TÍTULO
COMPORTAMENTO DOS NÍVEIS DE IGF-I EM PACIENTES COM HIPERPROLATINEMIA
Aos meus pais, Hercberg Zylberberg (in memoriam) e Helena Zylberberg, a quem devo tudo. Perto ou longe estão sempre comigo.
Aos meus irmãos, Fernanda, Rafael e Ana Flávia Zylberberg, e ao meu cunhado, Rodrigo Uchoa, sempre amigos e pacientes.
Aos meus avôs, Majer Zylberberg (in memoriam) e Mozes Leiner, tantas vezes privados de meu convívio familiar por minhas atividades profissionais.
Ao Hélio Schor, minha fonte de equilíbrio.
À Dra. Ingeborg Christa Laun, que iluminou meu caminho com seu conhecimento e incentivo.
AGRADECIMENTOS:
À Prof. Dra. Alice Helena Dutra Violante, orientadora da tese, pela cuidadosa e paciente supervisão deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Mário Vaisman, pelo estímulo constante.
À Prof. Dra. Mônica Roberto Gadelha, pelo encaminhamento de pacientes, pelo esclarecimento de dúvidas e pelo exemplo de envolvimento nas atividades
assistenciais e de pesquisa.
À Dra. Érika César de Oliveira Naliato, por compartilhar seu conhecimento científico, por auxiliar na análise estatística e na interpretação de dados e, principalmente, por
ter sido tão amiga quando precisei.
Ao Prof. Dr. Adolpho Milech e à Prof. Dra. Maria Lúcia Fleiuss de Farias, cujas palavras despertaram a vontade de estar inserida no ambiente acadêmico.
Ao Prof. Dr. Alexandru Buescu pelo encaminhamento de pacientes.
Ao Dr. Mário José C.F. dos Santos, Chefe do Laboratório de Hormônios do HUCFF/UFRJ, pelas informações técnicas e pela realização de
Aos funcionários do Laboratório de Hormônios, Gilson de Paula Pereira, Maria Angélica Camelom e Isaías Alves de Campos, sempre solícitos.
Ao Prof. Dr. Hilton Koch, Chefe do Serviço de Radiologia do HUCFF/UFRJ, por possibilitar a realização dos exames de imagem dos pacientes.
Às Dras. Maria Fernanda Castellar Pinheiro e Dalva Margareth, do Laboratório Sérgio Franco, pela atenção dispensada em todos os nossos contatos, e pelas
dosagens de IGF-1.
À Nádia Queiroz, secretária do Serviço de Endocrinologia do HUCFF-UFRJ, por se fazer presente sempre que precisamos.
Às Dras. Fátima Wakoff e Elisabeth Bessa e à secretária Angelúcia Muniz, do Serviço de Emergência do HUCFF / UFRJ, pelo incentivo.
RESUMO
Introdução: GH (growth hormone - hormônio do crescimento) - e seu principal efetor - IGF-1 (insulin-like growth factor-1 - fator de crescimento insulina-símile -1) estão envolvidos em crescimento e desenvolvimento, mas também em diversos outros processos fisiológicos e patológicos. A IGF-1 é considerada um marcador sensível para o diagnóstico de acromegalia. O aumento da prolactina sérica em cerca de 40% dos acromegálicos já é conhecido; a relação inversa, ou seja, a ocorrência de acromegalia em pacientes hiperprolactinêmicos ainda não foi bem estudada. Avaliamos o comportamento de IGF-1 em 50 pacientes com hiperprolactinemia objetivando validar ou não a dosagem deste hormônio para o diagnóstico precoce de acromegalia nesta população.
Métodos: 50 pacientes com hiperprolactinemia tumoral ou idiopática, 11 homens e 39 mulheres, com idades entre 19 e 72 anos (média 37,9), virgens de tratamento ou sem uso de drogas capazes de influenciar a prolactina sérica por pelo menos 3 meses foram estudados. Aqueles com níveis de GH e / ou IGF-1 aumentados (esta última corrigida para idade e sexo) foram submetidos ao teste oral de tolerância à glicose (TOTG).
Resultados: 9 pacientes apresentaram GH elevado, dos quais 1 teve também IGF-1 acima dos valores de referência para idade e sexo. Todos estes foram submetidos
ao TOTG e tiveram excluído, por hora, o diagnóstico de acromegalia. IGF-1 foi normal para os 49 pacientes restantes.
Conclusões: Considerando a IGF-1 mais sensível que o GH para a avaliação do eixo somatotrófico, a proporção de pacientes com GH elevado e IGF-1 normal para idade e sexo foi acima da esperada. Estudos com uma população maior e acompanhamento prolongado com dosagens hormonais seriadas são necessários para validar ou não a dosagem de IGF-1 como “screening” para acromegalia em pacientes com hiperprolactinemia.
ABSTRACT
Background: GH (growth hormone) and its main effector - IGF-1 (insulin-like growth factor-1) are involved not only in growth and development, but also in a lot of other physiologic and pathologic mechanisms. High IGF-1 seric levels, age and sex adjusted, are present in different neoplasias and are known to be a sensible marker of acromegaly. High seric prolactine levels occurs in about 40% of acromegalic patients; occurrence of acromegaly in hyperprolactinaemic patients remains to be studied. We have studied IGF-1 behaviour in 50 patients with hyperprolactinemia, to validate or not its dosage on an earlier diagnosis of acromegaly in this population.
Methods: 50 patients with tumoral or idiopathic hyperprolactinemia, 11 men and 39 women, with ages varying from 19 to 72 years old (mean-age 37,9), without treatment for at least 3 months were studied. Those with high levels of GH and / or IGF-1 underwent an oral glucose tolerance test (OGTT).
Results:9 patients had high GH levels, one of which had also IGF-1 concentrations above reference values to age and sex. All of them underwent the OGTT,and were considered to be non - acromegalic patients. IGF-1 was normal for remaining patients.
Conclusions: Considering IGF-1 to have higher sensivity than GH on somatotrophic axis evaluation, there was a greater proportion of high GH levels to normal IGF-1 ones than expected. To validate or not IGF-1 dosage as a screening for acromegaly diagnosis in hyperprolactinaemic patients requires longer studies.
1.Introdução ...1 2.Objetivos ...4 3.Revisão da literatura 3.1-Hiperprolactinemia ...5 3.2-Prolactinomas ...19 3.3-Acromegalia ...35 3.4- IGF-1 ...73 4.Pacientes e métodos 4.1-Caracterização da amostra ...79 4.2-Exames laboratoriais...81 4.3-Análise estatística ...86 5.Resultados ...87 6.Discussão ...95 7.Conclusões ...104 8.Referências bibliográficas ...105 9.Anexos ...147 GLOSSÁRIO
ACTH - adrenocorticotrophic hormone: hormônio adrenocorticotrófico
ALS - acid-labile subunit: subunidade ácido-lábil
BCR - bromoergocriptina
CAB - cabergolina
CNC - Carney complex: complexo de Carney
DNA - desoxirribonucleic acid: ácido desoxirribonucléico
DP - desvio-padrão
FDA - Food and Drugs Administration
FSH - follicular stimulating hormone: hormônio folículo - estimulante
GABA - gama-amino-butiric acid: ácido gama-amino-butírico
GAP - gonadotropin associated peptide: peptídeo associado à gonadotropina
GH-R - GH-receptor: receptor de GH
GHRH - growth hormone releasing hormone: hormônio liberador de hormônio do crescimento
GnRH - gonadotrophines releasing hormone: hormônio liberador de gonadotrofinas
HAS - hipertensão arterial sistêmica
IFS - isolated familial somatotropinome: somatotropinoma familiar isolado
IGF-1 - insulin growth factor-1: fator de crescimento insulina-símile tipo1
IGFBP-3 - insulin growth factor binding-protein-3: proteína ligadora de IGF
IMC - índice de massa corporal
IRC - insuficiência renal crônica
LH - luteinic hormone: hormônio luteinizante
NEM - neoplasia endócrina múltipla
PACAP - pituitary adenilate cyclase activating polipeptide: polipeptídeo ativador da adenilato-ciclase hipofisária
PHM - peptide histidine-metionine: peptídeo histidina-metionina
PIFs - prolactin inhibitory factors: fatores inibidores de prolactina
PRFs - prolactin releasing factors: fatores liberadores de prolactina
PRL - prolactina
PRLrp - prolactin releasing peptide: peptídeo liberador de prolactina
RM - ressonância magnética
RNA - ribonucleic acid: ácido ribonucleico
SHBG - sex hormone binding globulin: globulina ligadora dos hormônios sexuais
SOP - síndrome dos ovários policísticos
SSTR - somatostatin receptor: receptor de somatostatina T4l - T4 livre; tetraiodotironina
TC - tomografia computadorizada
TOTG - teste oral de tolerância à glicose
TRH - thyrotropin releasing hormone: hormônio liberador de tireotropina
TSS - transspenoidal surgery: cirurgia transesfenoidal
VIP - vasointestinal peptide: peptídeo intestinal vasoativo
1. INTRODUÇÃO:
Hiperprolactinemia, ou seja, níveis séricos elevados do hormônio denominado prolactina (PRL), é a desordem hipotálamo-hipofisária mais comum (Faglia, 2001).
Gravidez, puerpério e estimulação mamilar (por aleitamento ou estímulo sexual) são causas fisiológicas de hiperprolactinemia. Vários fármacos (clorpromazina, flufenazina, haloperidol, metoclopramida, reserpina, α-metildopa, verapamil, morfina, fluoxetina, ranitidina, estrogênios, entre outros) e diversas doenças (hipotireoidismo, síndrome dos ovários policísticos (SOP), insuficiência renal, insuficiência adrenal, cirrose, lesões da parede torácica) podem também ser responsáveis por tal aumento hormonal (Mah, 2002).
Após descartar as causas já referidas, é mandatória a investigação quanto à existência de tumores hipofisários (Mah, 2002).
Quando nenhuma causa evidente é encontrada, a hiperprolactinemia é considerada idiopática. Vários autores defendem que tal situação deva ocorrer pela existência de tumores hipofisários de dimensões diminutas, de difícil visualização
aos métodos de imagem (tomografia computadorizada ou ressonância magnética de sela túrcica) (Sluijmer et al, 1992; Faglia, 2001; Molitch, 2001; Schlechte,2003 ).
Os tumores hipofisários podem causar hiperprolactinemia por compressão da haste hipotálamo-hipofisária, impedindo a passagem de importantes fatores de inibição da secreção de PRL, como a dopamina, do hipotálamo à hipófise, ou por produção de PRL. Adenomas produtores de prolactina (prolactinomas) são os tumores hipofisários mais comuns (60%). Quando menores que 10 mm são denominados microprolactinomas, e produzem clínica relacionada basicamente à disfunção hormonal (galactorréia-amenorréia, hipogonadismo). Se maiores que 10 mm são considerados macroadenomas, podendo produzir não só alterações hormonais, como efeitos de massa (compressão de estruturas vizinhas), ocasionando cefaléia, alterações visuais ou hipertensão intracraniana. Os prolactinomas ocorrem predominantemente no sexo feminino, com relação 20:1 (Mah, 2002). Pacientes do sexo masculino apresentam, na maioria das vezes macroadenomas. (Frankel et al., 1999; Pinzone et al., 2000; Tella Jr et al., 2002; Ma et al., 2002; Braucks et al., 2003).
Tumores mistos, ou seja, nos quais há co-secreção de dois ou mais hormônios, também são descritos, sendo a produção associada de PRL/GH (growth hormone - hormônio do crescimento) a mais comum (Klibansky et al., 1991).
Dados da literatura (Osamura et al., 2004) evidenciam que cerca de 40% dos tumores produtores de GH (somatotropinomas), causadores de gigantismo (na criança e no adolescente) ou acromegalia (no adulto), produzem também prolactina. Tal observação foi possível por ser o tratamento de escolha para tumores produtores de GH a intervenção cirúrgica, havendo conseqüente estudo imunohistoquímico da peça. Pacientes com prolactinomas habitualmente apresentam boa resposta ao
tratamento clínico, sendo a cirurgia pouco freqüente. Assim, a estimativa da co-secreção hormonal (PRL/GH, por exemplo) só pode ser feita indiretamente. A identificação de testes de “screening” que pudessem sugerir a produção também de GH por determinados tumores inicialmente abordados como prolactinomas, seria provavelmente útil para o diagnóstico precoce de casos de acromegalia, que é geralmente tardio, pela progressão indolente da doença. A acromegalia apresenta várias complicações (alterações fisionômicas, hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, apnéia do sono, degeneração articular), que já estão, na maioria das vezes instaladas ao diagnóstico, reduzindo qualidade e expectativa de vida destes pacientes.
O diagnóstico de acromegalia é atualmente feito com base no consenso de 2000, estabelecido após reunião em Cortina, Itália, em 1999: GH>0,4 ng/ml e/ou IGF-1 (insulin growth factor-1) aumentada para sexo e idade sugerem o diagnóstico bioquímico, que deverá ser confirmado pela realização do teste oral de tolerância à glicose (TOTG), padrão-ouro para tal avaliação. Acromegálicos não apresentam em nenhum momento a supressão de GH para valores menores que 1 ng/ml após administração oral de 75 g de glicose, em dosagens a cada 30 minutos por 2 horas, como ocorre em indivíduos sem hipersecreção de GH, podendo inclusive ocorrer um aumento paradoxal (Giustina et al., 2000).
Considerando a relevância crescente da IGF-1, principalmente no que se relaciona ao diagnóstico da acromegalia, a importância do reconhecimento precoce da doença para seu tratamento e conseqüente redução da morbi-mortalidade, e a ocorrência de tumores hipofisários mistos (dos quais o mais prevalente é o prolactinoma com produção simultânea de GH), estudamos o comportamento dos níveis de IGF-1 em 50 pacientes com hiperprolactinemia (idiopática ou
reconhecidamente por prolactinomas), acompanhados no Ambulatório de Hiperprolactinemia do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho-HUCFF-da Universidade Federal do Rio de Janeiro-UFRJ. Pacientes com valores aumentados de GH ou de IGF-1 para idade e sexo foram submetidos ao TOTG. O objetivo do estudo foi avaliar a possibilidade de antecipação do diagnóstico de acromegalia, através da dosagem rotineira de IGF-1, neste grupo de pacientes.
2. OBJETIVOS:
1. Avaliar os níveis de IGF-1 em pacientes com hiperprolactinemia por prolactinomas ou idiopática.
3. REVISÃO DA LITERATURA:
3.1. HIPERPROLACTINEMIA:
3.1.1 - Introdução:
A hiperprolactinemia é a desordem endócrina de origem hipotálamo-hipofisária de maior prevalência, sendo resultado de alterações nos mecanismos de controle regulatório neuroendócrino, o que pode ocorrer por vários motivos e ocasionar repercussões clínicas diversas (Biller, 1999; Mah et al., 2002).
3.1.2 - Patogênese : A regulação neuro-endócrina da secreção de prolactina:
A PRL é produzida e secretada essencialmente pelas células lactotróficas da hipófise anterior, sob controle hipotalâmico direto, com secreção pequena por diversos outros órgãos / tecidos (decídua placentária, endométrio, timo, baço,
glândulas lacrimais ou sudoríparas, células epiteliais mamárias, fibroblastos, linfócitos circulantes) (Bem-Jonathan et al., 1996).
Embora existam vários fatores estimulatórios para a secreção de PRL (prolactin releasing factors - PRFs), que chegam à hipófise através dos vasos do sistema porta hipotalâmico-hipofisário, a ação hipotalâmica sobre a secreção de PRL é predominantemente inibitória, através de outros fatores (prolactin inhibitory factors - PIFs), que percorrem o mesmo trajeto (Lamberts et al., 1990). A perda do tônus inibitório quando da desconexão da haste hipotálamo-hipofisária é uma das causas de hiperprolactinemia (Molitch, 2001).
O PIF de maior relevância é a dopamina, que atua através da ligação com receptores do tipo D2 na membrana celular dos lactotrofos (Lamberts et al., 1990). Outros PIFs são o GAP (gonadotropin associated peptide - peptídeo associado à gonadotropina) e o GABA (ácido gama - amino - butírico), com mecanismos de ação até o momento mal esclarecidos (Castro e Silva e Castro, 2005).
Entre os PRFs merecem ser citados o TRH (thyrotropin releasing hormone -hormônio liberador de tireotropina) (Jacobs et al., 1973), o VIP (vasoactive intestinal peptide - peptídeo intestinal vasoativo) (Kato et al., 1984), o PHM (peptide histidine methionine - peptídeo histidina-metionina, na realidade um precursor do VIP), o PACAP (pituitary adenilate cyclase activating polypeptide - polipeptídeo ativador da adenilato-ciclase hipofisária), a serotonina e o PRLrp (prolactin-releasing peptide-peptídeo liberador de PRL). Dentre estes, o VIP é produzido na própria hipófise anterior, sugerindo um controle autócrino local da PRL, mas pouco se conhece ainda sobre os mecanismos de ação dos demais PRFs. O PRLrp foi identificado por Hinuma e cols (1998), mas, apesar de tal denominação, vários estudos in vitro e in vivo mostram ser sua atividade bastante inferior a do TRH (Wynick et al.,1998). A
galanina, por mecanismos parácrinos, também parece envolvida na proliferação dos lactotrofos com aumento da secreção de PRL (Wynick et al., 1998).
No QUADRO 1 são listados os principais PRFs e PIFs.
QUADRO 1 - Regulação neuroendócrina da secreção de PRL: PRFs e PIFs:
Fatores estimuladores da liberação de PRL (PRFs) TRH VIP PHM PACAP PRLrp Galanina
Fatores inibidores da liberação de PRL (PIFs) Dopamina
GAP GABA
Onde: TRH = hormônio tireotrófico ; VIP = peptídeo intestinal vasoativo; PHM = peptídeo histidina- metionina; PACAP = ; PRLrp = peptídeo liberador de PRL; GAP = peptídeo associado a gonadotropina; GABA = ácido gama-amino-butírico
A hiperprolactinemia pode ser de origem fisiológica ou patológica, ou ainda produzida por fármacos, sendo esta última a etiologia mais comum (Mah et al., 2002). As diversas causas de hiperprolactinemia são listadas no QUADRO 2, e os mecanismos pelos quais diferentes drogas causam hiperprolactinemia são mostrados no QUADRO 3.
Gravidez e puerpério imediato são causas fisiológicas de hiperprolactinemia, que ocorre pelo hiperestrogenismo típico destas fases (o estrogênio leva ao aumento da trancrição do gene da PRL). A exclusão de gravidez através da dosagem de bHCG é imprescindível em pacientes do sexo feminino, em idade fértil, na investigação inicial da hiperprolactinemia. A ativação de vias aferentes pelo cordão medular, com liberação de fatores de liberação de PRL (PRFs) na amamentação e/ou na estimulação mamilar produzem também elevação dos níveis circulantes de PRL (Molitch, 2001).
A liberação de PRFs é também responsável pela hiperprolactinemia provocada por sono, estresse e exercício físico (Bronstein, 2005).
Alterações hipotalâmicas, hipofisárias ou da haste hipotálamo-hipofisária, hipotireoidismo primário não tratado, insuficiência adrenal, síndrome dos ovários policísticos, insuficiência renal crônica, cirrose, causas neurogênicas, crise convulsiva, produção ectópica de PRL e hiperprolactinemia idiopática são causas patológicas de hiperprolactinemia, merecendo investigação após exclusão das causas farmacológicas e fisiológicas (Molitch, 2001).
No hipotireoidismo primário há um aumento de leve a moderado nos níveis de PRL em 10 a 40% dos pacientes, não sendo comuns valores acima de 25 ng/ml. Isto pode ocorrer por 4 mecanismos: “feed-back” positivo - aumento do TRH, que é um PRF, estimulado pela queda do hormônio tireoidiano T4l (tetraiodotironina);
aumento da sensibilidade dos lactotrofos ao TRH; redução do tônus dopaminérgico; e, supostamente, pelo aumento da geração de VIP (Perrone et al., 1978; Segerson et al.,1987; Wolfgang et al., 2003).
Relatos de casos de hiperprolactinemia na insuficiência adrenal parecem relacionados à falta do efeito supressor dos glicocorticóides sobre o gene de transcrição da PRL, bem como diretamente sobre a liberação de PRL (Stryker e Melmed, 1985).
O hiperestrogenismo presente na síndrome dos ovários policísticos (SOP), com aumento da transcrição do gene da PRL, parece responsável pela hiperprolactinemia encontrada em cerca de 30% das pacientes com tal doença (Molitch, 2001).
Na cirrose os níveis de PRL podem estar aumentados em 5 a 20% dos pacientes, provavelmente por alterações hipotalâmicas na geração da dopamina (Morgan et al., 1978).
A diminuição da depuração de PRL (Schlechte, 2003), bem como desordens na regulação hipotalâmica da secreção da mesma, justificam a hiperprolactinemia na insuficiência renal crônica (IRC). O uso de drogas que sabidamente alteram a regulação da PRL por tais pacientes, como metildopa ou metoclopramida, pode piorar a hiperprolactinemia, com relato de níveis de PRL de até 2000 ng/ml (Hou et al., 1978).
Lesões da parede torácica (por queimaduras extensas, trauma, herpes-zoster, cirurgias torácicas, mamoplastia ou qualquer tipo de agressão a tal área corpórea) e lesões do cordão medular (por ependimoma cervical, siringomielia, tabes dorsalis, tumores com compressão extrínseca) ativam as vias aferentes do cordão medular,
promovendo elevação reflexa da PRL. Pelo mesmo motivo aumento de PRL também pode ocorrer pela estimulação mamilar. (Molitch, 2001).
Convulsões dos lobos temporal e frontal causam aumento da PRL em cerca de 75% e 12% dos casos, respectivamente, por desequilíbrio dos neurotransmissores da região hipotálamo-hipofisária, sendo consideradas causas de hiperprolactinemia “transitória”, com queda dos valores de PRL cerca de 3 horas após o evento (Molitch, 2001).
A produção ectópica de PRL é extremamente rara, tendo sido relatada apenas em associação com gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma, não sendo preconizada sua pesquisa rotineira, exceto nos casos de diagnósico já estabelecido dos tumores citados (Molitch et al., 1981).
Em relação às causas hipotalâmico-hipofisárias, tumores podem cursar com hiperprolactinemia, seja por secreção apenas de PRL (prolactinomas) ou co-secreção hormonal (mais comumente tumores mistos com produção de PRL/GH ou PRL/ACTH) ou por compressão da haste hipotálamo-hipofisária, com diminuição da chegada dos PIFs à hipófise (como em tumores não funcionantes e craniofaringiomas, por exemplo, denominados, em tal situação, pseudoprolactinomas). A distinção destes dois tipos de tumor é imperativa, já que altera a conduta, como será discutido adiante (Molitch, 2001).
Os prolactinomas, adenomas hipofisários benignos, que correspondem a aproximadamente 60% de todos os tumores hipofisários (Molitch, 1992 e 2001), são a causa mais comum de hiperprolactinemia de origem tumoral (Mah et al., 2002) e serão dicutidos posteriormente.
Lesões infiltrativas (sarcoidose, tuberculose, etc), vasculares (aneurismas), pós-radioterapia, pós-operatórias e hastite também podem cursar com
hiperprolactinemia, por produção inadequada de dopamina a nível hipotalâmico e/ ou por compressão da haste (Molitch, 2001).
Quando nenhuma das causas já abordadas justifica a hiperprolactinemia, a mesma é considerada idiopática. Alguns autores acreditam tratar-se, na realidade, de pequenos prolactinomas não visualizados aos métodos de imagem (Sluijmer et al., 1992; Faglia, 2001; Molitch, 2001; Schlechte, 2003).
QUADRO 2 - Causas de hiperprolactinemia (Modificado de Eastman, 1996) Fisiológicas Sono Stress Gestação Amamentação Ato sexual Patológicas
Lesões hipotalâmicas ou da haste hipofisária
Tumores hipotalâmicos (craniofaringioma, glioma, germinoma, cisto de III ventrículo, hamartoma, metástase)
Doenças inflamatórias ou granulomatosas (sarcoidose, histiocitose X, Tuberculose, granuloma de células gigantes)
Irradiação
Ressecção de haste hipofisária (traumatismo craniano, cirurgia)
Lesões hipofisárias Prolactinomas
Adenomas pluri-hormonais
Tumores intraselares com compressão da haste Hipofisite linfocítica
Sela vazia
Secreção ectópica de prolactina carcinoma broncogênico hipernefroma
Macroprolactinemia
Hipotireoidismo primário
Síndrome dos ovários policísticos
Neurogênica
Estimulação ou lesão mamária Lesões medulares
Insuficiência renal crônica
Insuficiência adrenal Cirrose hepática Convulsões Idiopática
QUADRO 3 - Drogas causadoras de hiperprolactinemia
Bloqueadores do receptor dopaminérgico Fenotiazinas: clorpromazina, ferfenazina Butirofenonas: haloperidol
Tioxantenos
Tiapridas: sulpiride, metoclopramida, domperidona, cisaprida Inibidores da síntese de dopamina
alfa-metildopa
Depletores de catecolaminas Reserpina
Opióides
Antagonistas H2: cimetidina, ranitidina Imipraminas: amitriptilina, amoxapina
Inibidores da recaptação da serotonina: fluoxetina Antagonistas dos canais de cálcio: verapamil Estrogênios
Hiperprolactinemia pode causar hipogonadismo em ambos os sexos, através de ação central ou periférica (Schlechte, 2003):
• Ação central: a PRL inibe a secreção pulsátil do GnRH - gonadotropin releasing hormone - hormônio liberador de gonadotrofinas, com conseqüente redução de FSH (folicle stimulating hormone - hormônio folículo - estimulante) e LH (luteinic hormone - hormônio luteinizante) e diminuição dos estrogênios nas mulheres e da testosterona nos homens;
• Ação periférica: a PRL inibe a aromatase e a 5α-redutase, enzimas que convertem, respectivamente, os androgênios em estrogênios nas mulheres e a testosterona em sua forma mais ativa, a diidrotestosterona, nos homens.
Manifestações de hipogonadismo - encurtamento da fase lútea, anovulação, oligomenorréia, amenorréia primária (10% dos casos) ou secundária (30%), diminuição da libido, ressecamento vaginal com dispareunia, infertilidade, disfunção erétil, incapacidade de manter a ereção, oligoespermia, e ginecomastia - são freqüentes em pacientes com hiperprolactinemia, além de rarefação dos pelos corporais e da barba, que sugerem hipogonadismo de longa evolução (Schlechte, 2003).
A galactorréia, manifestação mais característica da hiperprolactinemia, ocorre em 30 (Rosato et al., 2002) a 80% das mulheres (Schlechte, 2003), e em 14 a 33% dos homens (Schlechte, 2003), sendo, nestes últimos, extremamente sugestiva de prolactinoma. Pode ocorrer de forma espontânea ou apenas à expressão mamilar, sendo ainda, algumas vezes, apenas intermitente. Por ser o estrogênio necessário para a formação do leite, a galactorréia é incomum em situações de hipogonadismo
prolongado e na pós-menopausa. É interessante ressaltar que mulheres podem apresentar galactorréia com níveis normais de PRL, o que sugeriria uma maior sensibilidade dos receptores mamários a tal hormônio. Outras ainda, não apresentam galactorréia a despeito de hiperprolactinemia, mas queixam-se de mastalgia (Rosato et al., 2002).
Osteopenia e osteoporose, tanto pelo hipogonadismo como por uma possível ação direta da PRL sobre o osso, também podem ser encontradas, dependendo do tempo de evolução da doença (Schlechte, 2003; Naliato, 2003 e 2005).
Obesidade pode estar associada à hiperprolactinemia, com redução do índice de massa corporal (IMC) após controle da mesma, mas os mecanismos fisiopatológicos ainda não foram elucidados (Schlechte, 2003).
A redução do estrogênio sérico diminui a SHBG (sex hormone binding globuline - globulina ligadora de hormônios sexuais), com aumento relativo da testosterona livre, podendo ocasionar acne e hirsutismo (Schlechte, 2003).
Aumento da prevalência de doenças auto-imunes pode ocorrer na hiperprolactinemia - estudos recentes têm comprovado que a PRL mantém a competência dos linfócitos T e B, aventando-se a hipótese de que níveis elevados de PRL poderiam hiperestimular o sistema imune (Naliato, 2003 e 2005).
3.1.5 - Diagnóstico laboratorial:
A dosagem da prolactina sérica deve ser solicitada quando houver suspeita clínica de hiperprolactinemia. Embora exercício físico e stress possam elevar os valores de PRL, habitualmente não há necessidade de repouso para a coleta de
sangue para o exame. De qualquer forma, a repetição do mesmo em condições ideais (coleta matinal, em jejum e após repouso de no mínimo 15 minutos) deve ser procedida quando de hiperprolactinemia modesta, para excluir a possibilidade de interferência de tais fatores no resultado. A mesma medida afasta resultados falso-positivos pelo padrão de secreção pulsátil da PRL (Bronstein, 2005).
Os valores de referência podem variar conforme o ensaio utilizado e também entre os diferentes kits. Os valores mais comuns são de 5 a 17 ng/ml em homens e 5 a 25 ng/ml em mulheres (Rosato et al., 2002).
Após a confirmação da hiperprolactinemia, deve-se pesquisar sua etiologia. Os níveis séricos de PRL apresentam boa correlação com o tamanho dos prolactinomas, quando estes são a causa da alteração hormonal (Schlechte, 2003). Em grande parte das vezes os níveis de PRL podem sugerir a origem do “problema”: níveis entre 25 e 150 ng/ml são mais comuns nas causas não tumorais (fármacos, hipotireoidismo, cirrose, insuficiência renal ou adrenal, SOP), nos pseudoprolactinomas (adenomas volumosos com hiperprolactinemia por compressão da haste) e em microprolactinomas (prolactinomas com menos de 10 mm de diâmetro). Valores entre 151 e 200 ng/ml têm como principal hipótese os microprolactinomas, enquanto macroprolactinomas (prolactinomas maiores que 10 mm) são a principal suspeita para níveis acima de 200 ng/ml (Schlechte, 2003).
Conforme mencionado anteriormente, pacientes com mais de um fator determinante de hiperprolactinemia (como uso de fármacos e insuficiência renal) podem apresentar valores muito elevados de PRL, já tendo sido relatados níveis de até 2000 ng/ml (Hou, 1978; Molitch, 2001).
Macroprolactinomas, nos quais se esperaria valores altos de PRL, podem apresentar, ocasionalmente, níveis abaixo de 100 ng/ml, seja pela presença de
grandes áreas císticas (em que apesar do tamanho do tumor há relativamente poucos lactotrofos), seja por um artefato denominado efeito gancho ou “hook-effect” (Cunha-Neto et al., 1997; St-Jean et al., 1996). O efeito gancho se caracteriza por níveis falsamente baixos de PRL em ensaios imunométricos (ensaios em que são utilizados dois anticorpos: um de captura - fase sólida, e um de revelação - fase líquida, que se ligarão ao antígeno (no caso a PRL). Quando os níveis de PRL são muito altos, após a ligação da mesma ao anticorpo de captura há saturação dos sítios de ligação, impedindo a ação dos anticorpos reveladores, promovendo a leitura falsamente baixa da PRL. O efeito gancho pode ser evitado através da diluição do soro, que já é feita de rotina na maioria dos laboratórios (St-Jean et al., 1996).
Pacientes com níveis muito elevados de PRL sem clínica correspondente ou imagens sugestivas de adenoma, geralmente nos quais a PRL foi solicitada inadvertidamente, podem ter, na realidade, macroprolactinemia (Glezer et al., 2002). A macroprolactinemia é a situação em que a principal forma circulante de PRL é a polimérica ou big-big-prolactin, enquanto normalmente é a forma monomérica. A forma polimérica tem imunorreatividade semelhante à monomérica, sendo lida como tal; no entanto, sua atividade biológica é muito baixa, não produzindo a clínica e os efeitos deletérios da “real” hiperprolactinemia (Glezer et al., 2002).
Segundo Lissett e Shalet, 2000, a investigação para acromegalia e / ou síndrome de Cushing só é imperativa em casos de hiperprolactinemia se houver quadro clínico sugestivo destas doenças. Por outro lado, os mesmos autores recomendam atenção para a possibilidade de hipopituitarismo, principalmente após instituição de tratamento para prolactinomas.
Deve-se solicitar de rotina as dosagens basais de TSH, T4l, FSH, LH, estradiol ou testosterona, GH, IGF-1 e cortisol. Quando da suspeita de deficiência de GH ou cortisol deve-se avaliar a reserva hipofisária através de um teste de estímulo, o ITT - insulin tolerance test - teste de tolerância à insulina (Beste et al.,1982, Lamberton e Jackson, 1983; Korbonits et al., 1999).
No ITT são colhidas amostras de sangue no basal e em 30, 60, 90 e 120 minutos após a administração intravenosa de insulina regular em doses de 0,05 a 0,1 UI / kg, para dosagem de glicemia, GH e cortisol. Em pacientes com reserva hipofisária satisfatória, ao ocorrer hipoglicemia - glicemia igual ou inferior a 40 mg/dl ou 50% menor que o valor basal - o cortisol deve atingir 18 µg/dl e o GH deve ter pico plasmático superior a 7 ng/ml (Lamberton e Jackson, 1983).
Pacientes submetidos à cirurgia hipofisária devem realizar os testes dinâmicos 6 semanas após o procedimento, não havendo necessidade de reavaliação posterior se estes exames forem normais. Em contrapartida, o hipopituitarismo pós - radioterapia é tardio, sendo por isto recomendadas as dosagens hormonais 6 meses após o tratamento, com reavaliações anuais por pelo menos 10 anos (Lisett e Shalet, 2000).
Nos casos de suspeita de acromegalia - elevação de GH basal ou de IGF-1 - deve-se realizar o TOTG - teste oral de tolerância à glicose: dosagem de GH no basal e 30, 60, 90 e 120 minutos após administração de 75g de glicose por via oral. A ocorrência de níveis de GH iguais ou inferiores a 1 ng /ml a qualquer um dos tempos exclui acromegalia (Giustina et al., 2000).
A síndrome de Cushing deve ser confirmada ou descartada através do teste de supressão com dexametasona: administração oral de 1 mg do corticoesteróide às 23 horas com dosagem de cortisol plasmático às 8 horas da manhã seguinte. Em
indivíduos sem hipercortisolismo ocorre supressão do cortisol para valores inferiores a 1,8 µg / dl. Para a mesma avaliação pode ser ainda utilizada a dosagem de cortisol livre urinário em urina de 24 horas (em pelo menos 3 amostras) - níveis aumentados são encontrados em 95 a 100% dos casos de síndrome de Cushing (Lamberton e Jackson, 1983).
3.1.6 - Diagnóstico por imagem:
A ressonância magnética (RM) de sela túrcica é o método de imagem de eleição para a investigação de lesões hipotálamo-hipofisárias. Permite a evidenciação de microadenomas de diâmetros menores que os de possível visualização à tomografia computadorizada (TC) de sela, além de permitir melhor avaliação da extensão tumoral (invasão do seio cavernoso, compressão do quiasma óptico). O contraste utilizado na RM é o gadolíneo, que acentua a área hipointensa que caracteriza os prolactinomas (Naidich et al., 1999; Bronstein, 2005).
A TC de sela turca em cortes coronais é, no entanto, bastante utilizada em nosso meio (menor custo, mais acessível). Macroprolactinomas e pseudoprolactinomas são facilmente evidenciados pelo método. Microprolactinomas (nem sempre visualizados) aparecem como uma área hipodensa, o que se acentua após a administração venosa de contraste iodado. Erosão do assoalho selar, elevação do diafragma da sela e desvio da haste hipofisária podem ser sinais indiretos do microprolactinoma à TC (Naidich et al.,1999; Bronstein, 2005).
Cabe ressaltar que os exames de imagem só devem ser solicitados após a exclusão de causas não-tumorais da hiperprolactinemia, a fim de evitar que incidentalomas sejam tratados como prolactinomas (Molitch, 2001). Por outro lado, a avaliação radiológica da área hipotálamo-hipofisária é mandatória quando não há causas evidentes para a hiperprolactinemia, com o objetivo de visualizar ou excluir massas locais (Molitch, 2001).
3.2 - PROLACTINOMAS:
3.2.1 - Introdução:
Os prolactinomas consistem em cerca de 15% dos tumores intracranianos, correspondendo a 90% dos adenomas hipofisários na população feminina. No mesmo grupo são mais comuns os microadenomas (95%), enquanto em homens predominam os macroadenomas (Aron et al., 1995).
Embora constituam o maior grupo de tumores hipofisários encontrados às necrópsias (23 a 27%), os prolactinomas não têm apresentado valores expressivos em amostras cirúrgicas, o que se justifica pelo grande sucesso clínico no tratamento dos mesmos (Aron et al.,1995). Porém, não podem deixar de ser citados trabalhos como o de Nomikos et al., de 2001, em que são enfatizados os benefícios da alternativa cirúrgica como escolha de tratamento a longo prazo, revisando os “problemas” do tratamento clínico, tais como: efeitos colaterais das medicações (com intolerância), resistência às drogas e necessidade de tratamento prolongado, ou,
ocasionalmente, “ad-eternum” (enquanto as taxas de remissão cirúrgica variam de 54 a 86% em diferentes séries ). Serri et al (2001) também sugerem cirurgia como uma opção a ser considerada em microadenomas com valores de PRL menores que 200 ng/ml, já que são muito bons os resultados nos microprolactinomas, desde que em mãos experientes.
A apresentação clínica dos prolactinomas pode variar com idade e/ou sexo do paciente e com o tamanho do tumor (Schlechte, 2003).
Efeitos de massa, com quadro clínico produzido pela compressão da haste ou das próprias células hipofisárias podem ocorrer nos tumores maiores, sendo comuns em pacientes do sexo masculino (Bronstein, 2005). Consistem em hipopituitarismo, anormalidades de campo visual (principalmente hemianopsia bitemporal) podendo chegar à amaurose pela compressão do quiasma óptico, e déficits neurológicos, em especial dos pares cranianos III, IV e VI (Korbonitz et al., 2003).
Manifestações clínicas produzidas pelo aumento da PRL podem ocorrer em adenomas de qualquer tamanho, muitas vezes não havendo correlação entre os níveis de PRL e a intensidade das mesmas. Em contrapartida, os valores de PRL habitualmente podem sugerir o tamanho do tumor - quanto maior o adenoma, mais elevada a PRL, conforme já comentado anteriormente (Bronstein, 2005).
A infertilidade e a disfunção sexual são as manifestações clínicas mais relevantes em ambos os sexos (Bronstein, 2005).
A síndrome galactorréia-amenorréia /infertilidade, quadro clínico mais comum entre as mulheres na pré-menopausa (80% dos casos), constitui motivo freqüente de procura ao médico neste grupo. Podem ocorrer ainda dispareunia, diminuição da libido, osteoporose, acne, hirsutismo, e ganho ponderal (Bronstein, 1992 e 2005).
Em homens, os sintomas mais importantes são diminuição da libido e/ou da potência sexual, e habitualmente só procuram auxílio médico após longa evolução do problema, seja por associarem a condição a outros motivos (stress, por exemplo), seja por dificuldade de abordagem de tais questões por determinados grupos. A diminuição de pelos corporais e da barba podem ser indicadores de hipogonadismo de longa data (Schlechte, 2003). Oligoespermia com ou sem infertilidade, osteoporose e ginecomastia também podem ocorrer, sendo esta última condição infreqüente. Galactorréia, que pode estar presente em até um terço dos casos de prolactinomas em homens, é extremamente sugestiva do tumor neste sexo (Naliato, 2004 e 2005).
3.2.2 - Patogênese :
A teoria inicial de que desregulações hipotalâmicas seriam a origem dos prolactinomas vem sendo cada vez mais substituída pela hipótese da origem a partir da proliferação clonal de uma única mutação celular (Herman et al., 1990). Vários oncogenes estão sendo estudados (myc, fos, jun, RAS, gsp, hst, PTTG) (Zhang et al., 1999; Fiorentini et al., 2002) mas até o momento não se conseguiu estabelecer uma relação direta entre os mesmos e o desenvolvimento de prolactinomas (Molitch, 2001). Mutações no receptor da dopamina, bem como as várias etapas de transdução do sinal deste neurotransmissor, assim como o fator de transcrição Pit-1, também vem sendo estudados, mas não foram encontrados com nenhuma regularidade. (Schlechte, 2003).
Prolactinomas ocorrem em cerca de 20% de pacientes com NEM-1 (neoplasia endócrina múltipla tipo1), cujo gene, localizado no cromossoma 11q13, seria um supressor de tumor que, quando inativado, estimularia o desenvolvimento
tumoral. No entanto, mesmo em tais pacientes outras mutações devem estar envolvidas, justificando a não ocorrência de prolactinomas nos 80% restantes (Burgess et al., 1996).
3.2.3 - Diagnóstico:
Como a PRL é secretada de forma pulsátil, seus níveis podem variar bastante, mesmo em amostras coletadas em um mesmo dia e dosadas no mesmo laboratório. Por tal motivo é indispensável que a hiperprolactinemia discreta seja confirmada através de mais de uma dosagem, em dias diferentes (Bronstein, 2005). Os níveis de PRL podem sugerir, conforme já exposto anteriormente, o tamanho do tumor, com valores superiores a 200 ng/ml sendo habitualmente correlacionados à ocorrência de macroadenomas (Schlechte, 2003).
Anamnese detalhada e exames específicos devem ser realizados para descartar uso de fármacos, gravidez, hipotireoidismo, insuficiência renal, insuficiência adrenal, síndrome dos ovários policísticos (SOP), lesões do sistema nervoso central e lesões ou estímulos torácicos. Quando após tal “screening” não é encontrada causa evidente para a hiperprolactinemia, deve-se proceder aos exames de imagem (Biller et al., 1999; Mah et al., 2002): tomografia computadorizada (TC) de sela túrcica em cortes coronais ou ressonância magnética (RM) de sela túrcica, sendo este último exame o de escolha (a TC com contraste é suficiente para excluir grandes massas selares e evidenciar a maioria dos microprolactinomas, mas a RM com gadolíneo garante melhores detalhes anatômicos e evidencia tumores muito pequenos) (Naidich et al, 1999; Biller, 1999).
Cabe ressaltar a importância da confirmação da hiperprolactinemia e da exclusão das outras possíveis causas já descritas antes da realização dos exames de imagem, a fim de evitar não apenas gastos desnecessários como também a ocorrência de exames falso-positivos (20% da população dita “normal” apresenta adenomas hipofisários, denominados “incidentalomas”) (Schlechte, 2003).
Quando os métodos de imagem também não evidenciam nenhuma lesão, diz-se que a hiperprolactinemia é idiopática, mas não ficam excluídos deste grupo diminutos prolactinomas geralmente menores que 3 mm (Sluijmer et al., 1992; Faglia, 2001; Molitch, 2001; Schlechte, 2003).
A avaliação da reserva hipofisária deve ser procedida conforme previamente descrito no item 3.1.5.
3.2.4 - Tratamento:
O tratamento dos prolactinomas tem como objetivos:
• suprimir a secreção hormonal excessiva e suas conseqüências (infertilidade, galactorréia, amenorréia, disfunção sexual, acne, hirsutismo e osteoporose prematura);
• diminuir o efeito de massa (com descompressão do quiasma óptico e melhora dos campos visuais, redução da freqüência e intensidade de episódios de cefaléia e diminuição da tendência à hipertensão intracraniana);
• manter a função hipofisária residual evitando o hipopituitarismo (Biller, 1999; Mah et al., 2002).
Antes dos bons resultados com o tratamento farmacológico (agonistas dopaminérgicos), há cerca de 30 anos, a ressecção cirúrgica, associada ou não à radioterapia, consistia na terapêutica empregada. Atualmente as drogas são o tratamento de escolha na maioria dos casos (tanto para micro como para macroprolactinomas), por sua boa relação risco-benefício, ficando a cirurgia e a irradiação como opções aos casos de resistência, intolerância, efeitos insatisfatórios/incompletos ou complicações como compressão aguda do quiasma óptico, hemorragia intratumoral e fístula de líquido céfalo-raquidiano. É válido lembrar que, outra opção, quando se trata de microprolactinomas em pacientes oligossintomáticas e com ciclos menstruais regulares, é a simples observação com reavaliações periódicas, já que o risco de crescimento de micro à macroprolactinoma é apenas de 7% e que alguns trabalhos evidenciam que 1/3 das pacientes não tratadas voltam a apresentar níveis normais de PRL após muitos anos de evolução, podendo eventualmente ocorrer diminuição ou até desaparecimento do tumor (Biller et al.,1999).
Resumindo, a maioria dos trabalhos sugere que pacientes com microprolactinomas devem ser tratados se: ocorrerem distúrbios gonadais (amenorréia, infertilidade), distúrbios sexuais (diminuição da libido, impotência), galactorréia incômoda ou osteoporose prematura. Os demais pacientes devem, a princípio, apenas ser bem monitorados, com reavaliações freqüentes dos níveis de PRL e repetição do exame de imagem a cada 6 a 12 meses (Biller et al., 1999). O crescimento tumoral é habitualmente acompanhado da elevação da PRL, justificando também a realização de nova TC ou RM caso ocorra aumento significativo da mesma, para reavaliação do tamanho do tumor. O crescimento
tumoral durante o seguimento também se constitui em indicação de tratamento (Schlechte, 2003).
Em contrapartida, os pacientes com macroprolactinomas devem ser sempre tratados, não apenas pelos efeitos deletérios da hiperprolactinemia, mas, principalmente, pelo risco aumentado de crescimento tumoral, com conseqüentes efeitos de massa (Molitch, 2001; Schlechte, 2003).
As drogas utilizadas no tratamento dos prolactinomas são os agonistas dopaminérgicos, que agem diretamente nos receptores D2 da dopamina, tanto em células lactotróficas normais quanto nas adenomatosas (Foord et al., 1983; Aron et al., 1995; Bronstein, 2005). Tais medicamentos inibem a síntese e secreção da PRL e reduzem a síntese do RNAm e do DNA celular, promovendo a correção da hiperprolactinemia com restauração da função gonadal e diminuição tumoral (Molitch et al., 1985; Molitch, 2001 ;Bronstein, 2005).
O início da utilização de tais substâncias data da década de 70, com a introdução da bromoergocriptina (2-bromo-alfa-mesilato de ergocriptina), bastante utilizada até os dias de hoje. Em seguida foram desenvolvidas a lisurida, a pergolida, a quinagolida e a cabergolina. Esta última constitui, atualmente, a droga de escolha, apesar de ser ainda de alto custo, dificultando a maior disseminação de seu uso entre populações de poder aquisitivo limitado (Molitch, 2001; Schlechte, 2003).
A bromoergocriptina é um derivado do ergot cujos picos plasmáticos ocorrem em aproximadamente 3 horas após administração oral, com nadir em torno de 7 horas, com pouco da substância sendo recuperável após 11 a 14 horas. Sabe-se, entretanto, que mesmo após níveis plasmáticos indetectáveis mantêm-se os efeitos biológicos (Pellegrini et al., 1989).
O grau de absorção oral e os picos plasmáticos da bromocriptina parecem não variar muito em um mesmo indivíduo, mas há considerável variabilidade interindividual. As doses da droga necessárias à correção da hiperprolactinemia também variam entre os pacientes, mesmo quando com níveis plasmáticos semelhantes, sugerindo diferenças na sensibilidade individual ao composto (Aron et al., 1995).
É descrita a passagem da bromocriptina pela placenta, com níveis no feto cerca de ¼ abaixo dos níveis maternos. Os níveis placentários são maiores que os encontrados no feto, sugerindo que a placenta aja como uma barreira parcial (Molitch, 2001).
Morfologicamente, a bromocriptina age, inicialmente, diminuindo o número de grânulos secretórios de PRL, com involução do retículo endoplasmático e do complexo de Golgi e diminuição do volume citoplasmático. A seguir ocorrem vacuolização e fragmentação celular com deposição de colágeno. A suspensão da utilização da droga após curto período de tratamento (algumas semanas) permite que o tumor volte a crescer rapidamente. Após longos períodos de tratamento, no entanto, já não há reversão da atrofia celular, e o crescimento tumoral torna-se incomum (MacLeod et al., 1973; Martin et al., 1985; Corenblun et al., 1985).
A bromocriptina está disponível sob a forma de comprimidos de 2,5 e 5 mg (que são habitualmente prescritos para 2 a 3 tomadas diárias), e sob a forma de cápsulas de liberação lenta (forma SRO - slow release oral), também de 2,5 e 5 mg, cujas vantagens são a posologia (dose única diária) e melhor tolerância. Seu uso regular restaura os níveis normais de PRL em cerca de 70 a 80% dos pacientes; menstruações ovulatórias voltam a ocorrer em 80 a 90% dos casos. Isto indica que a redução substancial dos níveis de PRL, mesmo que para níveis ainda discretamente
elevados, já é suficiente para melhorar a função gonadal. Inversamente, alguns pacientes com normalização da PRL mantêm galactorréia, o que exige, algumas vezes, aumento da dose da droga para controle clínico (Liuzzi et al., 1985).
A dose inicialmente recomendada é de 1,25 mg à noite, ao deitar e após pequena refeição, com aumento gradual, dirigido pela tolerância do paciente, até que seja alcançado o efeito terapêutico desejado. Tal conduta diminui a incidência de efeitos colaterais, aumentando a aderência ao tratamento. Doses de 5 a 7,5 mg são, na maioria das vezes suficientes para resposta clínica. Resistência à bromocriptina (ausência de resposta clínica com doses de 15 mg / dia) é descrita em 5 a 18% dos pacientes em diferentes séries, sendo importante ressaltar que, se não houver correção da hiperprolactinemia mas forem restaurados os ciclos menstruais regulares não é imperativa a troca de terapêutica (Brue et al.,1992).
Quanto à redução tumoral, inicialmente descrita por Corenblun et al (1985) e reafirmada por vários trabalhos subseqüentes, com ocorrência entre 6 semanas a 10 anos, parece ser significativa em aproximadamente 80% dos casos. A diminuição do tumor pode acontecer tanto em micro quanto em macroadenomas, inclusive naqueles com extensão supraselar e compressão do quiasma óptico. A melhora dos campos visuais, que pode ser paralela ou preceder a melhora radiológica, é descrita em 80 a 90% dos pacientes (Weiss et al., 1983; Pullan et al., 1985; Corenblun et al., 1985; Molitch et al., 1985; Bevan et al., 1987).
Definir se as alterações visuais pela compressão do quiasma são temporárias ou definitivas antes da tentativa de tratamento clínico é praticamente impossível, estando então tal conduta sempre indicada. A descompressão mesmo lenta do quiasma tem evidenciado grande melhora nos campos visuais, estando a intervenção cirúrgica indicada apenas quando da amaurose súbita ou rapidamente
progressiva. Via de regra, quando não há melhora da campimetria apesar da evidência da diminuição tumoral aos métodos de imagem, também não costuma ocorrer resultado satisfatório em cirurgia subseqüente (Weiss et al., 1983; Pullan et al., 1985; Molitch, 2001).
A redução do tumor pode também restaurar a função hipofisária (Weiss et al., 1983; Pullan et al., 1985).
Estudos multicêntricos mostraram não haver correlação entre a probabilidade de diminuição do tumor e os níveis de PRL alcançados (Molitch et al., 1985). Alguns pacientes voltam a apresentar rapidamente níveis normais de PRL sem diminuição significativa do tumor, enquanto em outros o mesmo praticamente desaparece mesmo em vigência de hiperprolactinemia. De qualquer forma, a diminuição tumoral é sempre precedida pela queda dos níveis basais da PRL (mesmo que não haja normalização da mesma). A diminuição do tumor em pelo menos 50% é o que vai guiar uma possível redução e/ou suspensão do uso de bromocriptina (Liuzzi et al., 1985; Molitch, 2001). De qualquer modo, a suspensão da droga, segundo vários estudos, costuma cursar, a diferentes tempos (de 2 semanas a 4 anos), com retorno da hiperprolactinemia e reexpansão tumoral. Assim, tal conduta em pacientes com macroadenomas com significativa diminuição tumoral deve ser procedida com cautela, com diminuição gradual da dose e acompanhamento estreito. A manutenção da droga indefinidamente, considerando o risco de crescimento dos macroadenomas e que tratamentos prolongados com bromocriptina (superiores a 10 anos) costumam ser bem tolerados, é defendida por diferentes autores (Liuzzi et al., 1985; Molitch, 2001).
Os efeitos colaterais da droga podem ocorrer em até 80% dos pacientes; no entanto, as reações adversas são habitualmente leves e transitórias, e apenas 5 a
10% dos pacientes são forçados a suspender o tratamento, geralmente quando do uso de doses superiores a 7,5 mg / dia (Molitch, 2001). O aumento gradual das doses, a ingesta juntamente com alimentação e a abstinência alcoólica diminuem a ocorrência e a intensidade dos efeitos colaterais (Molitch, 2001). As manifestações mais comuns são náuseas e vômitos (50%), geralmente transitórios, mas com possível recorrência pelo aumento da dose. Hipotensão postural pode ocorrer no início do tratamento, mas habitualmente cessa com o transcorrer do mesmo, sem novos episódios, mesmo com aumentos de dose. Menos freqüentemente podem ocorrer: cefaléia (29%), tonturas (26%) e fadiga (18%). Raramente ocorrem: dor abdominal, constipaçao, vasoespasmo periférico induzido por frio, psicose, depressão e congestão nasal (Molitch, 2001). Ainda mais rara é a ocorrência de rinoliquorréia por diminuição súbita do tamanho tumoral (Kok et al., 1985). Alterações pleuropulmonares, como derrames pleurais, espessamento pleural e modificações do parênquima pulmonar, assim como fibrose retroperitoneal, geralmente reversíveis, são descritas quando do uso de altas doses de bromocriptina para Mal de Parkinson, mas não são evidenciadas nas doses utilizadas na hiperprolactinemia (Molitch, 2001).
Resistência à bromocriptina pode ocorrer em 5 a 10% dos pacientes provavelmente causada por um número reduzido de receptores de dopamina nas membranas celulares dos lactotrofos destes indivíduos (Brue et al., 1992). O crescimento tumoral após uma redução inicialmente significativa geralmente não é por resistência, mas por falta de adesão ao tratamento (Molitch, 2001).
Uma opção às pacientes com intolerância ao uso oral da droga é a administração intravaginal, com reduções plasmáticas de PRL similares às promovidas pela “via clássica” (Vermesh et al., 1988), embora levando maior tempo
para atingir os picos na concentração plasmática. Vários autores como Katz e colaboradores (1989) e Jasonni e colaboradores (1991) referem bons resultados. Algumas mulheres apresentam queimação local após a administração vaginal (Schlechte, 2003).
A lisurida, outro agonista dopaminérgico, tem eficácia similar à bromocriptina mas apresenta mais efeitos colaterais. Com eficácia e tolerabilidade semelhantes à bromocriptina há a pergolida, cujo uso só foi aprovado pelo FDA, até o momento, para o tratamento da doença de Parkinson (Kendall -Taylor et al., 1982; Kleinberg et al., 1983; Lamberts et al.,1991; Freda et al., 2000). Alguns pacientes podem responder melhor a um dos agentes que aos demais. A quinagolida é o único agonista dopaminérgico não derivado do ergot. Tem eficácia similar e melhor tolerabilidade quando comparada à bromocriptina, mostrando-se útil em pacientes intolerantes (67%) e resistentes (35% a 50%) por apresentar maior seletividade pelos receptores D2, como relatado em revisão da literatura feita por Villar e Burke (2003).
A cabergolina (CAB) (1-etil-3,3-[3’-dimetilamino-propil]3-[6’allilergolina 8 beta-carnonil] uréia difosfonato) tem meia-vida mais longa e maior duração de ação que os demais agonistas dopaminérgicos (Molitch, 2001). A duração de ação pode ser de até 21 dias após uma única dose oral de 0,3 a 1 mg. Isto pode ser justificado pela lenta eliminação da droga pelo tecido hipofisário, por maior afinidade pelos receptores dopaminérgicos e por grande recirculação entero-hepática (Andreotti et al., 1995). Após 3 horas da administração oral os efeitos desejados iniciam, e aumentam gradualmente até atingir os efeitos máximos entre 48 e 120 horas (Ferrari et al., 1986; Andreotti et al., 1995). As grandes vantagens de tal droga são: a posologia (pode ser administrada de uma a duas vezes por semana, enquanto os
demais agonistas exigem, algumas vezes, mais de uma tomada diária), e a menor incidência de efeitos colaterais, com eficácia similar ou maior que a da bromocriptina (Biller et al., 1999; Mah et al., 2002).
Em relação à redução tumoral, a CAB parece superior às demais drogas, seja em pacientes virgens de tratamento ou em pacientes com troca de medicação por resistência ou intolerância (Colao et al., 2000; Molitch, 2001). Em pacientes sem tratamento prévio a CAB tem sido vista como a droga mais eficaz na redução dos níveis de PRL bem como na redução tumoral, provocando ainda menos efeitos colaterais, constituindo-se, por tal, a escolha terapêutica para a maioria dos pacientes (Colao et al., 2000).
Colao et al., 2003, sugerem a retirada do medicamento nos casos em que ocorra normalização dos níveis séricos de PRL e desaparecimento do tumor, mas enfatizam a necessidade de acompanhamento cuidadoso dos pacientes, já que afirmar que o reaparecimento da massa não ocorre exigiria mais estudos.
Apenas em grávidas, nas quais é maior a experiência com a bromocriptina, tal opção seria preferível, embora já estejam sendo realizados estudos com CAB em gestantes. Em revisão da literatura foram encontrados relatos de cerca de 6000 gestações que ocorreram em vigência do uso de BCR e 270 em uso de CAB. Em ambas as situações as drogas foram suspensas assim que foi confirmada a gravidez, não tendo sido observados, com o uso de nenhuma das duas substâncias, aumento do número de abortamentos espontâneos, gestações ectópicas ou múltiplas, doença trofoblástica ou malformações congênitas (Schlechte, 2003; Bronstein, 2005).
Estudos de acompanhamento por longo prazo de 64 crianças entre 6 meses e 9 anos de idade cujas mães foram tratadas com BCR não evidenciaram
desenvolvimento de doenças específicas (Raymonds et al.,1985). O uso de BCR por toda a gestação foi relatado em apenas 100 mulheres, entre as quais houve apenas um caso de criptorquidia e um caso de pé-torto (Molitch, 2001). Dados do grupo de mulheres que utilizaram CAB sugerem não haver maior incidência de partos prematuros, malformações, gestações ectópicas ou gemelares, mas estudos mais prolongados e com maior número de pacientes ainda são necessários para assegurar a segurança da droga (Molitch, 2001; Schlechte, 2003; Bronstein, 2005). É interessante ressaltar que o estado de hiperestrogenismo da gravidez pode acarretar o aumento do prolactinoma (risco de apenas 1,6 a 5,5% nos microadenomas, mas 15,5 a 35,7% nos macroadenomas) (Molitch, 2001). Por tal motivo a tendência é suspender o agonista dopaminérgico quando da ocorrência de gravidez em pacientes com microprolactinomas, reservando campimetria visual e ressonância nuclear magnética para aquelas que, por ventura, se tornarem sintomáticas (Molitch, 2001), mas a condução dos macroprolactinomas é controversa. Alguns grupos preconizam a manutenção do tratamento por toda a gestação em tumores com maior chance de crescimento (Schlechte, 2003), enquanto outros defendem a suspensão da medicação, com seguimento clínico cuidadoso: sinais e / ou sintomas sugestivos de crescimento tumoral (cefaléia ou alteração dos campos visuais) indicam a necessidade de realização de RM e de reinstituição do tratamento (Molitch, 2001; Bronstein, 2005). Nos casos de intolerância a cirurgia transesfenoidal pode ser a alternativa, preferencialmente no segundo trimestre (Bronstein, 2005).
A amamentação é permitida para mulheres sem uso de medicação, atentando à monitorização freqüente das pacientes com macroprolactinomas, já que o aleitamento pode propiciar a expansão tumoral. Todas as pacientes devem ser
submetidas à realização de RM 4 meses após a suspensão do aleitamento, para avaliação de crescimento do tumor (Molitch, 2001).
Embora o tramento farmacológico seja a opção terapêutica na maioria dos casos, restam ainda situações em que estão indicadas a cirurgia e / ou a radioterapia, como intolerância ou resistência às drogas ou ocorrência de complicações produzidas por crescimento do tumor (Molitch, 2001; Bronstein, 2005).
A cirurgia por via transesfenoidal foi descrita no início do século XX, mas apenas na década de 60 passou a ser largamente utilizada, visando normalização hormonal e eliminação ou redução dos efeitos de massa produzidos pelo tumor. Consiste na via mais utilizada tanto para micro quanto para macroadenomas, sendo a craniotomia atualmente reservada para massas de localização predominantemente extra-selar (Bronstein, 2005).
O sucesso do procedimento depende da experiência da equipe cirúrgica e da extensão do tumor. Melhores resultados são obtidos nos microprolactinomas (73,7%). A normalização dos níveis de PRL após a ressecção de macroadenomas, num período de 1 a 12 semanas é de apenas 32,4% (Molitch, 2001). A recorrência de hiperprolactinemia após um ano de cirurgia, no entanto, é similar para micro e macroadenomas (19 a 21%) (Molitch, 2001). A morbi-mortalidade da cirurgia transesfenoidal é pequena nos microadenomas (0,3 a 0,4%) e algo maior nos macroadenomas (6 a 20%) (Laws et al.1999). Os riscos da craniotomia são sempre maiores (Molitch, 2001).
Segundo Tella Jr et al., 2002, a abordagem cirúrgica dos microadenomas é indicada na amenorréia primária, quando do desejo de engravidar ou por vontade pessoal do paciente. Jho (1999) e Bronstein (2005) discordam das duas primeiras indicações e propõem a intervenção quando da intolerância ou resistência ao
tratamento clínico. Pacientes com macroadenomas devem ser submetidos à cirurgia quando apresentam sintomas compressivos - cefaléia refratária à analgesia, comprometimento do quiasma óptico com alteração dos campos visuais, alterações produzidas por compressão de pares cranianos - ou quando da ocorrência de complicações, como fístula liquórica ou apoplexia hipofisária com sangramento (Jho, 1999; Bronstein, 2005).
As indicações para a cirurgia endoscópica são as mesmas que para a cirurgia transesfenoidal convencional. A vantagem da endoscopia é permitir a melhor visualização de massas de maior volume, aumentando as chances de ressecção completa (Jho, 1999).
Dor, desconforto nasal e sangramentos costumam ser mínimos no pós-operatório e a maioria dos pacientes pode receber alta hospitalar 24 horas após o procedimento (Jho, 1999). Sinusite é comum. Complicações como lesões vasculares, apoplexia hipofisária, fístulas liquóricas e meningite podem ocorrer, mas são pouco freqüentes (Laws,1999).
A radioterapia é a última opção de tratamento para os prolactinomas, considerando os bons resultados obtidos pelos demais métodos, ficando reservada para os casos de insucesso ou contra-indicação cirúrgica, como tratamento complementar. A resposta à radioterapia é lenta, podendo levar de 2 a 15 anos para atingir a eficácia máxima e tem como inconvenientes a possibilidade de hipopituitarismo (30 a 50%) e de carcinogênese cerebral secundária (10 vezes mais que na população em geral) (Tsang et al., 1996). A radioterapia denominada radiocirurgia gamma-knife, em que doses mais altas de radiação são liberadas para determinado foco com acurácia milimétrica, diminuindo a agressão aos tecidos saudáveis adjacentes, não parece apresentar bons resultados para a condução dos
prolactinomas (Molitch, 2001). Assim, a radioterapia está indicada apenas nos casos de macroprolactinomas invasivos, resistentes ao tratamento clínico e não curados por cirurgia (Bronstein, 2005).
3.3 - ACROMEGALIA:
3.3.1 - Introdução:
Acromegalia é uma doença rara, debilitante, desfigurante, causada pelo excesso de GH (hormômio do crescimento) e de seu principal mediador, IGF-1 (insulin growth factor-1), com prevalência similar entre os dois sexos (Biermasz, 2004).
As primeiras características clínicas foram descritas por Andrea Verga, em 1864, que foi também quem evidenciou, à necropsia, o tumor hipofisário presente em tais pacientes, embora ainda não estivesse certa a correlação entre os dois fatos. A hiperfunção hipofisária como causa da acromegalia foi sugerida em 1892 por Massalongo et al. Benda et al, em 1900, atribuíram às células eosinofílicas encontradas em massas hipofisárias a origem desta hiperfunção. A melhora clínica, relatada por Cushing, em 1909, após hipofisectomia parcial em ratos, corrobora com
a idéia da acromegalia ser de causa hipofisária. A confirmação de tal hipótese só ocorreu anos mais tarde, por Evans e Long, em 1921, pela reprodução da doença em ratos através da inoculação intraperitoneal de extratos de hipófise anterior. No entanto, apenas em 1957 foi isolado o GH humano (Raben, 1957) e em 1963 níveis elevados de GH eram identificados, através de radioimunoensaio, em pacientes com acromegalia (Glick et al., 1963). Entre as décadas de 50 e 70 descobriu-se que o soro de acromegálicos apresentava também níveis elevados do principal mediador de GH, denominado na época somatomedina C (Murphy et al., 1956; Salmon et al., 1957; Daughday et al., 1972) e hoje conhecido como IGF-1. O radioimunoensaio para IGF-1 foi descrito em 1979 (Furlanetto et al., 1979).
Atualmente é sabido que o excesso de GH circulante é causado, em 95% a 99% dos casos, por um adenoma hipofisário produtor de GH, também chamado de somatotropinoma (Melmed et al., 1983; Czepielewski et al., 2004). A síndrome resultante da exposição do indivíduo a tal aumento hormonal mantém a denominação dada pelo neurologista francês Pierre-Mairie em1886: ACROMEGALIA (do grego: acro-extremidade; megalia-grande). Caso ocorra na criança ou adolescente, antes do fechamento epifisário, recebe o nome de GIGANTISMO (Melmed, 1990). Raramente (1 a 5% dos casos) tais doenças podem resultar da hipersecreção eutópica ou ectópica de GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento - growth hormone releasing hormone), por hamartomas ou gliomas hipotalâmicos, na primeira situação, ou tumores carcinóides, tumor de ilhotas pancreáticas, carcinoma pulmonar de pequenas células, adenoma adrenal ou feocromocitoma no segundo caso (Melmed et al., 1985; Melmed, 1990; Beushlein, 2000; Turner et al., 2003). As causas de excesso de GH são citadas no QUADRO 4.
