FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTRO-ESOFÁGICAS. Profa. Veni Maria Andres Felli

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS

GASTRO-ESOFÁGICAS

Profa. Veni Maria Andres Felli

guiluve@usp.br

OBJETIVOS DA AULA

 Fármacos disponíveis para o tratamento

 Estrutura química dos principais

 Relação entre a estrutura química e a

atividade biológica

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

Fármacos que atuam na secreção gástrica

Fármacos que atuam na motilidade gástrica

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO Antiácidos

2 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA

Anticolinérgicos Bloqueadores H2

Bloqueadores da bomba de prótons 3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES

Bismuto Sucralfato

Prostaglandinas

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO

 Introdução no século XIX

 Ação: Neutralizar o ácido gástrico Elevar o pH (> 5,0) Inibir a atividade péptica

 Principais fármacos: hidróxido de magnésio hidróxido de alumínio bicarbonato de sódio

 Associações: Vantagem: alívio mais rápido dos sintomas

Desvantagens: alterações intestinais (diarréia / constipação) alcalose ( pH do sangue)

múltiplas dosagens

Antiácidos

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO Antiácidos

Mg(OH)

₂

NaHCO

₃

Mg(OH)₂ + 2HCl MgCl₂ + 2 H₂O

NaHCO₃ + HCl NaCl + H₂O + CO₂ Al(OH)₃ + 3HCl AlCl₃ + 3H₂O

Bases fracas que reagem com o ácido gástrico formando sal e água - no tratamento da dispepsia - alívio sintomático da úlcera péptica - diferem quanto a capacidade de neutralização

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

 Os antiácidos que contêm sais de Al

⁺⁺⁺

e Mg

⁺⁺

juntos têm vantagens pois um complementa o outro.

 Sais de Mg

⁺⁺

atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.

 Al(OH)

₃

dissolve-se lentamente no estômago e começa a atuar gradualmente, proporcionando um alívio prolongado.

 Simultaneamente Al

⁺⁺⁺

e Mg

⁺⁺

oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação.

 No entanto, foi questionada a segurança, a longo prazo, dos

antiácidos que contêm alumínio. O uso prolongado pode debilitar

os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo.

SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS

Caminho do Ca2+

Caminho do AMPc

PPIs

bloqueiam

Papel da Bomba de próton na secreção do ácido clorídrico

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA

 Bloqueadores H

₂

– (anti-histamínicos H

₂

)

 Bloqueadores da bomba de prótons

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA

 Introdução

– 1970

 Ação

– Inibe secreção ácida induzida pela histamina e gastrina

 Principais fármacos

: cimetidina ranitidina nizatidina famotidina

 Vantagem:

posologia e poucos efeitos colaterais

 Desvantagens:

cimetidina - interação com outros fármacos - ginecomastia

Bloqueadores H

₂

– (anti-histamínicos H

₂

)

1 – Anti-histamínicos H2

 Antagonistas do receptor H

₂

 Inibem a produção de ácido pela competição

reversível com histamina pelos sítios

receptores H

₂

na membrana basolateral das células parietais

FÁRMACOS QUE ATUAM NA

SECREÇÃO GÁSTRICA

N NH

NH₃

+

pKa =

9 , ₄₀

+ H₃O⁺

HN NH

NH₃

+

+

pKa =

+ H₂O

5 , ₈₀

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE NA HISTAMINA

Monocátion- suficiente para atividade agonista Protonação do anel heterocíclico não é essencial

Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e piridina, embora com menor potência

FÁRMACOS QUE ATUAM NA

SECREÇÃO GÁSTRICA

Conformações da histamina em solução aquosa

N N

NH₃⁺ H

H

N N

H NH₃⁺ H

H H H

H

trans preferida em H

₁

e H

₂

gauche preferida em H

₃

trans gauche

FÁRMACOS QUE ATUAM NA

SECREÇÃO GÁSTRICA

Interação com o receptor

Interação forte

Histamina

Anti-histamínico

FÁRMACOS QUE ATUAM

NA SECREÇÃO GÁSTRICA

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – Anti-histamínicos H

₂

CH₃ seletivo para H₂

cadeia com 4 átomos, entre eles um S, e unidade polar não básica

S maior potência que C

Substituinte guanidina

Y = grupo que puxa elétrons

(diminui basicidade da guanidina que então não protona em pH

fisiológico

)

Anel imidazólico

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – Anti-histamínicos H

₂

de 1ª geração

HN N X

NH NHCH₃ R

Y

- metabolismo de 1^o passo - biodisponibilidade oral de 50%

cimetidina

Anel imidazólico - inibe citocromo P450 e altera metabolismo e concentração de

fármacos

famotidina N

N S NH₂

H₂N N SO₂NH₂

NH₂ S

CH₃ CH₃

N N

S S NH NHCH₃

CH NO₂ nizatidina

O

S N

CH₃

CH₃

ranitidina

NH NH NO₂

- biodisponibilidade oral de 90%

- T ½ = 1,5 - 4 horas (ação curta)

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

-

mais potente, mais usada

- metabolismo de 1^o passo - biodisponibilidade oral de 50%

1- Anti-histamínicos de 2ª geração

Troca do imidazol por outro anel fármacos úteis

Troca do aminociano por

nitrometileno aumento da potência

FÁRMACOS QUE ATUAM NA

SECREÇÃO GÁSTRICA

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

2 – Inibidores da bomba de prótons (antisecretores)

São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e os mais empregados

Inibem a produção de ácido clorídrico e, portanto, aumentam o pH do estômago que atinge valores de 5.0

A verdadeira acloridria 7.0 nunca é atingida

Vantagens: - inibição mais potente da secreção - posologia 1X dia

- poucos efeitos colaterais

Desvantagem: - interação com absorção de outros fármacos

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

2 – Inibidores da bomba de prótons (H

⁺

, K

⁺

- ATPase)

Piridil metilsulfinil benzimidazois

piridina

ligante

metilsulfonil benzimidazol

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

Composto líder

Análogos para achar composto com maior

atividade

CH₂S-

Substituintes que aumenam basicidade do anel

piridínio são bons para atividade CH₃ e COOCH₃ –

composto extremamente potente mas

quimicamente lábil

Outros análogos com substituintes variados para balancear a potência, estabilidade química e acessibilidade sintética

Planejamento do omeprazol

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

2- Inibidores da bomba de prótons (H

⁺

, K

⁺

-ATPase)

Pantoprazol Omeprazol

Lansoprazol Rabeprazol

Piridilmetilsulfinil benzimidazol

benzamidazol

pKa ~ 4

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

2 – Inibidores da bomba de prótons (H

⁺

, K

⁺

- ATPase)

Piridil metilsulfinil benzimidazois

pKa ~ 4

Forma ionizada

- Não passa pela membranas - Acúmulo nos canalículos secretores das células parietais onde pH 2 -Tomado oralmente

- Absorvido para o sangue - Alcança células parietais

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

Ex: Omeprazol (pró-fármaco)

2 – Inibidores da bomba de prótons (PPIs)

pKa₁ = 4,0 (anel piridínico) pKa₂ = 1,0 (benzimidazol)

Dentro dos canalículos, devido ao alto conteúdo ácido, o fármaco é estruturalmente modificado, sendo o pró- fármaco convertido a sua forma ativa sulfenamida, seguida pela ligação irreversível à bomba de próton, inibindo a secreção.

Rabeprazol pKa₂ = 5,0 ativado em pH mais alto

pKa₁ = envolvido com acúmulo nos canalículos pKa₂ = está envolvido com ativação

A forma neutra é base fraca, quimicamente estável e lipossolúvel. Alcançam as células parietais através do sangue e se difundem até os canalículos, onde se tornam protonadas.

Ativação dos inibidores da bomba de prótons

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

Bomba de prótons com resíduos cisteína (Cys 813, Cys 892 e Cys 821) específicos

Omeprazol se liga a 2 resíduos Cys 813 e Cys 892

Lansoprazol se liga aos 3 resíduos de cisteína Ativados em condições ácidas Pequena atividade quando células parietais estão em repouso

H+/K+ -ATPase só em células parietais

Meio ácido

Centro de assimetria

Enatiômero do omeprazol

S-enantiômero → Esomeprazol - isômero ativo

- melhor composto

- melhor perfil farmacocinético - pode ser usado em duas doses/dia

- diferença no metabolismo - alto nível plasmático

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

Omeprazol - racemato

In vivo, sofre um deslocamento quiral convertendo o R-enantiômero inativo no S-enatiômero ativo,

dobrando a concentração da forma ativa.

O deslocamento quiral é

acompanhado pela isoenzima CYP2C19 da citocromo P450.

Metabolizadores lentos

Caucasianos – 10%

Asiáticos- 10%

Ilhas do Sul do pacífico – 70%

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

2 - Inibidores da bomba de prótons

Preparações orais:

 grânulos encapsulados

 comprimidos para liberação entérica

(sal magnésico)

 liberação em meio alcalino para não degradar (c/ bicarbonato de sódio como tampão)

Omeprazol + bicarbonato de sódio – liberação prolongada

Preparações Intravenosas

(sal sódico)

pantoprazol que é mais estável á ácido - 80mg tem efeito por 21 horas

 Anti-histamínico H

₂

intravenoso é preferido

Instáveis em pH ácido do estômago

2 - Inibidores da bomba de prótons

Administração pela via oral em altas doses e por infusão

Alcançam pH 6,0 de maneira semelhante Ex: omeprazol, pantoprazol, rabeprazol

PPIs

Não PPI

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

PPI Via oral infusão

Estudo mostra a melhor

atuação dos PPIs em relação aos não PPI na neutralização

Biodisponibilidade

Omeprazol – 30 a 60 % ( oral e IV) Lanzoprazol - 80% ou mais (oral e IV) Rabeprazol – 52 % ( só oral)

Pantopazol – 77% (oral e IV)

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

2 - Inibidores da bomba de prótons

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES

 Bismuto

 Sucralfato

 Prostaglandinas

Potencializam os mecanismos de defesa

ou formam uma barreira protetota

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES Bismuto – preparações coloidais

 Formam películla protetora na base da úlcera devido às ligações com glicoproteínas

 Adsorve pesina inibindo sua atividade

 Estimula a produção local de prostaglandinas e bicarbonato

 Bactericida que age sobre a membrana do Helicobacter pylori

Al

₆

Bi

₂

O

₁₂

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

Octanosulfato da sucrose com

hidróxido de polialumínio

Molécula complexa com parte orgânica e parte inorgânica

3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES Sucralfato

Em meio ácido pH < 4

Molécula fica mais aniônica 1. Sofre extensiva ligação

cruzada 2. Polimeriza

3. Produz gel viscoso

4. Gel adere firmemente ao epitélio das células

5. Adere mais fortemente nas crateras de úlceras

6. Age por 6 horas após dose

simples

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES Sucralfato

 Reduz a degradação do muco pela pepsina

 Limita a difusão do Hidrogênio

 Inibe a ação da pepsina

 Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas

Desvantagem : interação com outros fármacos

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

MISOPROSTOL: Análogo de prostaglandina: (Cytotec®)

C

₁

éster aumento na potência e na duração do efeito anti-secretório OH C

₁₅

C

₁₆

e C16 CH

3

- aumento na atividade oral

- aumento na duração de ação - aumento no perfil de segurança

Inibição da secreção gástrica é proporcional à dose

Pró-fármaco (éster) Fármaco (ácido)

HO

O

COOCH

₃

H

₃

C OH

1

20

Derivado sintético de PGE

₁

16 15

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES

Misoprostol (análogo estável de prostaglandina)

 Inibe a secreção gástrica basal e estimulada

 Aumenta o fluxo sanguíneo

 Aumenta a secreção de muco e bicarbonato

Desvantagem: Efeitos colaterais (diarréia e contrações uterinas)

TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR H. pylori

 Terapia combinada:

- omeprazol, amoxacilina e metronidazol

 Outras combinações:

- omeprazol + claritromicina e amoxacilina ou

- tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto

FÁRMACOS PROCINÉTICOS (promotores da motilidade)

 Estimulam a motilidade coordenada do trato gastrintestinal

 Favorecem o trânsito do bolo alimentar

 Em consequência menos refluxo

Usados no tratamento do Refluxo Gastroesofágico

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA

 metoclopramida

 domperidona

 cisaprida

 bromoprida

 granisetrona

 dimenidrato

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA Metoclopramida

Cl

H₂N OCH₃

CONHCH₂CH₂N(C₂H₅)₂

 Bloqueador dopaminérgico

 Possui também ações periféricas aumentando a motilidade do estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético

 Via oral ou parenteral

Benzamida

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA

Domperidona

 Antagonista dos receptores da dopamina

 Fármaco antiemético

 No tratamento de distúrbios do esvaziamento gástrico e no refluxo gástrico crônico

 Via oral

Benzamida

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA

Cisaprida

Bromoprida

 Liga-se ao receptor 5HT4 nas terminações nervosas pós ganglionares, e acetilcolina é

liberada no trato gastrointestinal



Aumenta contração muscular do esôfago e estômago, resultando em um aumenta do transito peristáltico

Via oral

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA Dimenidrato

 Anti-histamínico H

₁

da classe das etanolaminas

 De acordo com a

apresentação pode ser administrado por via oral, IM e IV

 A duração da ação varia entre 3 a 6 horas

sal cloroteofilinado da difenilidramina Difenidramina 8-cloroteofilina

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA

N

CH₂ O

CH₃

N N H₃C

Ondasetrona

1990s

N O

C H

CH₃ O

O N

Dolacetrona

N N CH₃

O C NH N CH₃

Granisetrona

Receptores 5-HT

₃

estão presentes em muitos locais críticos envolvidos na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área prostema

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR 5- HT₃

QUESTÕES

1 – Explique o mecanismo de ação dos Inibidores da Bomba de Prótons e como sua estrutura está envolvida neste mecanismo

2 – Nos anti-histamínicos H₂, como sua estrutura está relacionada com o seus efeitos adversos?

3 - Qual a vantagem do uso combinado de Mg(OH)₂ e Al(OH)₃ ?

HN N

CH₃ S

NH NHCH₃ NC N cimetidina

RESPOSTAS

1 – Ativação in vivo com envolvimento de dois pontos de ionização (pKa

¹

e pKa

²

) e interação com ATPase- H+/K+

2 – Os anti-histamínicos atravé do anel imidazólico interagem com a CIP450

3 - Mg(OH)₂ e Al(OH)₃

- O magnésio pode provocar diarréia e o alumínio constipação - Sais de Mg⁺⁺ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.

- O Al(OH)₃ dissolve se lentamente no estômago e começa a atuar gradualmente, proporcionando um alívio prolongado.

- Simultaneamente Al⁺⁺⁺ e Mg⁺⁺ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação..