Antagonistas colinérgicos

(1)

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS

CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA

Antagonistas colinérgicos

Ananssa M. dos S. Silva

2015.2

Novembro / 2014

(2)

Sistema nervoso autônomo colinérgico

Sistema nervoso

Sistema nervoso

central Sistema nervoso periférico

Aferente/Sensorial Eferente/Motor

Somático Autônomo

Simpático

(3)

Sistema nervoso autônomo colinérgico



Receptores

Nicotínicos Muscarínicos

(4)

Parassimpático

Simpático

Parassimpático

Simpático

Miose Midríase Salivação  FC Broncoconstrição Estímulo da atividade Estômago Contração da bexiga Ereção peniana Pâncreas  salivação Broncodila-tação  FC Inibe a atividade Estômago Pâncreas Ejaculação Relaxamento da bexiga Secreção de NA e Adr Liberação de glicose Adrenal Glândula biliar

(5)

SIST EMA NER VOSO CEN TR A L 

Antagonistas muscarínicos



Antagonistas nicotínicos



Bloqueadores ganglionares



Bloqueadores neuromusculares

Antagonistas colinérgicos

5

(6)

Antagonistas muscarínicos

 Alcalóides naturais:

Atropina  Atropa belladonna (beladona)

 Datura stramonium (figueira-do-inferno)

Escopolamina (hioscina)  Hyoscyamus niger

 Derivados de origem sintética e semi-sintética: Ipratrópio Pirenzepina (seletivo M₁) Homatropina Tropicamida Tiotrópio Propantelina Ciclopentolato Benzotropina Tolterodina (seletivo M₃) Solifenacina Darifenacina 6

(7)

Antagonistas muscarínicos

Antagonistas competitivos

reversíveis

Acetilcolina (ACh) Atropina Escopolamina Homatropina Ipratrópio Pirenzepina Benzotropina 7

(8)

Antagonistas muscarínicos

Atropina

Histórico:

• Império romano e Idade Média: envenenamento “obscuro” e prolongado;

• Droga ou mesmo veneno em situações como guerras e campanhas politicas;

• Mulheres italianas: dilatação da pupila para dar mais “brilho aos olhos”;

• Isolamento por Mein em 1831;

• Bezold e Bloebaum (1867) mostraram o bloqueio da estimulação vagal no sistema cardiovascular;

• Heidenhain (1872) encontra o efeito em prevenir a salivação. Não-seletivo Alta lipossolubilidade Ação no SNC – excitatória Atropa belladonna 8

(9)

Antagonistas muscarínicos

Escopolamina

Histórico:

• Na Índia, a raiz e folhas eram queimadas e a fumaça inalada utilizada para tratar a asma;

• Colonos britânicos observaram esse ritual e introduziram os alcalóides na medicina ocidental na início de 1800;

• “Droga da verdade” e “sono do crepúsculo”

 1915 – 1922 : Dr. Robert House sugeriu e usou a escopolamina em interrogatórios;

Não-seletivo

Pode ser absorvida pela pele

Ação no SNC – depressora  Butilbrometo de escopolamina

Hyoscyamus niger

(10)

Antagonistas muscarínicos

Ipratrópio Derivado sintético da atropina Via inalatória – broncodilatação + Tiopatrópio e tolterodina: tratamento da asma e DPOC

Homatropina Derivado semi-_{sintético da}

atropina Alívio de cólicas renais e biliares e dismenorréia Pirenzepina Amina terciária Seletiva para M₁ Utilizada, no passado, para o tratmento da úlcera péptica

(11)

Antagonistas muscarínicos

Benzotropina

Amina terciária

Mesilato de benzatropina: utilizado no tratamento da doença de Parkinson

Doença de Parkinson

Rigidez, tremor e instabilidade postura, com declínio cognitivo e outros sintomas

não-motores.

Nos núcleos da base do cérebro, há um equilíbrio normal das influências colinérgicas

e dopaminérgicas. Na doença de Parkinson, há diminuição da concentração de dopamina

nesse mesmo local.

(12)

Antagonistas muscarínicos

 Propriedades farmacológicas



Glândulas:

o



secreção



Sistema cardiovascular:

o

bradicardia seguida de taquicardia (M

₂

)

(13)

Antagonistas muscarínicos

 Propriedades farmacológicas



Olhos:

o

midríase, ciclopegia



Sistema respiratório:

o

broncodilatação e redução das secreções traqueobrônquiais



Trato gastrintestinal:

o



motilidade intestinal,



secreção gástrica



Trato urinário:

o

relaxamento da bexiga, contração do esfíncter



SNC:

o

leve excitação (atropina)

o

* escopolamina



sonolência, amnésia, fadiga, euforia

(14)

Antagonistas muscarínicos

 Usos terapêuticos



Bradicardia após infarto agudo do miocárdio



Exames oftalmológicos



Asma e DPOC (ipatrópio e tiotrópio)



Anti-espasmódico (diciclomina)



Prevenção da cinetose (escopolamina)



Doença ácido-péptica (pirenzepina)



Incontinência urinária (tolterodina)



Parkinsonismo (benzotropina

–

redução dos movimentos involuntários e a rigidez pelo efeito

no sistema extrapiramidal

)



Intoxicação com anticolinesterásicos



Pré-anestésico (atropina)

(15)

Antagonistas muscarínicos

 Contra-indicações



Glaucoma

– diminuição da drenagem do humor aquoso



Hipertrofia prostática benigna (agravamento da retenção urinária)



Constipação



Efeitos adversos



Xerostomia



Ciclopegia e fotofobia





temperatura corpórea



Rubor

15

(16)

Antagonistas muscarínicos

 Efeitos adversos (ATROPINA)

"Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as

Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart

runs alone.“

" Cego como um morcego, louco como um chapeleiro,

vermelho como uma beterraba, quente como

Hades, seco como um osso, o intestino e a bexiga

perdem seu tom, e o coração corre sozinho. "

(17)

17

 Efeitos adversos

(ATROPINA)

"Blind as a bat, mad as a hatter, red as a beet, hot as

Hades, dry as a bone, the bowel and bladder lose their tone, and the heart

runs alone.“

" Cego como um morcego, louco como um chapeleiro,

vermelho como uma beterraba, quente como

Hades, seco como um osso, o intestino e a bexiga

perdem seu tom, e o coração corre sozinho. "

(18)

Bloqueadores neuromusculares



Em conjunto com a anestesia



relaxamento da musculatura esquelética



melhoria das condições operatórias

(19)

Bloqueadores neuromusculares

 Histórico

19



Curare



América do Sul



Paralisia e morte da caça



Ausência de sintomas de

intoxicação e morte de quem

consumia

Strychnos toxifera

Chondrodendron tomentosum

(20)



1850 – Claude Bernard : ação paralisante

efeito periférico



1906 -

Langley : interação com “substância receptiva” na placa

motora



1935: elucidada estrutura da d-tubocurarina



1942 - Griffth e Jonhson: d-tubocurarina e uso clínico na

anestesiologia



1952: uso clínico da succinilcolina

Bloqueadores neuromusculares

(21)

21

Interrupção da transmissão química e do impulso

nervoso na junção neuromuscular esquelética por

serem estruturalmente semelhantes à acetilcolina e

atuarem no receptor nicotínico pós-sináptico.



despolarizantes



não-despolarizantes

Bloqueadores neuromusculares

(22)

Fisiologia do músculo esquelético

(23)

A JNM e os receptores nicotínicos

Naguib et al., 2002, Anesthesiology

(24)

(25)

Acoplamento excitação-contração muscular

(26)

(27)

27

DESPOLARIZANTES



Estimulação do receptor nicotínico

o

Suxametônio (succinilcolina)

o

Decametônio

(28)

DESPOLARIZANTES



Mecanismo de ação - bifásico

• Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)

Bloqueio do

canal ainda

aberto

-Fasciculações e

PARALISIA

FLÁCIDA

(29)

29



Mecanismo de ação - bifásico

• Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)

Bloqueio do

canal ainda

aberto

-Fasciculações e

PARALISIA

FLÁCIDA

DESPOLARIZANTES

(30)



Farmacocinética

•

Via de administração: via intravenosa

•

Metabolização: fígado

•

Excreção: urina - forma inalterada

•

Duração do efeito: 5 minutos (succinilcolina)



Rapidamente hidrolisados por colinesterases do plasma



Pacientes com comprometimento renal e hepático

(31)

DESPOLARIZANTES



Uso terapêutico: junto à

anestesia



Hipertermia Maligna

(32)



_{Efeitos adversos}

Podem ser perigosos, mas a recuperação do bloqueio é rápida

•

Hiperpotassemia

•

↑ cálcio : arritmia cardíaca ; ativação dos receptores nos gânglios

•

Bradicardia (efeitos diretos no miocárdio e estimulação muscarínica e

ganglionar)

•

Rabdomiólise e dor muscular

•

Aumento da pressão intraocular (contraçãotônica das miofibrilas ou

vasodilatação ocular)

(33)

33

Fármacos bloqueadores neuromusculares

NÃO-DESPOLARIZANTES

o Benzilisoquinolinas : d-tubocurarina metocurina alcurônio (Alloferine®) atracúrio (Tracrium®) cisatracúrio (Nimbium®) doxacúrio mivacúrio

o Aminoesteróides: pancurônio (Pancuron®)

vecurônio

rocurônio (Esmeron®)

pipecurônio

o Amina quaternária: galamina (Flaxedil®)

(34)

NÃO-DESPOLARIZANTES

Incapazes de atravessar a BHE e a placenta.

(35)

35



Mecanismo de ação

•

_{Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional}

excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais

Fraqueza

muscular com

posterior

PARALISIA

FLÁCIDA

NÃO-DESPOLARIZANTES

(36)



Mecanismo de ação

•

Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional

excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais

Fraqueza

muscular com

posterior

PARALISIA

FLÁCIDA

NÃO-DESPOLARIZANTES

(37)

37

NÃO-DESPOLARIZANTES



Mecanismo de ação

•

Efeito lento

• início do efeito com inibição de 75 a 80% dos receptores na fibra muscular

• interrupção completa da

contração: ocupação de 90 a 95% dos receptores.

• bloqueio dos autorreceptores pré-sinápticos

(38)

38



Farmacocinética

•

Via de administração: via intravenosa

•

Metabolização: fígado

•

Excreção: urina - forma inalterada

•

Duração do efeito: 15 minutos a 1 - 2 horas



Pequena absorção (hidrofílicas)



Rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase



Pacientes com comprometimento renal e hepático

(39)

(40)

NÃO-DESPOLARIZANTES



Efeitos adversos



Tubocurarina (bloqueio ganglionar), atracúrio,

mivacúrio

•

Hipotensão;

•

Brocospasmo;

•

Secreçãos brônquicas e salivares excessivas



Pancurônio e galamina

•

Taquicardia (bloqueio dos receptores muscarínicos)

Liberação de histamina dos

(41)

Reversão do efeito

 Inibidor de colinesterases + atropina  Sugamadex 41

(42)

Bloqueio competitivo é revertido pela AchE diferentemente do bloqueio despolarizante

Bloqueio despolarizante produz fasciculações inicias e frequentemente, dores musculares no pós operatório.

O suxametônio é hidrolizado pela AchE e normalmente tem ação muito curta, porém pode causar paralisia de longa duração em pequeno grupo de invidíduos com deficiência

congênita de colinestresases.

Comparação entre bloqueadores competitivo

e despolarizante

(43)

Interações medicamentosas



Uso de anticolinesterásicos para reversão do bloqueio NM competitivo,

associado a atropina;



Sinergismo dos anticolinesterásicos com a succilcolina

– bloqueio

intenso e prolongado;



Antibióticos aminoglicosídeos

– diminuição da liberação de ACh do

terminal pré-ganglionar pelo bloqueio de canais de Ca

2

_causando

bloqueio neuromuscular.

(44)

(45)



Mecanismos de ação:

• Bloqueio dos receptores nicotínicos

Hexametônio

Mecamilamina

Tetraetilamônio

Trimetafano

45

Bloqueadores ganglionares

(46)

Bloqueadores ganglionares



Propriedades farmacológicas

• midríase e ciclopegia

• redução da pressão arterial



Uso terapêutico

• redução da pressão arterial e do sangramento em cirurgias (uso raro)

• procedimentos de emergência

• *mecamilamina: uso com restrições



Efeitos adversos

• boca seca

• constipação

• retenção urinária

• hipotensão postural

(47)

Bloqueadores ganglionares

(48)

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