Estudo comentado
Nº. 1
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2011
PLATO
Comentado por:
José Carlos Nicolau
(PLATelet inhibition and
patient Outcomes)
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PLATO
(PLATelet inhibition and patient Outcomes)José Carlos Nicolau
Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP);
Diretor da Unidade de Coronariopatia Aguda
do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - USP. CRM-SP: 21.038
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Introdução
Existem vários mecanismos de agrega-bilidade plaquetária, sobre os quais atuam diferentes antiplaquetários. Dos antiplaque-tários “tradicionais”, o ácido acetilsalicílico (AAS) bloqueia a ciclo-oxigenase e, no final da cascata, também a produção do trombo-xane A2, um potente indutor da agregabili-dade plaquetária; já o clopidogrel inibe, de forma irreversível, a ação do ADP, via blo-queio de seu receptor específico, o P2Y121.
Entretanto, há muito se sabe que o clopi-dogrel apresenta várias limitações, como, por exemplo, lento início de ação e grande variabilidade de resposta individual, que se relacionam fundamentalmente ao seu com-plexo mecanismo de absorção e metabolis-mo, interações medicamentosas e presença de polimorfismos relacionados basicamente ao CYP2C192. Essas constatações
aponta-ram para a necessidade de serem desenvol-vidos novos produtos que apresentassem fundamentalmente, em re lação ao clopido-grel, maior rapidez de início de ação, maior bloqueio médio da agregabilidade e menor variabilidade interindividual. O prasugrel e o ticagrelor, que preenchem essas caracte-rísticas, já estão aprovados em nosso meio e em diversos outros países. O ticagrelor,
primeiro bloqueador oral reversível do ADP testado em um grande estudo de fase III, é o alvo deste resumo.
O estudo PLATO
No estudo PLATO (PLATelet inhibition
and patient Outcomes) foram incluídos
18.624 pacientes portadores de coronario-patia aguda, com ou sem supradesnível de segmento ST, randomizados para utilizar clopidogrel ou ticagrelor nas primeiras 24 horas do evento agudo. A meta primária de eficácia foi a análise das incidências do des-fecho composto de óbito cardiovascular, (re)infarto ou acidente vascular cerebral, e o desfecho primário de segurança levou em conta as incidências de sangramento maior nos dois grupos analisados. Os desfechos secundários pré-especificados incluíam aná-lises isoladas de cada um dos componentes do desfecho primário, além de mortalidade global. Os pacientes foram seguidos por até um ano2.
Os resultados iniciais do estudo foram publicados em 20093. Os dados obtidos, no
que se refere ao desfecho primário, estão sumarizados na Figura 1. Como se pode no-tar, ao final do seguimento,
demonstrou-PLATO
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patient Outcomes)
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(PLATelet inhibition and patient Outcomes)se diminuição signifi cativa na incidência de eventos a favor do grupo ticagrelor, com um NNT de apenas 54, o que signifi ca que, para cada 54 pacientes tratados com tica-grelor, em relação ao clopidogrel, pode-se esperar a diminuição de um evento. Impor-tante salientar que os benefícios se ma-nifestam precocemente, com diminuição signifi cativa na incidência do desfecho pri-mário já nos primeiros 30 dias de evolução (hazard ratio = 0,88; P = 0,046), com as curvas continuando a se separarem depois dos 30 dias iniciais, até o fi nal do segui-mento (hazard ratio = 0,80; P< 0,001).
Em relação à incidência de sangramen-tos maiores (desfecho principal de seguran-ça do estudo), contrário às expectativas, não se encontraram diferenças signifi cati-vas entre os grupos, tanto levando-se em
conta a defi nição do próprio estudo, quan-to a defi nição do grupo TIMI, ou mesmo transfusão sanguínea.
Alguns dos resultados mais relevantes relacionados aos desfechos secundários pré-especifi cados estão sumarizados na Tabela 1. Como se pode notar o ticagre-lor, em relação ao clopidogrel, diminuiu de forma signifi cativa a incidência de (re) infarto e de óbito cardiovascular (NNT = 91); ademais, diminuiu, também de forma sig-nifi cativa (P = 0,0003), a incidência de óbito por qualquer causa, com NNT de apenas 71,4. Finalmente, saliente-se que o ticagrelor mostrou-se claramente efi caz na diminuição de trombose de stent (dimi-nuição de 33% na incidência de trombose defi nitiva; P = 0,009). Do ponto de vista de sangramento, detectou-se aumento
Figura 1. Desfecho primário de eficácia (morte por causa cardiovascular, infarto ou acidente vascular cerebral.
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -Ticagrelor
No. sob risco Ticagrelor Clopidogrel
9333 9291
K-M=Kaplan-Meier; HR=hazard ratio; IC=intervalo de confiança 8628 8521 8460 8362 8219 8124 6743 6743 5161 5096 4147 4047 Clopidogrel Incidência cumulativa (%) 11,7 9,8 0 60 120 180
Dias após a randomização
Wallentin et al, NEJM 2009;361:1045 240 300 360
p=0.0003 HR 0.84 (IC 95% 0.77-0.92) RRR=16%, RRA=1.87%, NNT=54
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significativo na incidência do mesmo, no grupo ticagrelor, quando se excluiu sangra-mento relacionado à cirurgia (NNT = 143; P = 0,0264).
Dentre os efeitos colaterais mais comu-mente notados, salienta-se a incidência de dispneia, que foi significativamente maior (13,8%) no grupo ticagrelor, em relação ao grupo clopidogrel (7,8%; P < 0,001). En-tretanto, é importante recordar que esse efeito costuma ser precoce e transitório, levando à suspensão do tratamento em menos de 1% dos casos (0,9% no grupo ticagrelor e 0,1% no grupo clopidogrel). Por outro lado, em busca ativa (monitori-zação contínua), notou-se, no grupo tica-grelor, aumento significativo na incidência de pausas ventriculares, durante a primeira semana de tratamento. Esses fenômenos
geralmente foram assintomáticos, ocorren-do fundamentalmente durante o períoocorren-do noturno, e não se correlacionaram com eventos clínicos, como síncope, necessi-dade de marca-passo ou parada cardíaca. Nas análises realizadas após 1 mês de tra-tamento não foram detectadas diferenças significativas entre os grupos, no que se re-fere a fenômenos bradicárdicos4.
Algumas publicações analisaram em detalhes subgrupos pré-especificados e, de maneira geral, mostraram resultados muito similares aos obtidos na população global: 1. subgrupo “invasivo”5: diminuições
signi-ficativas nas incidências do desfecho primário (P = 0,0025), óbito cardio-vascular (P = 0,025), mortalidade global (P = 0,010), (re)infarto (P = 0,002), trom-bose provável/definitiva de stent
Todos os pacientes Ticagrelor (n=9333) Clopidogrel (n=9291) HR para ticagrelor (IC 95%) Valor de p
Objetivo primário, n(%/a)
Morte CV+IAM+AVC 864 (9.8) NNT=53 1014 (11.7) 0.84 (0,77-0.92) 0.0003
Objetivos secundários, n(%/a)
Morte total + IM +AVC 901 (10.2) NNT=48 1065 (12.3) 0.84 (0.77-0.92) 0.0001
Morte CV + IM + AVC + isquemia severa + recorrente +
AIT + trombo arterial 1290 (14.6) 1456 (16.7) 0.88 (0.81-0.95) 0.0006
IM 504 (5.8) 593 (6.9) 0.84 (0.75-0.95 0.0045
Óbito CV 353 (4.0) NNT=91 442 (5.1) 0.79 (0.69-0.91 0.0013
AVC 125 (1.5) 106 (1.3) 1.17 (0.91-1.52) 0.2249
Óbito qualquer causa 399 (4.5) NNT=71 506 (5.9) 0.78 (0.69-0.89) 0.0003
Tabela 1. Desfechos maiores de eficácia
Wallentin et al, NEJM 2009;361:1045
CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo do miocárdio; AVC: acidente vascular cerebral; AIT: acidente isquêmico transitório IM: infarto do miocárdio
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(PLATelet inhibition and patient Outcomes)(P = 0,01), sem diferenças significativas nas incidências de acidente vascular ce-rebral ou sangramento maior;
2. subgrupo com infarto agudo do miocár-dio com supradesnível do segmento ST6:
hazard ratios de 0,85 (P = 0,02), 0,82
(P = 0,04), 0,84 (P = 0,09), 0,61 (P = 0,01), 0,77 (P = 0,01), respectiva-mente, para o desfecho primário, mor-talidade global, mormor-talidade cardiovas-cular, trombose de stent e (re)infarto, com incidências similares de sangramen-tos maiores nos dois grupos;
3. subgrupo com diabetes7: o ticagrelor foi
melhor do que o clopidogrel em todos os parâmetros analisados e em pacien-tes com ou sem diabepacien-tes. Por exemplo, para o desfecho primário de eficácia, a P para interação (diabetes/não diabe-tes) foi de 0,49, o que significa que o ticagrelor foi melhor do que o clopido-grel independentemente da presença ou não de diabetes. Na mesma direção, a P para interação, no que se refere à mortalidade por qualquer causa, foi de 0,66, significando que ticagrelor diminui mortalidade, em relação ao clopidogrel, independentemente da presença ou não de diabetes;
4. subgrupo submetido à cirurgia de revas-cularização miocárdica8: hazard ratios
de 0,84 (P = 0,029), 0,52 (P = 0,009) e 0,49 (P < 0,01), respectivamente, para o desfecho composto, óbito cardiovascu-lar e óbito por qualquer causa;
5. subgrupo com polimorfismos9:
de-monstração do beneficio do ticagrelor em relação clopidogrel, independente-mente da presença de polimorfismos (P para interação = 0,46 para o caso da presença ou não de polimorfismo
relacionado ao CYP2C19). Portanto, o armamentário terapêutico disponí-vel para tratamento de pacientes com coronrariopatia aguda vem melhoran-do de forma consistente há décadas, contribuindo significativamente para o aumento na expectativa de vida obser-vado na nossa população. Sem dúvidas, o ticagrelor é uma opção bastante atra-ente dentro desse cenário de contínuo desenvolvimento.
REFERÊNCIAS
1. Storey RF. Biology and pharmacology of the platelet P2Y12 receptor. Curr Pharm Des. 2006;12(10):1255-9.
2. James S, Akerblom A, Cannon CP, Emanuelsson H, Husted S, Katus H et al. Comparison of tica-grelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhi-bition and patient Outcomes (PLATO) trial. Am Heart J. 2009;157(4):599-605.
3. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syn-dromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57. 4. Scirica B, Cannon C, Emanuelsson H,
Michel-son E, Harrington R, Husted S et al. The inci-dence of bradyarrhythmias and clinical bra-dyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO (Platelet Inhibition and Patients Outcomes) Trial. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):1908-16.
5. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, Husted S, Katus H, Keltai M, Khurmi NS, Kontny F, Lewis BS, Steg PG, Storey RF, Wojdyla D, Wallentin L; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in pa-tients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised dou-ble-blind study. Lancet. 2010;375(9711):283-93. 6. Steg PG, James S, Harrington RA, Ardissino D,
Becker RC, Cannon CP, Emanuelsson H, Finkels-tein A, Husted S, Katus H, Kilhamn J, Olofsson S, Storey RF, Weaver WD, Wallentin L; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percuta-neous coronary intervention: A Platelet
Inhibi-Planmark Editora Ltda.
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tion and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation. 2010;122(21):2131-41. 7. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted
S, Kontny F, Maya J, Nicolau JC, Spinar J, Storey RF, Stevens SR, Wallentin L; PLATO Study Group. Tica-grelor vs. clopidogrel in patients with acute coro-nary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2010;31(24):3006-16.
8. Held C, Asenblad N, Bassand JP, Becker RC, Cannon CP, Claeys MJ et al. Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Acute Coronary
Syndromes Undergoing Coronary Artery Bypass Surgery Results From the PLATO (Platelet Inhibi-tion and Patient Outcomes) Trial. J Am Coll Car-diol. 2011;57(6):672-84.
9. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376(9749):1320-8.
1621450 – P
