condições de assepsia, controladas e validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C-8°C) Não congelar.
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injectáveis para uso único (vidro Tipo I) com tampa de borracha butílica, contendo 100 mg de bevacizumab em 4 ml de concentrado para solução para perfusão
Frasco para injectáveis para uso único (vidro Tipo I) com tampa de borracha butílica, contendo 400 mg de bevacizumab em 16 ml de concentrado para solução para perfusão
Embalagens de 1 frasco para injectáveis contendo 4 ml. Embalagens de 1 frasco para injectáveis contendo 16 ml. 6.6 Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Avastin não contém qualquer conservante antimicrobiano, pelo que se deve ter cuidado em assegurar a esterilidade da solução preparada.
Avastin deve ser preparado por um profissional de saúde, por meio de técnica asséptica. Retirar a quantidade necessária de bevacizumab para preparar uma dose de 5 mg/kg de peso corporal e diluir com solução injectável de cloreto de sódio 0,9 mg/ml (0,9%) até um volume total de 100 ml. Rejeitar qualquer porção não utilizada deixada no frasco para injectáveis uma vez que o produto não contém conservantes. Antes da administração, os medicamentos para administração parentérica devem ser inspeccionados visualmente quanto à presença de partículas ou coloração. Não foram observadas incompatibilidades entre Avastin e sacos ou dispositivos de perfusão de cloreto de polivinilo ou poliolefine.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Roche Registration Limited
40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Reino Unido
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ANEXO II
A. FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
A FABRICANTE DA SUBSTÂNCIA ACTIVA DE ORIGEM BIOLÓGICA E TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE Nome e endereço do fabricante da substância activa de origem biológica
Genentech, Inc. 1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990 EUA
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 EUA
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barrell-Str.1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen Alemanha
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2.).
• OUTRAS CONDIÇÕES
O titular desta autorização de introdução no mercado deve informar a Comissão Europeia sobre os planos de comercialização do medicamento autorizado pela presente decisão.
ANEXO III
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão Bevacizumab
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada frasco para injectáveis contém 100 mg de bevacizumab
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Trealose dihidratada, fosfato de sódio, polissorbato 20, água para injectáveis.
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO(S) Concentrado para solução para perfusão
10 ml
1 frasco para injectáveis de 4 ml
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Para administração intravenosa após diluição
Antes de utilizar o medicamento, leia o folheto informativo
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Este medicamento não contém conservantes.
8. PRAZO DE VALIDADE
VAL
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC).
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL 7 3AY Reino Unido
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote
14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FRASCO PARA INJECTÁVEIS
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Avastin 25 mg/ml, concentrado para solução para perfusão
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Para administração intravenosa após diluição
3. PRAZO DE VALIDADE
VAL
4. NÚMERO DO LOTE Lote
5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE Bevacizumab, 100 mg, 4 ml
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão Bevacizumab
2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Cada frasco para injectáveis contém 400 mg de bevacizumab
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Trealose dihidratada, fosfato de sódio, polissorbato 20, água para injectáveis.
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO(S) Concentrado para solução para perfusão
400 mg
1 frasco para injectáveis de 16 ml
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Para administração intravenosa após diluição
Antes de utilizar o medicamento, leia o folheto informativo.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Este medicamento não contém conservantes.
8. PRAZO DE VALIDADE
VAL
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC).
Não congelar
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL 7 3AY Reino Unido
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/000
13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote
14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica
INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
FRASCO PARA INJECTÁVEIS
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Para administração intravenosa após diluição
3. PRAZO DE VALIDADE
VAL
4. NÚMERO DO LOTE Lote
5. CONTEÚDO EM TERMOS DE PESO, VOLUME OU UNIDADE Bevacizumab, 400 mg, 16 ml
FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento. - Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1. O que é Avastin e para que é utilizado 2. Antes de utilizar Avastin
3. Como utilizar Avastin 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de Avastin 6. Outras informações
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão bevacizumab
- A substância activa é o bevacizumab. Cada frasco para injectáveis contém 100 mg de bevacizumab em 4 ml ou 400 mg de bevacizumab em 16 ml.
bevacizumab.
- Os outros ingredientes são a trealose dihidratada, o fosfato de sódio, o polissorbato 20 e a água para injectáveis.
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Reino Unido.
Fabricante:
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Alemanha.
1. O QUE É AVASTIN E PARA QUE É UTILIZADO
Avastin é utilizado para o tratamento do cancro avançado do intestino grosso, isto é, do cólon ou recto. Este medicamento será administrado juntamente com a quimioterapia, que contém medicamentos designados 5-fluorouracilo e ácido folínico. Um medicamento designado irinotecano também poderá fazer parte da quimioterapia.
Avastin contém a substância activa bevacizumab, que é um anticorpo monoclonal humanizado. Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam, especificamente, a outras proteínas únicas do organismo. O bevacizumab liga-se selectivamente a uma proteína designada por factor de crescimento do endotélio vascular humano (VEGF), que se encontra no revestimento dos vasos sanguíneos e linfáticos do organismo. O VEGF induz o crescimento dos vasos sanguíneos dos tumores, estes vasos sanguíneos abastecem o tumor de nutrientes e oxigénio. Quando o bevacizumab se liga ao VEGF, impede-o de actuar adequadamente. Esta acção impede o crescimento do tumor através do bloqueio do crescimento dos vasos sanguíneos que fornecem nutrientes e oxigénio ao tumor. Cada embalagem de Avastin concentrado para solução para perfusão contém um frasco para
injectáveis. Este frasco para injectáveis contém 4 ml ou 16 ml de um líquido concentrado estéril, ligeiramente opaco, incolor a castanho claro. Antes da utilização, o concentrado deve ser diluído de forma a torná-lo numa solução para perfusão intravenosa.
Não utilize Avastin se:
- tem hipersensibilidade (alergia) ao bevacizumab ou a qualquer outro ingrediente de Avastin. - tem hipersensibilidade (alergia) a derivados de células de ovário de hamster chinês (CHO) ou
a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados. - tem um cancro no cérebro, ainda não submetido a tratamento. - está grávida.
Tome especial cuidado com Avastin:
- se tiver uma inflamação abdominal (ex. diverticulite, úlceras no estômago, colite associada à quimioterapia), uma vez que é possível que a utilização conjunta de Avastin e quimioterapia aumente o risco de desenvolvimento de orifícios na parede do intestino.
- se vai ser submetido a uma operação cirúrgica, se tiver sido submetido a uma grande
intervenção cirúrgica nos 28 dias anteriores ou se tiver uma ferida cirúrgica não cicatrizada, não deve ser tratado com este medicamento uma vez que Avastin pode aumentar o risco de
hemorragia ou de problemas de cicatrização após a cirurgia.
- se tem tensão arterial elevada que não é controlada com anti-hipertensivos, uma vez que Avastin pode aumentar a incidência de tensão arterial elevada.
- se tem tensão arterial elevada, uma vez que pode ter um risco aumentado de ter proteínas na urina.
- se tem mais de 65 anos e se também tiver tido coágulos sanguíneos numa artéria (um tipo de vaso sanguíneo), uma vez que estes factores podem aumentar o risco de se voltarem a formar coágulos sanguíneos nas artérias.
- se tiver, ou alguém da sua família tiver tendência para ter problemas de hemorragias ou se estiver a tomar medicamentos que tornam o sangue menos espesso, para tratamento dos coágulos sanguíneos.
- se foi recentemente submetido a tratamento com antraciclinas (um tipo específico de antibiótico utilizado na quimioterapia) ou foi submetido a radioterapia no tórax, uma vez que Avastin pode aumentar o risco de desenvolvimento de problemas cardíacos.
Não deixe de informar o médico, mesmo que algum dos problemas descritos acima tenha ocorrido já há algum tempo.
Gravidez
Não pode usar Avastin se estiver grávida. Avastin pode afectar o bebé que se está a desenvolver no útero uma vez que pode parar a formação de novos vasos sanguíneos. O seu médico deve aconselhá-la a utilizar contracepção durante o tratamento com Avastin e durante pelo menos 6 meses após a última dose de Avastin.
Informe de imediato o seu médico se estiver grávida, se engravidar durante o tratamento com este medicamento ou se pretende engravidar num futuro próximo.
Aleitamento
Não pode amamentar o seu filho durante o tratamento com Avastin e durante pelo menos 6 meses após a última dose de Avastin, uma vez que este pode interferir com o crescimento e desenvolvimento do seu bebé.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Tomar Avastin com outros medicamentos:
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos que adquiriu sem receita médica.
Se também está a tomar irinotecano, outro medicamento da quimioterapia que pode ser
utilizado no tratamento do cancro avançado do intestino grosso, o seu médico pode alterar a dose de irinotecano no caso de sofrer de diarreia grave ou de ter uma diminuição grave no número de glóbulos brancos no sangue.
3. COMO UTILIZAR AVASTIN Dose e frequência de administração
A dose necessária de Avastin depende do seu peso corporal. A dose recomendada é de 5 mg por quilograma do seu peso corporal. O seu médico vai prescrever a dose de Avastin adequada ao seu caso. A administração de Avastin vai ser feita 1 vez de 2 em 2 semanas e o número de perfusões vai
depender da forma como responder ao tratamento; deve prosseguir o tratamento até o Avastin deixar de conseguir impedir o crescimento do tumor. O seu médico irá discutir este assunto consigo. Modo e via de administração
Avastin é um concentrado para solução para perfusão. Antes da utilização, uma parte ou a totalidade, consoante a dose que lhe foi prescrita, do conteúdo do frasco para injectáveis de Avastin será diluída com uma solução salina. Um médico ou enfermeiro irá administrar-lhe a solução diluída de Avastin por meio de perfusão intravenosa. A primeira perfusão ser-lhe-á administrada durante 90 minutos, depois da administração da quimioterapia. Se a primeira perfusão for bem tolerada, a segunda pode ser administrada durante 60 minutos. As perfusões seguintes podem ser administradas durante 30 minutos. Após a primeira dose, Avastin pode ser administrado antes ou depois da quimioterapia.
Durante o tratamento com este medicamento:
A administração de Avastin deve ser temporariamente interrompida:
- se desenvolver tensão arterial elevada grave, que necessite de tratamento com anti-hipertensivos, - se tiver problemas de cicatrização depois de uma cirurgia,
- se for submetido a uma cirurgia.
A administração de Avastin deve ser permanentemente interrompida se tiver:
- tensão arterial elevada grave não controlada pelos medicamentos anti-hipertensivos; ou uma subida grave, súbita, da tensão arterial,
- presença de proteínas na urina, acompanhada por inchaço no seu corpo, - um orifício na parede do seu intestino,
- um coágulo de sangue nas suas artérias, - uma hemorragia grave.
Se for administrada uma quantidade excessiva de Avastin:
- pode ter uma enxaqueca muito forte. Se isto acontecer contacte imediatamente o seu médico ou farmacêutico.
Se não for administrada uma dose de Avastin:
- o seu médico decidirá quando deve receber a próxima dose de Avastin. Deve falar disso com o seu médico.
Efeitos da interrupção do tratamento com Avastin:
Interromper o tratamento com Avastin pode parar o seu efeito no crescimento do tumor. Não pare o tratamento com Avastin excepto se o assunto tiver sido discutido com o seu médico.
Como os demais medicamentos, Avastin pode ter efeitos secundários. Os efeitos secundários abaixo descritos foram observados quando Avastin foi administrado juntamente com quimioterapia. Isto não significa necessariamente que estes efeitos secundários tenham sido causados unicamente pelo Avastin. Os efeitos secundários descritos como muito frequentes foram sentidos em mais de 1 em 10 doentes. Os efeitos secundários descritos como frequentes foram sentidos em até 1 em 10 doentes.
Os efeitos secundários frequentes (até 1 em 10 doentes) mais graves são: - perfuração intestinal,
- hemorragia,
- bloqueio de uma artéria por um coágulo sanguíneo.
Os efeitos secundários graves que podem ser muito frequentes (mais de 1 em 10 doentes) incluem: - tensão arterial elevada,
- problemas de cicatrização de feridas após cirurgia.
Os efeitos secundários graves que podem ser frequentes (até 1 em 10 doentes), incluem: - diminuição do número de glóbulos brancos no sangue,
- hemorragia associada ao tumor, - falta de energia,
- dor abdominal, - diarreia, - dor,
- coágulo sanguíneo numa veia das pernas, - acumulação localizada de pus,
- infecção no sangue,
- redução da circulação de sangue no cérebro,
- coágulos sanguíneos nas artérias que podem conduzir a enfarte e a ataque cardíaco, - desmaio.
Deve procurar ajuda imediatamente se tiver algum dos efeitos secundários acima descritos. Entre os efeitos secundários muito frequentes (mais de 1 em 10 doentes) que não foram graves incluem-se:
- tensão arterial elevada, - dor,
- falta de energia,
- obstipação, hemorragia pela parte inferior do intestino grosso, inflamação da boca, - perda do apetite,
- proteínas na urina, - hemorragia nasal, - febre.
Entre os efeitos secundários frequentes (até 1 em 10 doentes), que não foram graves incluem-se: - dificuldade respiratória,
- hemorragia nasal, - corrimento nasal,
- pele seca, descamação e inflamação da pele, alteração da cor da pele, - alteração do paladar,
- problemas nos olhos (lacrimejar).
Outros efeitos secundários menos frequentes, de qualquer gravidade, que foram relatados incluem insuficiência cardíaca e hemorragia do revestimento da boca ou da vagina.
Alguns efeitos secundários são mais frequentes em doentes idosos. Estes efeitos secundários incluem coágulos sanguíneos nas artérias, que podem levar a um AVC (acidente vascular cerebral) ou a um
ataque cardíaco. Além disso, os doentes idosos estão em maior risco de sofrer uma diminuição no número de glóbulos brancos no sangue.
Deve procurar ajuda logo que possível se tiver algum dos efeitos secundários acima descritos. Avastin pode ainda causar alterações nas análises pedidas pelo seu médico, incluindo: diminuição do número de glóbulos brancos, em particular de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco) no sangue; presença de proteínas na urina; diminuição dos níveis de potássio (um metal) no sangue; diminuição do nível de fósforo (um mineral) no sangue; aumento do nível de açúcar no sangue; aumento do nível de fosfatase alcalina (uma enzima) no sangue; diminuição do nível da hemoglobina e diminuição do nível de sódio (um metal).
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5. CONSERVAÇÃO DE AVASTIN Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).
Não congelar.
Conservar o frasco para injectáveis na embalagem exterior para proteger da luz.
Não utilize após expirar o prazo de validade indicado na embalagem e no rótulo do frasco para injectáveis.
A solução para perfusão deve ser utilizada imediatamente depois da diluição. Rejeite qualquer porção não utilizada do medicamento.
6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien) Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800 Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99 Malta
(See United Kingdom)
Deutschland Hoffmann-La Roche AG Tel: +49 (0) 7624 140 Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti Hoffmann-La Roche Ltd Tel: +372 - 6 112 401 Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00 Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 España
Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 608 18 88 France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf Tel: +354 530 7100
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471 Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331 Kύπρος Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76 Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Latvija Hoffmann - La Roche Ltd Tel: +371 - 7 039831 United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Lietuva Hoffmann-La Roche Ltd. Tel: +370 5 2362718
