A INFLUÊNCIA DOS HORMÔNIOS LEPTINA E INSULINA NA GORDURA LOCALIZADA
THE INFLUENCE OF HORMONES LEPTIN AND INSULIN IN LOCALIZED FAT
Luci Silva MENDONÇA1; 2; Juliana Aparecida Ramiro MOREIRA1; 3.
1Centro Universitário Hermínio Ometto – FHO|Uniararas.
2Discente do Curso de Especialização em Estética Facial e Corporal.
3Orientadora.
Autora responsável: Luci Silva Mendonça. Endereço: Av. 50 A, n. 457, Vila Alemã, Rio Claro – SP.
CEP: 13.506-570, e-mail: <luciflorais@gmail.com>.
RESUMO
As várias fases da vida da mulher, como gestação, menopausa, assim como sua qualidade de vida interferem na produção dos hormônios pelas glândulas do sistema endócrino. É recorrente a presença de queixas de mulheres nas diversas cabines de estética sobre o aparecimento de melasma facial ou de lipodistrofia ginoide em regiões corporais. Há observância de que as alterações estéticas incidiram quando houve alteração nos níveis de hormônio, especialmente os sexuais, como o estrógeno e a progesterona. Assim, as diversas disfunções estéticas que acometem o sexo feminino possuem, como características de causas precursoras, a alteração nos níveis hormonais. Este trabalho, portanto, busca estudar a influência dos desequilíbrios hormonais nas disfunções estéticas do sistema tegumentar, a fim de se constatar de que forma a ação dos hormônios leptina e insulina atuam na formação da gordura localizada. As disfunções estéticas comprometem a autoestima e o bem-estar social dessas mulheres, levando a problemas psicológicos e a outras complicações de ordem emocional. Diante disso, justifica-se a importância deste estudo. Para a revisão bibliográfica, foi utilizada a base de dados dos livros disponíveis na biblioteca municipal da cidade de Rio Claro, interior de São Paulo, e na biblioteca da Fundação Hermínio Ometto. Também foram utilizadas as bases de dados Scielo, Capes, Bireme e Medline com as expressões “disfunção hormonal”, “disfunção estética”, “gordura localizada”,
“obesidade” nas línguas portuguesa e inglesa e em artigos e periódicos de 2000 a 2015.
Palavras-chave: Influência Hormonal. Disfunção Estética. Gordura Localizada.
ABSTRACT
The various stages of woman's life, such as pregnancy, menopause, as well as their quality of life interfere with the production of hormones by the glands of the endocrine system. It is recurrent the presence of complaints from women in the various aesthetics cabin on the appearance of facial chloasma or lipodystrophy gynoid in corporal regions. There is compliance with the cosmetic changes focused when there was a change in hormone levels, especially sexual, such as estrogen and progesterone. Thus, the various aesthetic disorders that affect the female have, as characteristics of precursor causes the change in hormone levels. This work therefore searches to study the influence of hormonal imbalances in aesthetic disorders of the cutaneous system, in order to observe how the action of hormones leptin and insulin act in the formation of localized fat. Aesthetic dysfunctions undertake self- esteem and social well-being of these women, leading to psychological problems and other emotional complications. In view of that, justifies the importance of this study. For the literature review, we used the database of books available in public library in the city Rio Claro, São Paulo, and in the library of Fundação Hermínio Ometto. In addition, we used the databases SciELO, Capes, Bireme and Medline with the terms
“hormonal dysfunction”, “aesthetic dysfunction”,
“localized fat”, “obesity” in Portuguese and English Languages and in articles and periodicals from 2000 up to 2015.
Keywords: Hormonal Influence. Aesthetics Dysfunction. Localized Fat.
INTRODUÇÃO
A gordura localizada é um dos problemas recorrentes nas mulheres, afetando-as tanto na saúde quanto na estética. No processamento dos alimentos ingeridos, a insulina é o hormônio produzido pelo sistema endócrino que tem um importante papel metabólico, sendo secretada de acordo com a necessidade do organismo. Já a leptina é um hormônio capaz de informar o cérebro sobre o estoque energético que o corpo possui (SOARES e GUIMARÃES, 2001).
De acordo com Lopes (2008), os sistemas endócrino e nervoso fazem parte do sistema de regulação do organismo humano e interagem entre si. O sistema nervoso fornece informações sobre situações e o meio externo e o sistema endócrino regula a resposta do organismo a essas informações.
O sistema endócrino é composto por glândulas, distribuídas ao longo do corpo humano, que produzem hormônios, os quais, por sua vez, são moléculas formadas por aminoácidos que circulam no organismo por meio do plasma sanguíneo, atingindo células-alvo, ou seja, aquelas que possuem os receptores específicos para o hormônio.
As principais glândulas do sistema endócrino são:
hipófise, tireoide, paratireoides, timo, pâncreas, suprarrenais, ovários e testículos. Essas glândulas secretam um ou mais hormônios que, após serem recebidos pelas células-alvo, estimulam-nas a realizar determinada troca química ou ação metabólica, alterando seu funcionamento. Além das glândulas, existem órgãos que sintetizam hormônios, como coração, estômago, intestino delgado e rins.
O sistema endócrino é regulado por autofeedback. Nesse mecanismo, a produção de um hormônio diminui quando o hipotálamo detecta que presença excessiva dele no sangue. O hipotálamo é a glândula que integra os sistemas nervoso e endócrino; assim, ao receber informações trazidas pelos nervos provenientes do corpo e de outras partes do encéfalo, o hipotálamo secreta hormônios que atuam sobre a hipófise, incitando-a a produzir os demais hormônios (AMABIS e MARTHO, 2010).
A insulina e a leptina são hormônios secretados em proporção aos estoques de gordura ou tecido adiposo. Por meio do hipotálamo, regulam o gasto energético e os mecanismos de fome e saciedade (MAIOR, 2012; WILLIAMS, SCOTT e ELMQUIST, 2011). Por isso, deve-se
entender a importância do funcionamento desses hormônios para esclarecer o papel que exercem na formação da gordura localizada.
A insulina é um hormônio de caráter anabólico fabricado pelo pâncreas, mais especificamente pelas células β das ilhotas de Langerhans, em resposta aos níveis plasmáticos de nutrientes, principalmente à glicose. É um polipeptídeo que atua no metabolismo facilitando a entrada da molécula de glicose no interior celular, interagindo com as células do fígado, dos músculos e do tecido adiposo (MAIOR, 2012). A leptina é uma proteína de 167 aminoácidos produzida pelo tecido adiposo branco, pela placenta, pelo intestino e estômago, sendo uma proteína que possui características secretórias e é sintetizada a partir do gene obeso (OB) do tecido adiposo (SOARES e GUIMARÃES, 2001), e o seu papel principal é manter o balanço energético. O presente estudo tem como objetivo relatar a ação dos hormônios leptina e insulina influenciando na formação da gordura localizada.
METODOLOGIA
A busca pelas informações pertinentes a esta revisão bibliográfica aconteceu por acesso à fonte de dados da biblioteca da Universidade Hermínio Ometto e da biblioteca municipal da cidade de Rio Claro, além da base de dados Bireme, Scielo, Lilacs e Medline para artigos e livros publicados entre 2000 e 2015. Foram usadas as palavras-chave: disfunção hormonal, gordura localizada, hormonal influence, aesthetic dysfunction, body fat.
REVISÃO DE LITERATURA
Desde 1953, quando Kennedy descobriu a Teoria Lipostática, assume-se que o tecido adiposo produz sinais gerados em proporção aos seus estoques e que agem no cérebro, alterando tanto a ingestão alimentar quanto o gasto energético.
Segundo Rezende e Monteiro (2005), esses sinais reguladores interagem com o sistema nervoso central; por isso, o tecido adiposo pode ser considerado um órgão endócrino. O controle do metabolismo energético é realizado pelo sistema nervoso central, por meio do hipotálamo, que é uma glândula que se comunica com a hipófise. Essa interação faz com que ocorra a produção dos diversos hormônios do organismo humano, sendo que no hipotálamo são encontrados os neurônios
que produzem os estímulos ao gasto energético, ao aumento ou à inibição do apetite.
A biossíntese e a degradação dos triglicerídeos são reguladas por vários hormônios, segundo as necessidades metabólicas (NELSON e COX, 2011), ou seja, quando carboidratos, proteínas e lipídios são ingeridos além das necessi- dades energéticas, o excedente é armazenado na forma de triacilgliceróis, que são lipídeos simples, também chamados de gordura, gordura neutra ou triglicerídeos.
Em 1869, Paul Langerhans foi a primeiro a descobrir as estruturas semelhantes a ilhas presentes no pâncreas. Apesar de as ilhotas de Langerhans corresponderem a menos de 3% do pâncreas, sua falta ou debilidade pode resultar em diabetes melitus (WILLIAMS, SCOTT e ELMQUIST, 2011).
De acordo com Nelson e Cox (2011), a insulina secretada pelo pâncreas converte os car- boidratos e as proteínas da dieta em ácidos graxos, que são armazenados como triglicerídeos. Quando o nível de glicose e aminoácidos estão elevados no sangue, a insulina é liberada, normalmente após as refeições. Segundo Carvalheira, Zecchin e Saad (2002), a insulina regula a homeostase da glicose em diversos níveis, estimulando a lipogênese no fígado e nos adipócitos e reduzindo a lipólise.
De acordo com Maior (2012), há receptores para a insulina presentes nas células do fígado, no músculo, no tecido adiposo marrom e branco e também em algumas células vermelhas e no sistema nervoso central. Então, a insulina age nas células por meio de um receptor na membrana plasmática, denominado subunidades α e β, que, por meio de uma cadeia de reação química, ativa as enzimas no citoplasma celular IRS-1 e 2 e PI3K, culminando na translocação de vesículas ricas em proteínas transportadoras GLUT-4 para a membrana plasmática, que tem o papel de permear a glicose para o interior celular (SERAPHIM et al., 2000).
Na interação da insulina com o hipotálamo, regulando a resposta neuro-endócrina do apetite, Maior (2012) relata que a enzima PI3K inicia uma cascata de sinalização de proteínas no citoplasma celular que culmina na ativação da proteína kinase B, e esta proteína, por sua vez, inibe o fator de transcrição FOXO 1, bloqueando a atividade dos neurônios orexígenos (estimuladores do apetite) e as pro-opiomelanocortinas (POMC) no hipotálamo cerebral.
A regulação neuro-endócrina do apetite acontece pelas vias neurais do hipotálamo, especificamente por meio dos núcleos lateral, paraventricular, arqueado ARC e ventro-medial.
No núcleo arqueado do hipotálamo acontece a expressão dos neurônios da POMC, os quais se clivam e produzem o hormônio alfa-melanócito estimulador (MSH-α) (MAIOR, 2012; SOUSA, BRÁS-SILVA e MOREIRA, 2009).
Os neurônios POMC produzem outros diversos hormônios, como o adrenocorticotrófico (ACTH), que, segundo Lopes (2008), atua nas glândulas suprarrenais, na produção dos hormônios adrenalina e noradrenalina (que atuam no sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático) e na produção dos glicocorticoides, como o cortisol.
Os neurônios POMC produzem também o hormônio delta melanócito estimulador (γ-MSH), β-lipotropina, γ-lipotropina, β-endorfina, o beta melanócito estimulador (β-MSH) e o peptídeo intermediário semelhante à corticitropina (CLIP).
Esses neurotransmissores são chamados de melanocortinas e fazem parte de um sistema de regulação neuro-endócrina, ligando-se a cinco receptores (WILLIAMS, SCOTT e ELMQUIST, 2011).
De acordo com Sande-Lee e Velloso (2012), o hormônio MSH-α conecta-se aos seus receptores (MC3R e MC4R) expressos no núcleo paraventricular do hipotálamo, cujas células produzem o hormônio liberador da corticotrofina (CRH) e o hormônio liberador de tireotrofina (TRH), sendo que os hormônios CRH e TRH possuem ação anorexígena e pró-termogênica. Os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo estão envolvidos na promoção do tônus simpático (FONSECA-ALANIZ et al., 2007).
Os receptores MC3R e MC4R também são expressos no hipotálamo lateral, que produz os neurotransmissores orexina e hormônio concentrador de melanina (MCH), hormônios de ação orexígena e antitermogênica (SANDE-LEE e VELLOSO, 2012).
Os neurônios da POMC expressam dois neuropeptídeos que incitam o apetite: o neuropeptídeo Y e o peptídeo relacionado à Agouti (AgRP) (MAIOR, 2012). O neuropeptídeo Y atua diretamente aumentando o apetite por meio da inibição da atividade do sistema nervoso simpático e da produção de calor. No núcleo lateral é expresso o neuropeptídeo AgRP. A atuação do AgRP é
indireta sobre o estímulo do apetite, cuja ação visa bloquear os receptores MC3R e MC4R, já citados anteriormente (SOUSA, BRÁS-SILVA e MOREIRA, 2009).
A insulina consegue avançar a barreira hemato-encefálica por meio de receptores no hipotálamo cerebral, interagindo com os neurônios Y, gerando mais saciedade (REZENDE e MONTEIRO, 2005). Para Maior (2012), a insulina é um potente sinalizador anorexígeno no sistema nervoso central, levando à redução da expressão dos genes que regulam a saciedade no hipotálamo.
Segundo Simpson, Martin e Bloom (2009), a insulina age no núcleo arqueado hipotalâmico, aumentando a expressão dos neurônios POMC, que expressam neuropeptídeos anorexígenos.
De acordo com Rezende e Monteiro (2005), a insulina também está ligada ao processo de oxidação de nutrientes e atua no metabolismo mediando as ações de enzimas, como a lipase lipoproteica e a lipase hormônio-sensível, envolvidas no metabolismo dos lipídios e na regulação dos estoques de tecido adiposo. A enzima lipase lipoproteica (LLP), localizada nas células endoteliais, age sobre os quilomícrons, que são as partículas de gordura de origem da dieta, hidrolisando triglicerídeos e fosfolipídios em ácidos graxos, glicerol e substâncias que contêm fósforo. Já a lipase hormônio-sensível (LHS) é uma enzima que mobiliza os ácidos graxos do tecido adiposo, por hidrólise dos triglicerídeos armazenados, e os libera na corrente sanguínea. A insulina atua reduzindo a oxidação de gorduras por inibição da lipase hormônio-sensível (LHS) e estimulando o depósito de ácidos graxos no adipócito por ativação da lipase lipoproteica (LLP).
O adipócito é a célula principal do tecido adiposo. Faz parte da hipoderme e é encontrado em demais áreas no organismo humano. Além dos adipócitos, o tecido adiposo, também conhecido como gordura corporal, contém fibras nervosas, fibras colágenas e reticulares, nódulos linfáticos, fibroblastos, células imunes, pré-adipócitos e estroma vascular (FONSECA-ALANIZ et al., 2007).
O tecido adiposo ou gorduroso pode ser classificado em: marrom, encontrado em mamíferos em estágio fetal ou recém-nascidos (responsável pela termogênese, produzindo calor);
e branco, dividido em subcutâneo e visceral. O tecido adiposo subcutâneo é representado pela camada de gordura abaixo da pele, distribuído nas
regiões abdominal, dos glúteos e femoral. O tecido adiposo branco visceral refere-se à gordura presente próxima ou no interior das vísceras do abdômen denominadas mesentérica, omental e retroperitoneal (FONSECA-ALANIZ et al., 2007).
Os ácidos graxos excedentes da dieta armazenados no tecido adiposo, no interior do adipócito, geram o aumento do tamanho do adipócito e, consequentemente, à hipertrofia. Já o aumento do número dos adipócitos é denominado hiperplasia do tecido adiposo (ALVARADO e ROITZ, 2012).
A gordura localizada também pode ser classificada em duas categorias: androide, na região central, como braços, costas e abdômen, mantendo os quadris e pernas magros (mais comum em homens); e ginoide, nas nádegas, quadris e coxas, mantendo braços, abdômen e costas magros (mais comum nas mulheres) (PITANGA, 2011).
Alguns autores incluem uma terceira classificação, dita mista, cuja gordura aumenta para os lados e se acumula nos braços, na cintura, nos quadris e culotes.
Quanto ao depósito de gordura, existem dois tipos: o geral, que pode mobilizar-se facilmente; e o hereditário, que é resistente ao emagrecimento. A resistência ocorre porque esse depósito hereditário possui um metabolismo mais lento; não é, portanto, uma questão de peso, e sim de distribuição da gordura (NEVES e OLIVEIRA, 2007).
Em mulheres com idade mais avançada, existe maior quantidade de gordura visceral do que entre as mulheres mais jovens. Isso parece estar associado aos hormônios sexuais femininos que promovem alterações no metabolismo do tecido adiposo, no período pós-menopausa, principalmente no tecido adiposo visceral (PITANGA, 2011). A razão entre a cintura e a estatura e a medida da circunferência da cintura tem mostrado ser uma medida antropométrica relevante para avaliar risco cardiovascular em adultos ou crianças, independentemente do valor de Índice de Massa Corporal, também chamado de IMC (PINTO et al., 2010).
Rezende e Monteiro (2005) afirmam que os indivíduos com excesso de gordura, principalmente na região abdominal, possuem uma resistência insulínica, que faz com que a sensação de saciedade gerada pela insulina não seja eficiente no controle do peso corporal. Afirmam também que o equilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto energético é de
fundamental importância para o controle do peso. A gordura localizada, principalmente a abdominal, exerce grande influência nos mecanismos neuroendócrinos.
O adipócito do tecido adiposo branco estoca triglicerídeos no interior de sua célula, em um compartimento chamado de gotícula lipídica.
Na superfície desta gotícula estão presentes enzimas e proteínas que respondem aos estímulos para a lipólise. Quando a enzima lipolítica (AMPC) é ativada, como pelos receptores β adrenérgicos, ela ativa a proteína quinase A (PKA), que favorece a fosforilação da proteína da superfície da gotícula lipídica do adipócito perilipin 1 (PLIN 1). A fosforilação desta proteína move a superfície da gotícula e, então, o primeiro ácido graxo é oxidado.
A enzima hormônio sensível também é ativada pela PKA e se liga à PLIN 1 (RUTKOWSKI, STERN e SCHERER, 2015).
Além de ser caracterizado como um órgão de armazenamento de energia, o tecido adiposo tem sido estudado e descrito pela sua multifuncionali- dade, por atuar junto ao sistema imunológico e por causa da secreção do hormônio leptina pelos adipócitos, que possui função endócrina e tem efeito sobre o sistema nervoso central, participando da homeostasia energética e do controle do apetite.
O tecido adiposo é produtor e secretor de inúmeros peptídeos e proteínas bioativas, denominados adipocitocinas. As principais adipocitocinas sintetizadas pelos tecidos adiposos são: leptina, adiponectina, resistina, proteína estimuladora de acilação (ASP), fator de necrose tumoral (TNF-α), interleucina-6 (IL-6) e inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) e angiotensinogênio (GUIMARÃES et al., 2007).
Conforme Alvarado e Roitz (2012), as moléculas pró-inflamatórias são secretadas não somente pelo adipócito, mas também pelas células que estão na matriz extracelular do tecido adiposo:
células endoteliais, macrófagos, fibroblastos, leucócitos e pré-adipócitos. A resistência à insulina
é a incapacidade de a célula adiposa responder à insulina por conta do bloqueio das enzimas e das moléculas participantes da cascata de sinalização da insulina. A maior parte das adipocitocinas, excluindo, por exemplo, a adiponectina, está relacionada à resistência à insulina na obesidade.
Segundo Guimarães et al. (2007), as adipocitocinas angiotensinogênio e o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) são proteínas relacionadas ao sistema vascular. Ambas implicam a geração de complicações vasculares e hipertensão, sendo que a insulina induz a síntese de PAI-I no tecido adiposo. Ainda no mesmo contexto, segundo Guimarães et al. (2007), o TNF- -α estimula a enzima lípase hormônio sensível, aumentando a lipólise.
Por outro lado, segundo Fonseca-Alaniz et al. (2007), o TNF-α é uma proteína pró- inflamatória associada com a resistência à insulina na obesidade, sendo que o TNF- α bloqueia a cascata da sinalização da IRS-1 e P13K nos receptores de insulina nas células, o que reduz a translocação do GLUT-4 para a membrana celular, impedindo a glicose de entrar na célula, e ativa a lipólise, aumentando o número de ácidos graxos livres no plasma sanguíneo.
Também segundo Fonseca-Alaniz et al.
(2007), o TNF-α está envolvido no desencadeamento de mudanças inflamatórias na parede endotelial por meio da ativação do fator nuclear κ-B, e a interleucina 6 é um hormônio produzido pelo tecido adiposo visceral que estimula a síntese hepática de triglicerídeos e está relacionado à aterosclerose. A expressão desta adipocina é estimulada pelas catecolaminas ligadas aos receptores adrenérgicos β2 e β3. A interleucina 6 estimula a lipólise em razão da inibição da enzima lipase lipoproteica.
Na Tabela 1 a seguir são exibidas as substâncias produzidas pelo tecido adiposo (proteicas e não proteicas).
Tabela 1 Fatores proteicos e não proteicos produzidos e secretados pelo tecido adiposo branco.
Substância Efeito Biológico
Leptina Sinaliza o SNC sobre os estoques corporais de energia.
Adiponectina Aumenta a sensibilidade à insulina, tem função anti-inflamatória e atenua a progressão da aterosclerose.
Substância Efeito Biológico
Resistina Aumenta a resistência à insulina.
TNF-α Lipolítico, aumenta o consumo energético e reduz a sensibilidade à insulina.
Interleucina-6 Pró-inflamatório, lipolítico, reduz a sensibilidade à insulina.
Adipsina Ativa a via alternativa do complemento.
ASP Estimula a síntese de triacilgliceróis no tecido adiposo branco (TAB).
Angiotensinogenio
Precursor da angiotensina II, está envolvido na regulação da pressão arterial.
PAI-1 Inibe a ativação do plasminogênio, bloqueando a fibrinólise.
Fator tecidual Iniciador da cascata de coagulação.
VEGF Estimula a proliferação vascular (angiogênese) no TAB.
Visfatina Insulinomimético produzido predominantemente pela gordura visceral.
Monobutirina* Vasodilatador e indutor da neoformação vascular.
TGF-β Regula uma série de processos no TAB, como proliferação de
preadipócitos, diferenciação, desenvolvimento e apoptose de adipócitos.
IGF-1 Estimula a proliferação e a diferenciação dos adipócitos.
HGF Estimula a diferenciação e o desenvolvimento dos adipócitos.
MIF Imunorregulador com atuação parácrina no TAB.
Lipase Lipoproteicaᵻ
Enzima estimuladora de hidrólise de triacilgliceróis de lipoproteínas (quilomícrons e VLDL).
CETPᵻ Transfere ésteres de colesterol entre lipoproteínas.
Apo-Eᵻ Componente proteico de lipoproteínas, especialmente de VLDL.
Prostaglandinas*
Reguladores de diversos processos celulares, atuam na inflamação, coagulação sanguínea, ovulação e secreção gástrica.
Estrógenos*
Produzido pela ação da aromatase, sendo a principal fonte estrogênica em homens e mulheres após a menopausa.
Glicocorticoides* Gerado pela ação da 11-hidroxiesteroide desidrogenase, tipo II, que transforma cortisona em cortisol no TAB.
Apelina Ações biológicas ainda não muito claras, relacionadas ao controle dos estoques energéticos corporais.
ᵻ Proteínas sem ação hormonal.
* Substâncias não proteicas.
Fonte: Fonseca-Alaniz et al. (2007).
A leptina, identificada em 1994, é uma proteína produzida por vários tecidos, como a placenta, a adeno-hipófise, a mucosa gástrica, a musculatura esquelética, o epitélio mamário e o tecido adiposo, este que é o local de sua maior expressão (FONSECA-ALANIZ et al., 2007).
A leptina é expressa principalmente pelo tecido adiposo branco, independentemente da sua localização (SOARES e GUIMARÃES, 2001), e liberada pelos adipócitos, que são regulados por hormônios e fatores metabólicos. Glicocorticoides, estrogênios, insulina, TNF-α e prolactina são exemplos de hormônios que estimulam a secreção de leptina (SOUSA, BRÁS-SILVA e MOREIRA, 2009).
A leptina é o hormônio que visa manter a homeostasia energética e a quantidade de reservas para a preservação da vida, de modo a garantir a sobrevivência humana durante períodos de falta de alimento. O método científico seguido por inúmeros pesquisadores para o estudo desse hormônio foi o experimental, realizando-se testes em animais, como camundongos e suínos. A experiência com os camundongos permitiu a caracterização do gene obeso (OB), auxiliando na identificação da leptina, que possui 84% de semelhança entre camundongos e humanos (SOARES e GUIMARÃES, 2001).
As principais conclusões desses experimentos relatadas por Soares e Guimarães (2001) dizem respeito à verificação de correlação entre os níveis plasmáticos de leptina e a massa de tecido adiposo, constatando-se que a perda de peso altera negativamente esses níveis.
Segundo Sousa, Brás-Silva e Moreira (2009), a taxa de produção de leptina está relacionada à quantidade de tecido adiposo, ou seja, a quantidade de leptina secretada é proporcional à massa gorda, e adipócitos maiores libertam maior quantidade de leptina, enquanto que os menores libertam menor quantidade. Inversamente, uma perda rápida de massa gorda inibe a secreção de leptina, com aumento do apetite e diminuição do gasto energético. Ou seja, as concentrações de leptina aumentam com a sobrealimentação e diminuem em situações de fome.
Em pessoas com obesidade, a leptina está, na maioria das vezes, aumentada por conta do tamanho maior do tecido adiposo e do adipócito; no entanto, verifica-se que há certa resistência dos órgãos à sua ação (leptino-resistência), não produzindo os efeitos
esperados: redução da ingestão de alimentos e aumento do dispêndio energético (SOUSA, BRÁS- SILVA e MOREIRA, 2009).
Segundo Soares e Guimarães (2001), o rim é o maior eliminador de leptina do plasma humano, porém, esse descarte não afeta os níveis plasmáticos de leptina, indicando que a velocidade de remoção é igual à taxa de produção.
A concentração de leptina no plasma varia de pessoa para pessoa, de acordo com idade, gênero, prática de exercício físico, ingestão calórica e índice de massa corporal (IMC). Considerando-se o gênero, as mulheres, por possuírem maior porcentagem de gordura subcutânea, têm maior concentração deste hormônio. Outro fator que influencia essa característica são os hormônios sexuais (estrogênios), que participam da secreção de leptina (SOUSA, BRÁS-SILVA e MOREIRA, 2009), a qual é necessária para a maturação do eixo reprodutivo, sendo que a insensibilidade hipotalâmica está associada ao hipogonadismo, e as mutações no gene da leptina causam irregularidades menstruais em mulheres (FONSECA-ALANIZ et al., 2007).
Pinto et al. (2010) realizaram estudo experimental envolvendo adolescentes de 10 a 14 anos na cidade de Recife para estimar a prevalência do excesso de peso e maturação sexual segundo os parâmetros antropométricos e constataram que as adolescentes com sobrepeso ou obesidade tiveram maturação sexual anterior às adolescentes com peso normal.
Sousa, Brás-Silva e Moreira (2009) descrevem que a leptina atua por meio da ligação com um receptor no hipotálamo, denominado OB- R, da família dos receptores da citocina, e que a sequência de DNA para o OB-R é codificada pelo gene DB (diabetes). O OB-R também está presente em diversos tecidos periféricos, como pâncreas, testículos, tecido adiposo, fígado, rins, pulmão, músculo esquelético, endotélio vascular, estômago, placenta e células hematopoiéticas (células-tronco).
Além disso, Sousa, Brás-Silva e Moreira (2009) afirmam que alguns peptídeos intestinais induzem a liberação gástrica da leptina, que é estimulada pela insulina que entra na corrente sanguínea após o término de uma refeição. Porém, há a possibilidade de que a leptina gástrica seja apenas um estimulatório local, intervindo na digestão e absorção.
Segundo Maior (2012), a leptina une-se ao receptor OB-Rb no hipotálamo e promove reações químicas que estimulam o aumento da atividade dos neurônios do núcleo arqueado no hipotálamo.
Segundo Maior (2012), a via de sinalização da leptina é similar à da insulina no hipotálamo, e ambos os receptores ativam as moléculas JAK2 e STAT-3. A cascata de sinalização da leptina inicia- se com sua ligação ao receptor OB-Rb, que ativa as duas proteínas Janus cinase (JAK 1 e 2), as quais ativam a fosforilação da proteína STAT3, moléculas da família de transdutores de sinal e ativadores de transcrição. Duas proteínas STAT3 fosforiladas ligam-se ao DNA do núcleo celular, regulando a expressão gênica dos neurotransmissores anorexígenos (SOUSA, BRÁS-SILVA e MOREIRA, 2009; FONSECA-ALANIZ et al., 2007; MAIOR, 2012).
Fonseca-Alaniz et al. (2007) citam outras vias de sinalização da leptina que foram demonstradas, como as JNK (NH2-TERMINAL C-Jun cinase), a p38 (p38 MAP cinase), a cinase regulada extracelularmente (ERK), a fosfolipase C (PLC), as prostaglandinas E2/F2, entre outras.
A leptina sinaliza para o hipotálamo, liberando os neurotransmissores do núcleo arqueado no hipotálamo, POMC, MSH-α, CART, CRH, o fator neurotrófico derivado do cérebro, e a neurotensina. Estes hormônios têm função anorexígena. A leptina inibe a ação dos neuropeptídeos orexígenos presentes no hipotálamo: AgRP, NPY, MCH, peptídeo semelhante à galanina e orexinas (SOUSA, BRÁS- SILVA e MOREIRA, 2009).
Segundo Sousa, Brás-Silva e Moreira (2009), a leptina regula não somente o estímulo ou a inibição do apetite, mas também o gasto energético, pela estimulação da dissipação de energia sob a forma de calor, por meio da estimulação do sistema nervoso simpático. O efeito termogênico no tecido adiposo acontece quando os receptores βз-adrenérgicos dos adipócitos, estimulados pela noradrenalina, conduzem a hidrólise dos ácidos graxos pela expressão da proteína desacopladora mitocondrial UCP-2. A proteína desacolapladora mitocondrial também está presente no tecido adiposo marrom, no fígado e nos músculos, isto é, em órgãos e tecidos que estocam energia em suas células.
Estudos mostraram que as concentrações de insulina e de leptina se correlacionam fortemente.
Autores verificaram que a leptina melhorou a sensibilidade dos tecidos à insulina, ocorrendo aumento da síntese de glicogênio e da glicólise e diminuição dos níveis plasmáticos de glicose e insulina (REZENDE e MONTEIRO, 2005).
Segundo Guimarães et al. (2007), estudos com ratos relatam que a concentração fisiológica da leptina inibe a secreção de insulina, e esse efeito parece ser mediado indiretamente pelo sistema nervoso central. Tanto a deficiência quanto a resistência à leptina em ratos obesos estão acompanhadas de severa resistência insulínica.
A leptina inibiria a secreção de insulina pela ativação dos canais de potássio dependentes de ATP ou via interação com a sinalização da proteína AMPC. A leptina promoveria a oxidação de triacilgliceróis do tecido adiposo e reduziria a acumulação de gordura, inibindo a lipogênese e estimulando a lipólise. A redução de lipídeos no interior da célula muscular leva ao aumento da sensibilidade à insulina (GUIMARÃES et al., 2007).
Segundo Soares e Guimarães (2002), a resistência à leptina é causada pela combinação de resistência no nível de receptor e pós-receptor, na sinalização intracelular e na redução do transporte hemato-encefálico. Em obesos, a maioria da leptina circula livremente, já em indivíduos magros (21%
ou menos de gordura corporal), a leptina foi encontrada predominantemente na forma ligada a macromoléculas circulantes específicas (60 a 98%). A hipótese é de que os obesos seriam resistentes à leptina livre (SOARES e GUIMARÃES, 2001).
Os mecanismos mais importantes de resistência à insulina e à leptina aconteceriam pós- receptor, nas interações de sinalização de proteínas no hipotálamo. Ambos os hormônios sinalizam ao hipotálamo a saciedade e o estoque energético, sendo que os principais achados por meio de experiências em roedores foram relacionados com a resposta inflamatória no hipotálamo, induzida pelo excesso de ácidos graxos da dieta e pela ação dos hormônios pró-inflamatórios, como o TNF-α e a interleucina 6, já comentados anteriormente. A ativação de proteínas sensíveis à inflamação, como a quinase c-Jun N-terminal e a NF-κB, reduz a sinalização da insulina e leva à transcrição de genes inflamatórios no hipotálamo, resultando em hiperfagia e ganho de peso (SANDE-LEE e VELLOSO, 2012).
Segundo Soares e Guimarães (2002), a ativação do receptor da leptina induz a expressão da proteína suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3), que inibe a transdução do sinal da leptina por meio de sua ligação com o receptor da leptina na membrana celular e da ligação a uma parte da JAK2. A expressão de SOCS-3 no núcleo arqueado do hipotálamo aumenta em camundongos submetidos à dieta rica em gordura e sua superexpressão induz a resistência à leptina, a obesidade e a intolerância à glicose (SANDE-LEE e VELLOSO, 2012).
Ainda segundo Sande-Lee e Velloso (2012), o excesso de nutrientes, particularmente ácidos graxos saturados na dieta, desencadeia o estresse do retículo endoplasmático (ERS), que pode ativar as vias inflamatórias do hipotálamo. A partir de suas experiências com ratos, estes pesquisadores confirmaram que a inflamação associada aos hormônios insulina e leptina, em resposta a uma dieta hiperlipídica, precede o ganho de peso e a indução do processo inflamatório no tecido adiposo.
CONCLUSÃO
Diante desta revisão literária, por meio da qual se buscou definir e entender as características da leptina e da insulina tanto de forma isolada quanto relacionada à formação da gordura localizada, conclui-se que ambos os hormônios são secretados proporcionalmente à quantidade de calorias que fazem parte da dieta alimentar, estando envolvidos na sinalização hipotalâmica de regulação da saciedade, do apetite e do gasto energético, interagindo com o sistema nervoso central. De forma isolada, a insulina garante ao organismo energia suficiente para realizar todas as funções celulares, promovendo o estoque energético, que, quando em excesso, dá origem à formação da gordura localizada; já a leptina é produzida em escala proporcional ao tamanho do tecido adiposo branco, relacionada a outras funções orgânicas, como a maturação sexual e os níveis de estrogênio.
O aumento da gordura localizada no organismo humano gera aumento dos níveis de hormônios pró-inflamatórios na corrente sanguínea, que, produzidos pelo tecido adiposo, inibem a sinalização hipotalâmica da insulina e da leptina para a promoção da saciedade.
A predominância da gordura é objeto de um próximo estudo, tendo em vista que há a interação de outros hormônios para estes esclarecimentos.
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