FAMENE FAMENE NETTO
NETTO, , ArlinArlindodo UgulUgulinoino.. IMUNOLOGIA I
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO(DESATUALIZADO))
INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
(Profª Karina Carla) (Profª Karina Carla)
O
O sistema imunológicosistema imunológico (do latim:(do latim: imuunisimuunis ==
insento de pagamento de impostos;
insento de pagamento de impostos; logoslogos = estudo,= estudo, conhecimento), tamb€m conhecido como
conhecimento), tamb€m conhecido como sistemasistema imunitário
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos, compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de quais um organismo multicelular se defende de invasores internos, como
invasores internos, como bact€riasbact€rias,, v•rusv•rus ouou parasitasparasitas.. Por tanto, a
Por tanto, a imunologiaimunologia €€ a ci‚a ci‚ncncia quia que ese estudtuda oa o sistema imunitƒrio: suas c€lulas e „rg…os, sua fisiologia sistema imunitƒrio: suas c€lulas e „rg…os, sua fisiologia e patologia e suas rea†‡es com os demais sistemas e patologia e suas rea†‡es com os demais sistemas orgˆnicos.
orgˆnicos.
Existem dois tipos de mecan
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n…o espec•ficosismos de defesa: os inatos ou n…o espec•ficos (( imunidade inataimunidade inata), como a), como a prote†…o da
prote†…o da pelepele, a acidez gƒstrica, as c€lulas, a acidez gƒstrica, as c€lulas fagocitƒriasfagocitƒrias ou a seou a secre†…o dcre†…o de e llƒgrimas;ƒgrimas; e o sistema e o sistema imunitƒrioimunitƒrio ada
adaptaptativtivoo ((imunidade adquiridaimunidade adquirida), como a a†…o direcionada dos), como a a†…o direcionada dos linf„citoslinf„citos e a sua produ†…o dee a sua produ†…o de anticorposanticorpos espec•ficos.
espec•ficos.
€
€ Imunidade Inata:Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, jƒ nascemos. Comoprimeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, jƒ nascemos. Como
exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os
exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagosmacrófagos ee neutrófilosneutrófilos, c€lulas, c€lulas fago
fagocitƒcitƒrias rias com com recereceptorptores es de bde baixa aixa espeespecificcificidadidadee (( MHCMHC ‰ ‰ Complexo PrincipComplexo Principal al dede Histocompatib
Histocompatibilidade ‰ilidade ‰ € um complexo prot€ico da c€lula fago€ um complexo prot€ico da c€lula fagocitƒria responscitƒria responsƒvel por apresentƒvel por apresentar oar o ant•geno ao linf„cito).
ant•geno ao linf„cito).
€
€ Imunidade Adquirida:Imunidade Adquirida: sistema imunitƒrio que se potencializa a partir da exposi†…o Š ant•genos, sendosistema imunitƒrio que se potencializa a partir da exposi†…o Š ant•genos, sendo
ela mais espec•fica. Como exemplo de integrantes, tem-se os
ela mais espec•fica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitoslinfócitos com recepcom receptoretoress CD (ClasseCD (Classess de Diferencia†‡es) muito mais espec•ficos e seletivos. Esses receptores tamb€m determinam o grau de de Diferencia†‡es) muito mais espec•ficos e seletivos. Esses receptores tamb€m determinam o grau de maturidade da c€lula.
maturidade da c€lula. OBS: Antígeno
OBS: Antígeno € toda€ toda part•culapart•cula ouou mol€culamol€cula capaz de iniciar uma respcapaz de iniciar uma resp osta imunosta imune, a qual come†a peloe, a qual come†a pelo re
reconhconhecimeecimento pnto pelos elos linf„linf„citoscitos e cumule cumula com a a com a prodprodu†…u†…o de uo de um antm anticoricorpopo espeespec•ficc•fico.o. A Anticorponticorpo (i(imunoglobulinmunoglobulinas)as) s…o s…o glicoprote•nglicoprote•nasas sisintnteetizadas e excretadas por c€lulas plasmƒticas derivadas dos ltizadas e excretadas por c€lulas plasmƒticas derivadas dos l ininf„citof„citoss B, os plasm„citos, presentes no
B, os plasm„citos, presentes no plasmaplasma, tecidos e secre†‡es que atacam prote•nas estranhas ao, tecidos e secre†‡es que atacam prote•nas estranhas ao corpocorpo (( ant•genos
ant•genos), realizando assim a defesa do organismo (), realizando assim a defesa do organismo ( imimunidade hunidade huumoral).moral). Depois que o sistema imunol„gico Depois que o sistema imunol„gico entra em contato com um ant•geno (proveniente de
entra em contato com um ant•geno (proveniente de bact€riasbact€rias,, fungosfungos,, etc.etc.), s…o ), s…o prodproduziduzidos antos anticorpicorposos espec•ficos contra ele.
espec•ficos contra ele. OBS²: Epítopo
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s…o sequ‚ncias de aminoƒcidos presentes na estrutura prot€ica do(determinante antigenico) s…o sequ‚ncias de aminoƒcidos presentes na estrutura prot€ica do ant•geno que € reconhecida por receptores espec•ficos nos anticorpos.
ant•geno que € reconhecida por receptores espec•ficos nos anticorpos. Hist•rico
Hist•rico €
€ S€culo XV:S€culo XV: Chineses e Chineses e turcosturcos tentam induzir imunidade atrav€s da variola†…o.tentam induzir imunidade atrav€s da variola†…o. €
€ 1546:1546: Girolamo Fracastoro,Girolamo Fracastoro, Univ. Pƒdua, diz "O contƒgio € uma infec†…o que passa de um paraUniv. Pƒdua, diz "O contƒgio € uma infec†…o que passa de um para outro...
outro...a infec†…o se origina infec†…o se origin a de part•culas muito peqa de part•culas muito pequenas uenas -- impercept•veimpercept•veis"is" €
€ 1798:1798: Sir Edward JennSir Edward Jenn er,er, vacina†…o, ovacina†…o, o pai da imunologiapai da imunologia, observou que os fazendeiros que, observou que os fazendeiros que contra•ram var•ola bovina ficavam protegidas da var•ola humana. Inoculou ent…o um menino de 8 anos contra•ram var•ola bovina ficavam protegidas da var•ola humana. Inoculou ent…o um menino de 8 anos com a var•ola bovina e obteve resultados satisfat„rios. A t€cnica foi denominada de ‹vacina†…oŒ (de com a var•ola bovina e obteve resultados satisfat„rios. A t€cnica foi denominada de ‹vacina†…oŒ (de vaca).
vaca). €
€ 1879-1881:1879-1881: Louis Pasteur Louis Pasteur , vacinas atenua, vacinas atenuadas.das. Estava estudEstava estudando a bact€ria que causa a c„lera,ando a bact€ria que causa a c„lera, cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de f€rias, ele usou uma cultura velha para injetar e, cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de f€rias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n…o inoculadas anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n…o inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bact€ria, a ponto de tornƒ-la n…o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doen†as. Ele bact€ria, a ponto de tornƒ-la n…o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doen†as. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent…o produz vacinas para
chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent…o produz vacinas para cóleracólera,,anthraxanthrax,,
€
€ Elie Metchnikof Elie Metchnikof f, teoria dos fag„citos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuc„citos ef, teoria dos fag„citos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuc„citos e antecipou a id€ia de que a imunidade era devido Šs c€lulas brancas do sangue. Partiu da• a defini†…o antecipou a id€ia de que a imunidade era devido Šs c€lulas brancas do sangue. Partiu da• a defini†…o de
de imim unidade celular unidade celular .. €
€ 1890:1890: Emil von BehringEmil von Behring e Kitasato,e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes Šantitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes Š difteria pode transferir a prote†…o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar difteria pode transferir a prote†…o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxina
toxinas, aglutinar e lisar bact€rias. Par s, aglutinar e lisar bact€rias. Par tiu da• a defini†…o detiu da• a defini†…o de imunidade humoralimunidade humoral .. €
€ 1974:1974: Peter Doherty e Rolf ZinkernagPeter Doherty e Rolf Zinkernag el, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadasel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por c€lulas T (restri†…o das c€lulas T).
por c€lulas T (restri†…o das c€lulas T). €
€ 1989:1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman,Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de c€lulas Th1/Th2, atrav€s dodescoberta dos subtipos de c€lulas Th1/Th2, atrav€s do perfil de citocinas que produzem.
perfil de citocinas que produzem. Sistema Imune e Homeostasia
Sistema Imune e Homeostasia
Os sistemas imune, nervoso e end„crino s…o considerados os tr‚s principais sistemas de contato entre Os sistemas imune, nervoso e end„crino s…o considerados os tr‚s principais sistemas de contato entre o indiv•duo e seu meio ambiente.
o indiv•duo e seu meio ambiente. €
€ Sistema Sistema NervosoNervoso •• origem embrionƒria: ectoderma; c€lulas: neurnios; substˆncias:origem embrionƒria: ectoderma; c€lulas: neurnios; substˆncias: neurotransmissores.
neurotransmissores. €
€ Sistema Sistema End„crinoEnd„crino••origem embrionƒria: endoderma; substˆncias: hormniosorigem embrionƒria: endoderma; substˆncias: hormnios €
€ Sistema Sistema Imunol„gicoImunol„gico••origem embrionƒria: mesoderma; c€lulas: leuc„citoorigem embrionƒria:mesoderma; c€lulas: leuc„citos; substˆnciass; substˆncias: citocinas.: citocinas. As
As c€lulas c€lulas do do sistema sistema imune, imune, diferentemente diferentemente das das c€lulas c€lulas desses desses outros outros dois dois sistemas, sistemas, exercem exercem suassuas fun†‡es circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de mol€culas pr„prias. Essas fun†‡es circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de mol€culas pr„prias. Essas c€lulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sangu•neos e linfƒticos, que c€lulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sangu•neos e linfƒticos, que seriam como estradas de acesso aos tecidos.
seriam como estradas de acesso aos tecidos. As
As respostas respostas imunes imunes adquiridas adquiridas podem podem ser ser divididas divididas em em tr‚s tr‚s fases: fases: o o reconhecireconhecimento mento do do ant•geno, ant•geno, aa ativa†…o dos linf
ativa†…o dos linf„citos e a fase efetora.„citos e a fase efetora. Todas as respostaTodas as respostas imunes s…o iniciadas pelo reconhecimens imunes s…o iniciadas pelo reconhecimento doto do ant•geno espec•fico. Isso induz a ativa†…o do linf„cito que reconhece o ant•geno e culmina na instala†…o de ant•geno espec•fico. Isso induz a ativa†…o do linf„cito que reconhece o ant•geno e culmina na instala†…o de mecanismo efetores que medeiam a fun†…o fisiol„gica da resposta, ou seja, a elimina†…o do ant•geno. Depois mecanismo efetores que medeiam a fun†…o fisiol„gica da resposta, ou seja, a elimina†…o do ant•geno. Depois de eliminado o ant•geno, a rea†…o imune € atenuada e a homeostase € restaurada.
de eliminado o ant•geno, a rea†…o imune € atenuada e a homeostase € restaurada.
€
€ ReReconhecimento dos conhecimento dos AntígeAntígenos:nos: todo indiv•duo possui numerosos linf„citos derivados clonalmente.todo indiv•duo possui numerosos linf„citos derivados clonalmente.
Cada clone origina-se de um precursor Žnico e € capaz de reconhecer e responder a um determinante Cada clone origina-se de um precursor Žnico e € capaz de reconhecer e responder a um determinante antig‚nico distinto e, quanto o ant•geno entra, seleciona um clone espec•fico pr€-existente, ativando-o. antig‚nico distinto e, quanto o ant•geno entra, seleciona um clone espec•fico pr€-existente, ativando-o. Em um primeiro momento, a lin
Em um primeiro momento, a linha primordial de ha primordial de defesa imune defesa imune ‰‰ imunidade inatimunidade inata ‰a ‰ entra em cena entra em cena porpor meio de
meio de c€lulas aprec€lulas apresentadorsentadoras de ant•genos (macr„fagos), que fagas de ant•genos (macr„fagos), que fagocitam e ‹digeremŒ o ant•genoocitam e ‹digeremŒ o ant•geno patog‚nico, degradando-o a n•vel de pept•deo (ep•topo). Esse mesmo macr„fago apresenta o ep•topo patog‚nico, degradando-o a n•vel de pept•deo (ep•topo). Esse mesmo macr„fago apresenta o ep•topo aos linf„citos por meio do seu MHC.
aos linf„citos por meio do seu MHC.
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€ At At iviv ação ação dodo s s LiLi nfnf ócóc itit osos :: a ativa†…oa ativa†…o dos linf„citos requedos linf„citos requer dois sinais distintos: o primeiro € o ant•genor dois sinais distintos: o primeiro € o ant•geno
e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos microorganismos. A exig‚ncia do ant•geno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja microorganismos. A exig‚ncia do ant•geno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja espec•fica. A exig‚ncia de um est•mulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por espec•fica. A exig‚ncia de um est•mulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
rea†‡es imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando rea†‡es imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando necessƒrias (isto €, contra microorganismos e outras substˆncias nocivas), e n…o contra substˆncias necessƒrias (isto €, contra microorganismos e outras substˆncias nocivas), e n…o contra substˆncias in„cuas, incluindo os ant•
in„cuas, incluindo os ant•genos pr„prigenos pr„prios.os. As respostas dos linf„citAs respostas dos linf„citos aos ant•genos e aos segundosos aos ant•genos e aos segundos sinais constituem da s•ntese de novas prote•nas, prolifera†…o celular e diferencia†…o em c€lulas sinais constituem da s•ntese de novas prote•nas, prolifera†…o celular e diferencia†…o em c€lulas efetoras e de mem„ria.
efetoras e de mem„ria.
o
o S•ntese de NS•ntese de Novasovas prote•nasprote•nas: os linf„citos: os linf„citos come†am a tracome†am a transcrever nscrever os genes quos genes que anteriormente anteriormentee
estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas prote•nas (citocinas secretadas que estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas prote•nas (citocinas secretadas que estimulam o crescimento e a diferencia†…o dos pr„prios linf„citos e de outras c€lulas efetoras; estimulam o crescimento e a diferencia†…o dos pr„prios linf„citos e de outras c€lulas efetoras; receptores de citocinas; e outras prote•nas envolvidas na transcri†…o dos genes e na divis…o receptores de citocinas; e outras prote•nas envolvidas na transcri†…o dos genes e na divis…o das c€lulas).
das c€lulas).
o
o Prolifera†…o celular: em resposta ao ant•geno e aos fatores de crescimento formados pelosProlifera†…o celular: em resposta ao ant•geno e aos fatores de crescimento formados pelos
linf„citos estimulados pelos ant•genos e por outras c€lulas, os linf„citos ant•geno-espec•fico linf„citos estimulados pelos ant•genos e por outras c€lulas, os linf„citos ant•geno-espec•fico sofrem divis…o mit„tica. Isso resulta em prolifera†…o e aumento de tamanho do clone sofrem divis…o mit„tica. Isso resulta em prolifera†…o e aumento de tamanho do clone ant•geno-espec•fico, a chamada expans…o clonal.
espec•fico, a chamada expans…o clonal.
o
o Diferencia†…o em c€lulas efetoras: parte da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genosDiferencia†…o em c€lulas efetoras: parte da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genos
diferenciam-se em c€lulas efetoras, cuja fun†…o € a de eliminar o ant•geno. As c€lulas T diferenciam-se em c€lulas efetoras, cuja fun†…o € a de eliminar o ant•geno. As c€lulas T auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras c€lulas.
auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras c€lulas.
o
o Homeostase ‰Homeostase ‰ decl•nio das respostadecl•nio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imunes imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prog‚nie de linf„citos retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prog‚nie de linf„citos estimulados p
estimulados por ant•or ant•genos morgenos morre por are por apoptose poptose (morte celu(morte celularlar limpa,limpa, fisiol„gicfisiol„gica e regua e regulada).lada). Uma
Uma grande fra†…o dos linfgrande fra†…o dos linf„citos estimulado„citos estimulados por ant•genos sofrem apops por ant•genos sofrem apoptose, provavelmetose, provavelmentente porque a sobreviv‚ncia desses linf„citos € dependente do ant•geno, e dos fatores de porque a sobreviv‚ncia desses linf„citos € dependente do ant•geno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo ant•geno e, como a resposta imune elimina o ant•geno que a crescimento induzidos pelo ant•geno e, como a resposta imune elimina o ant•geno que a iniciou, o linf„cito fica privado do estimulo essencial para a
iniciou, o linf„cito fica privado do estimulo essencial para a sobreviv‚sobreviv‚ncia.ncia.
o
o Diferencia†…o em c€lulas de mem„ria: parte da prog‚nie dos linf„citos B e T estimulados porDiferencia†…o em c€lulas de mem„ria: parte da prog‚nie dos linf„citos B e T estimulados por
ant•genos n…o se diferenciam em c€lulas efetoras. Em vez disso, tornam-se
ant•genos n…o se diferenciam em c€lulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linf€citos delinf€citos de mem€ria
mem€ria funcionalmente qfuncionalmente quiescenuiescentes, qutes, que s…o capae s…o capazes de vivezes de viverr por longpor longos per•odos,os per•odos, aparentemente na aus‚ncia de ant•genos.
aparentemente na aus‚ncia de ant•genos.
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€ Fase EfetorFase Efetora das Respoa das Respostas Imunstas Imunes •es • elimielimina‚ƒo de na‚ƒo de ant„genosant„genos:: Durante a fase efetora dasDurante a fase efetora das
respostas imunes, os linf„citos que foram ativados especificamente por ant•genos executam as respostas imunes, os linf„citos que foram ativados especificamente por ant•genos executam as fun†‡es efetoras que induzem a elimina†…o dos ant•genos. Os anticorpos e os linf„citos T eliminam, fun†‡es efetoras que induzem a elimina†…o dos ant•genos. Os anticorpos e os linf„citos T eliminam, respectiva
respectivamente, os mmente, os m icroorganismos extracicroorganismos extracelulares e elulares e os intracelulares. Essas fun†‡es dos os intracelulares. Essas fun†‡es dos anticorposanticorpos e das c€lulas T exigem, muitas vezes, a participa†…o de outras c€lulas n…o-efetoras e de mecanismos e das c€lulas T exigem, muitas vezes, a participa†…o de outras c€lulas n…o-efetoras e de mecanismos de defes
de defesa que tamb€m opea que tamb€m operam na imunidade ram na imunidade inata.inata. Assim, os mesmos mecaAssim, os mesmos mecanismos inatos nismos inatos queque proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subseqente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma adquirida subseqente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma fun†…o geral importante das respostas imunes adquiridas € a de facilitar os mecanismos efetores da fun†…o geral importante das respostas imunes adquiridas € a de facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e c€lulas que contenham imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e c€lulas que contenham ant•gen
ant•genos estranhos.os estranhos. A fase efetora, por tanto, necesA fase efetora, por tanto, necessita da participa†…o de vƒrsita da participa†…o de vƒrios mecanismos deios mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fag„citos, que tamb€m
defesa, incluindo o sistema do complemento e os fag„citos, que tamb€m atuam na imunidade inata. Asatuam na imunidade inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata. Mecanismos Inatos (N‚o-Especƒficos)
Mecanismos Inatos (N‚o-Especƒficos)
O sistema inato € composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n…o O sistema inato € composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n…o espec•fica, contra um invasor, respondendo da mesma
espec•fica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele forma, qualquer que ele seja. Constituem as estrat€giasseja. Constituem as estrat€gias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.
nas plantas e fungos. BARREIRAS F…SICAS BARREIRAS F…SICAS
€
€ A A pelepele € a principal barreira€ a principal barreira f•sica. A sua superf•cie lipof•licf•sica. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de c€lulas mortas ricas ema € constitu•da de c€lulas mortas ricas em
queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada
queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As de microorganismos. As secre†‡secre†‡es ligeiramentees ligeiramente ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente cutˆneo hostil ao ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente cutˆneo hostil ao crescimento excessivo de bact€rias.
crescimento excessivo de bact€rias.
€
€ OO †cido g†strico†cido g†strico € uma poderosa defesa contra a invas…o por bact€rias do intestino. Poucas esp€cies€ uma poderosa defesa contra a invas…o por bact€rias do intestino. Poucas esp€cies
s…o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago. s…o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estmago.
€
€ A A salivasaliva e ase as l†grimasl†grimas cont‚m enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celularcont‚m enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular
das bact€rias. das bact€rias.
€
€ No intestino, as numerosasNo intestino, as numerosas bact‡rias da flora normalbact‡rias da flora normal competem com potenciais patog€nios porcompetem com potenciais patog€nios por
comida e locais de fixa†…o, diminuindo a probabilidade de estes Žltimos se multiplicarem em nŽmero comida e locais de fixa†…o, diminuindo a probabilidade de estes Žltimos se multiplicarem em nŽmero suficiente para causar uma doen†a. por isso que o consumo de demasiados antibi„ticos orais pode suficiente para causar uma doen†a. por isso que o consumo de demasiados antibi„ticos orais pode
levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
€ O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções
bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
€ Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o
primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.
€ Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de
fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado), células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).
€ Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas
em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.
€ Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à l ise (rebentamento osmótico da célula).
Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose.
RESPOSTA INFLA MATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. Esses mediadores ( bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).
Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especƒficos)
Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas pelas células do próprio corpo ( antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio " non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores , os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B (T-cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguinea.
Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras.
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4+(reguladores,ou Helper), eles multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa-los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo anticorpo.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
Os Linfócitos T CD8+ são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor , semelhante aos anticorpos da célula
B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8+, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico.
Todos os linfócitos T CD8+ que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8+reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8+em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o
linfócito T CD8+só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4 +(reguladores). Se um linfócito T CD8+ com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4+, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efetores de primeira linha d as decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob control e dos linf ócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor.
Filogenia do Sistema Imune
Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfóide e dos órgãos linfóides.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
(Profª Karina Carla)
As c€lulas que est…o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s…o os linf„citos ant•geno-espec•ficos, c€lulas acess„rias especializadas que participam na ativa†…o dos linf„citos, e c€lulas efetoras que atuam na elimina†…o de ant•genos. As c€lulas do sistema imune est…o, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como cole†‡es definidas anatomicamente nos „rg…os linf„ides e como c€lulas dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organiza†…o anatmica dessas c€lulas e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos t‚m importˆncia essencial para a gera†…o das respostas imunes.
Hematopoiese
Hematopoiese € o processo de forma†…o, desenvolvimento e matura†…o dos elementos do sangue (eritr„citos, plaquetas e leuc„citos) a par tir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como c€lula hematopoi€tica pluripotente, ou c€lula-tr onco, unidade f ormadora de colnias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell . As c€lulas-tronco que no adulto encontram-se na medula „ssea s…o as responsƒveis por formar todas as c€lulas e derivados celulares que circulam no sangue. A hematopoiese € fun†…o do tecido hematopoi€tico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular necessƒrios para gerar os diferentes constituintes d o sangue. No adulto, o tecido hematopoi€tico forma parte da medula „ssea e ali € onde ocorre a hematopoie se normal. A medula „ssea € o „rg…o mais importante da g‚nese das mais diversas c€lulas sangu•neas pois lƒ est…o as c€lulas-tronco que d…o origem a c€lulas progenitoras de linhagens mieloc•ticas, linfoc•tica, megacari„citos e eritroblastos.
As células-tronco s…o as c€lulas menos diferenciadas responsƒveis pela forma†…o dos elementos figurados do sangue; as c€lulas-tronco d…o origem as células progenitoras cuja prog‚nie s…o as células precursoras.
€ Todas as c€lulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem cell, que passarƒ a sofrer sucessivas mitoses e participarƒ de um processo de diferencia†…o para dar origem as
duas principais linhagens: a miel„ide e a linf„ide.
€ Depois de sucessivas divis‡es celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colnias do ba†o (CFU-S) ‰ antecessoras das linhagens de células mielóides (hemƒcias, granul„citos, mon„citos e plaquetas) ‰ e a unidade formadora de colnia-linf„cito (CFU-Ly) ‰ antecessoras das linhagens de células linfóides (linf„citos T e linf„citos B). Estas unidades formar…o as c€lulas progenitoras.
€ As células progenitoras s…o unipotentes (est…o comprometidas a forma†…o de uma Žnica linhagem celular) e t‚m uma capacidade limitada de auto-renova†…o.
€ As células precursoras originam-se das c€lulas progenitoras e n…o tem capacidade de auto-renova†…o. Com o avan†o da matura†…o e diferencia†…o celular, passando por estƒgios intermediƒrios em que c€lulas sucessivamente tornam-se menores, os nucl€olos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as caracter•sticas citoplasmƒticas aproximam-se mais de c€lulas maduras (induzidos por citocinas). Estas c€lulas passam por uma s€rie de divis‡es e diferencia†‡es at€ se transformarem em uma c€lula madura. Todas as c€lulas amadurecem na medula e s…o lan†adas na corrente, com exce†…o dos linf„citos T, que se originam na medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s„ depois cair na circula†…o.
Citoci nas
As citocinas s…o mediadores celulares do sistema imunitƒrio que permitem Šs c€lulas comunicar entre si e com outras de outros org…os. S…o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes:
€ IL-1: libertadas aquando de infec†‡es. Produzem nos centros cerebrais regulat„rios febres, tremores, calafrios e
mal-estar; promovem a inflama†…o, estimulam os linf„citos T. A sua a†…o € responsƒvel por estes sintomas comuns na maioria das doen†as. No c€rebro h ƒ liberta†…o de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configura†…o. A aspirina inibe a forma†…o da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e € por isso que diminui a febre e mal estar nas afec†‡es virais.
€ IL-2: Estimula a multiplica†…o dos linf„citos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos € IL-3: Estimula o crescimento e a secre†…o de histamina.
€ IL-4: Estimula multiplica†…o dos linf„citos B; produ†…o de anticorpos, resposta do tipo TH2. € IL-5: Estimula multiplica†…o e diferencia†…o de linf„citos B; produ†…o de IgA e IgE, alergias. € IL-6: Estimula a secre†…o de anticorpos.
€ IL-7: Induz a diferencia†…o em c€lulas B e T progenitoras.
€ IL-8: Quimiocina;induz a ades…o ao endot€lio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
€ IFN-alfa: Interferon. Ativa as c€lulas em estado de "alerta viral". Produ†…o diminuida de prote•nas, aumento de
enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla h€lice de RNA tipica dos virus) e aumentam tamb€m a apresenta†…o de p€ptidos internos nos MHC I aos linf„citos. Estimula os linf„citos NK e T8.
€ IFN-gama: Ativa os macr„fagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama†…o, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
€ TNF-alfa: Induz a secre†…o da citocina e € responsƒvel pela perda extensiva de peso associada com inflama†…o
crnica.
€ TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
C„lulas do Sistema Imunol•gico
C€lulas do sistema imune s…o altamente organizadas como um ex€rcito. Cada tipo de c€lula age de acordo com sua fun†…o. Algumas s…o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supress…o (inibi†…o), outras apresentam o ‹inimigoŒ ao ex€rcito do sistema imune, outras s„ atacam para matar, outras constroem substˆncias que neutralizam os ‹invasoresŒ ou neutralizam substˆncias liberadas por eles. As c€lulas est…o organizadas nos seguintes grupos:
€ Sistema Fagocitƒrio Mononuclear € Sistema Granul„cito Polimorfonucleares € Sistema Linfocitƒrio
€ Sistema de C€lulas Dendr•ticas (C€lulas Apresentadoras Profissionais) SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
Dessa fam•lia fazem parte c€lulas (monócitos e macrófagos) cujas caracter•sticas s…o: nŽcleo de morfologia Žnica e capacidade de fagocitar part•culas, degradƒ-las e expressƒ-las, na membrana, na forma de pequenos pept•dios associados a mol€culas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingl‚s,
major histocompatibility complex). Al€m de realizar fagocitose e opsoniza†…o, os macr„fagos podem
apresentar efeito citot„xico sobre c€lulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Mo nó ci to s: Os mon„citos est…o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuc„citos circulantes. Participam da forma†…o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma € o ant•geno rodeado por uma barreira de mon„citos no processo de defesa. Realizam um mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos ( ADCC), que € um mecanismo da imunidade inata.
2. Mac ró fag os : S…o c€lulas teciduais e de grande poder fagoc•tico derivadas dos mon„citos. Dentre suas principais fun†‡es na imunidade destaca-se: Apresenta†…o de ant•genos (MHC-II); C€lulas de limpeza; Produ†…o de citocinas inflamat„rias e regulat„rias. Podem ser encontradas: no SNC (Micr„glia); no F•gado (C€lulas de Kupppfer); na pele (C€lulas de Langehans); no Pulm…o (Macr„fagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa fam•lia as c€lulas que t‚m como caracter•sticas comuns: a presen†a de grˆnulos no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ƒcidos e bƒsicos, e um nŽcleo multilobulado (2-4 l„bulos) ou segmentado. Essas c€lulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s…o os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos.
1. Basófilos: apresentam nŽcleo em forma irregular sem a divis…o em l„bulos e grˆnulos com afinidade por corantes bƒsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun†…o € a libera†…o de diferentes mediadores, como a histamina (associada Š heparina), os leucotrienos, as
prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos ( ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células para exercer suas funções:
€ Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
€ Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória;
€ Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas intracelulares.
Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper ).
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização).
OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas
servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem
o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual
se diferencia em plasm„cito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam ant•genos.
OBS4: Opsonina € qualquer fator que auxilia a fagocitose de ant•genos por c€lulas fagocitƒrias, como o pr„prio anticorpo funciona. Esse processo de facilita†…o € chamado de opsonização .
3. Células Natural Killers (NK Cells): As c€lulas assassinas naturas (NK ‰ de, natural killer ), s…o
semelhantes aos linf„citos, mas n…o apresentam TCR. S…o de natureza linf„ide mas n…o tem a especificidade dos linf„citos T e B, n…o fazendo parte ent…o da resposta imune adiquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como fun†‡es a lise de c€lulas infectadas por v•rus, de c€lulas tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dƒ por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, hƒ a libera†…o de mediadores celulares,
ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n…o conseguir, libera esses mediadores qu•micos). Esse processo ocorre quando o ant•geno se liga ao anticorpo.
SISTEMA DE CÉLULA S DENDRÍTICAS
Essas c€lulas s…o assim chamadas porque apresentam expans‡es citoplasmƒticas em forma de dendritos, assim como os neurnios. Apresentam como principal fun†…o a fagocitose e a apresenta†…o de ant•genos na sua membrana. As primeiras c€lulas dendr•ticas identificadas foram as c€lulas de Langerhans da epiderme.
Acredita-se que essas c€lula migram da pele para os linfonodos regionais e ba†o, onde ocupam locais diferentes e desempenham fun†‡es distintas. As c€lulas dendr•ticas que ficam nos fol•culos linf„ides, onde as c€lulas predominantes s…o LB, s…o encontradas sob o epit€lio da maioria dos „rg…os. Sua fun†…o € a captura de ant•genos estranhos e seu transporte para os „rg…os linf„ides secundƒrios.
OBS: ADCC: quando ocorre a infec†…o por microrganismos, jƒ sabemos que ocorrerƒ um processo de rea†…o em que anticorpos ser…o liberados para realizar a opsoniza†…o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as c€lulas efetoras como os macr„fagos produzir…o fatores de morte intra-celular (como o NO, O2-, OCl-: intermediƒrios reativos do O2e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do microrganismo. As c€lulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
(Profª Karina Carla)
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção.
Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides primários.
€ Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de
maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos mamíferos são: a medula óssea e o timo.
€ Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos),
o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à mucosa (MALT,mucosal-associated lymphoid tissue).
…rg‚os Linf•ides Prim†rios MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente conhecida como "tutano", é um tecido gela tinoso que preenche a cavidade interna de vários ossos e fabrica os elementos figurados do sangue periférico como: hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é constituída por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. É nela que o organismo produz praticamente todas a s células do sangue: glóbulos vermelhos (Eritrócitos),
glóbulos brancos (Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). Estes
componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula óssea é quem se encarrega desta renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade
evidenciada pelo grande número de multiplicações celulares.
No início da gestação, a hematopoiese é função do saco vitelínico. Semanas depois, o processo de geração das células do sangue passa a ser função do baço e fígado, para só depois, assumir a medula óssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece predominantemente na medula óssea.
TIMO
O timo € um „rg…o linfƒtico bilobulado que estƒ localizado na por†…o antero-superior da cavidade torƒcica. Limita-se, superiormente pela traqu€ia, a veia jugular inter na e a art€ria car„tida comum, lateralmente pelos pulm‡es e inferior e posteriormente pelo cora†…o.
Os lobos timicos s…o revestidos por uma cƒpsula de colƒgeno frouxo, que invade o interior do „rg…o, delimitando estruturas denominadas l„bulos. Esses l„bulos s…o formados por duas regi‡es distintas: a cortical e a medular . Na intersec†…o entre essas duas regi‡es, delimita-se a jun†…o corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com c€lulas do epit€lio t•mico, macr„fagos e c€lulas dendr•ticas interdigitantes, percusores dos linf„citos T oriundos da medula „ssea (denominados timócitos) s…o submetidos aos processos de matura†…o, sele†…o e diferencia†…o.
Durante o processo de matura†…o, os timocitos passam a expressar receptores espec•ficos de ant•genos (TCR, do ingl‚s, T cell receptor ) e outras mol€culas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativa†…o dessas c€lulas.
O timo, que apresenta como fun†…o principal a matura†…o do LT, possui uma cƒpsula de tecido conjuntivo denso n…o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em l„bulos. Cada l„bulo do timo € constitu•do por c„rtex e medula.
o Córtex: € composto por um grande numero de linfócitos T (tim„citos) que migram da medula „ssea
para a periferia do c„rtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Al€m disso, o c„rtex possui macr„fagos e c€lulas reticulares epiteliais.
o Medula: caracteriza-se pela presen†a dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no
conjunto de c€lulas dendr•ticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os tim„citos da medula s…o c€lulas T imunocompetentes. A fun†…o dos corpŽsculos t•micos pode ser associada ao local de morte dos linf„citos T da medula. Encontra-se tamb€m, nessa regi…o, vasos linfƒticos e sangu•neos. A partir do momento em que os tim„citos expressam os receptores de ant•genos na membrana, esses s…o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de mol€culas que reconhecem. Durante o processo de sele†…o, os tim„citos passam pelo processo de diferencia†…o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citot„xico (LTc).
OBS: O linf„cito T imaturo € marcado com CD44+. por meio desse marcador que o mesmo € reconhecido para entrar no timo. Vale ressaltar tamb€m que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele € citot„xico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele € auxiliar, CD3 e CD4.
1. Mecanismo de maturação do LT
Os precursores dos linf„citos T (c€lulas CD44+), provenientes da medula „ssea, chegam ao timo e, sob a influencia de fatores quimiotƒticos derivados do epit€lio t•mico, instalam-se na regi…o logo abaixo da cƒpsula (regi…o subcapsular) e Š medida que se tornam maduros, migram do c„rtex para a medula. A transi†…o atrav€s dos vasos ocorre provavelmente pela associa†…o da mol€cula CD44, presente nos precursores de LT, a mol€culas de hialuronato.
Durante a migra†…o no timo, as c€lulas s…o submetidas aos efeitos de hormnios t•micos (timopoetina, tomisina-‘1 e timosina-’4, timulina e fator t•mico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por c€lulas epiteliais t•micas e passam a proliferar e expressar mol€culas de membrana.
Quando chegam da medula „ssea, essas c€lulas precursoras n…o apresentam mol€culas de membrana t•picas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na prolifera†…o dessa popula†…o de tim„citos imaturos, que d…o origem a c€lulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o progresso de matura†…o, as c€lulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob est•mulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Al€m disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
€ TCR-1: apresenta uma cadeia gama (“) e outra delta (”)
€ TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (‘) e outra beta (’), mais comum no sistema linfƒtico.
As c€lulas que expressam TCR“” maturam antes das que expressam TCR‘’ e s…o menos dependente do timo, podendo maturar em locais extrat•micos. O TCR, como sabemos, € o receptor de LT que reconhece mol€culas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a ant•genos pept•dicos. No entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-pept•dio, o TCR-1, al€m destes complexos, reconhece fosfoa†Žcares, fosfo€steres e outros ant•genos n…o prot€icos. De acordo com a capacidade dos linf„ticos T
(expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
€ Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares (CD3+CD4+).
€ Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-dependetes ou T-dependentes.
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das produzidas pelo próprio organismo.
…rg‚os Linf•ides Secund†rios
Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo.
LINFONODO
Linfonodos s…o „rg…os pequenos em forma de feij…o que aparecem no meio do trajeto de vasos linfƒticos. Normalmente est…o agrupados na superf•cie e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na regi…o inguinal, no pesco†o, regi…o estenal, etc. Tamb€m encontramos linfonodo ao redor de grandes vasos do organismo. Eles ‹filtramŒ a linfa que chega at€ eles, e removem bact€rias, v•rus, restos celulares, etc.
S…o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB) e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfƒticos, exercendo a fun†…o de filtra†…o da linfa. Os linfonodos apesentam uma cƒpsula de colƒgeno que se estende em forma de trab€culas para o interior do „rg…o e Šs quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfƒticos aferentes, percola pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfƒtico eferente. Ao longo dos seios, hƒ um grande numero de macr„fagos responsƒveis pela fagocitose das part•culas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tamb€m chegam aos linfonodos c€lulas dendriticas ou macr„fagos que capturam ant•genos na pele e nas mucosas.
O par‚nquima do linfonodo € constitu•do pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de LT). A regi…o cortical € subdividida em c„rtex superficial, onde est…o os fol•culos linf„ides, constitu•dos de LB e de c€lulas dendriticas foliculares, e em c„rtex profundo ou parac„rtex (linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes). Na regi…o medular est…o presentes macr„fagos, linf„citos, c€lulas dendr•ticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s…o encontrados os plasm„citos, linf„citos B secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam ant•genos da linfa), o ba†o capta ant•genos do pr„prio sangue. O ba†o € um „rg…o linf„ide secundƒrio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsƒvel pela remo†…o tanto de part•culas estranhas do sangue como de hemƒcias e plaquetas envelhecidas.
O ba†o € revestido por uma cƒpsula de colƒgeno da qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabou†o do par‚nquima espl‚nico. A maior parte do par‚nquima € composta por cord‡es espl‚nicos celulares e uma rede de
sinus„ides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi…o € denominada de polpa vermelha. A outra parte do par‚nquima, que corresponde a 5-20% de massa espl‚nica, e estƒ presente ao redor das art€rias e arter•olas centrais, € a por†…o linf„ide denominada de polpa branca.
A polpa branca estƒ disposta ao redor das arter•olas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS), composta de linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est…o presentes os fol•culos linf„ides primƒrios e secundƒrios, compostos, como jƒ mencionado, de LB e c€lulas dendr•ticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi…o denominada zona marginal, onde est…o os macr„fagos e os linf„citos. Os macr„fagos presentes na zona marginal s…o importantes na resposta a ant•genos T-independentes, que s…o na sua maioria polissacar•deos complexos.
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
S…o constitu•dos por infiltra†‡es de linf„citos e n„dulos linfƒticos do trato gastrointestinal, respirat„rio e urinƒrio.
€ GALT: estƒ localizado no •leo (onde formam agregados linfƒticos denominados Placa de Peyer ), sendo constitu•dos por c€lulas B e T.
€ NALT: localizado na mucosa nasal. € SALT: localizado na pele.
€ DALT: localizados no ductos associados aos ganglios linfƒticos.
OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento, proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para deletar o antíngeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros marcadores para responder futuras agressões).
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
IMUNIDADE INATA
(Profª Karina Carla)
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
€ Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de
padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que
as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
€ Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira
diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta especificidade de receptores.
€ Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais
