Agência Nacional de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Consulta Pública nº 99, de 11 de novembro de 2003.
D.O.U de 12/11/2003
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de1999, c/c com o art. 111, inciso I, alínea “e” do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 15 de outubro de 2003.
adota a seguinte Consulta Pública e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Fica aberto, a contar da data de publicação desta Consulta Pública, o prazo de 30 (trinta) dias para que sejam apresentadas críticas e sugestões relativas à proposta de Resolução que aprova as Diretrizes para o uso de Albumina, em anexo.
Art. 2º Informar que o texto da proposta de Resolução de que trata o art. 1º estará disponível na íntegra, durante o período de consulta, no endereço eletrônico www.anvisa.gov.br e que as sugestões deverão ser encaminhadas por escrito para o seguinte endereço: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/Gerência-Geral de Sangue, outros Tecidos, Celulas e Órgãos, SEPN 515, Bloco "B" Ed. Ômega, Asa Norte, Brasília-DF, CEP 70.770.502, por Fax: (61) 448-1355 ou E-mail: sangue@anvisa.gov.br.
Art. 3º Findo o prazo estipulado no Art. 1º a Agência Nacional de Vigilância Sanitária articular-se-á com os órgãos e entidades envolvidos e aqueles que tenham manifestado interesse na matéria, para que indiquem representantes nas discussões posteriores, visando a consolidação do texto final.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº , de de de 2003.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária no uso de sua atribuição que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea “b”, §1º do Regimento Interno aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em
adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente determino a sua publicação: Art. 1º Aprovar as Diretrizes para o uso de Albumina
Art. 2º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES ANEXO
DIRETRIZES PARA O USO DE ALBUMINA 1. DEFINIÇÃO
A albumina é uma proteína presente em grande concentração no plasma humano, sendo a proteína cuja concentração plasmática é a mais elevada. Seu peso molecular é de 68.000 Daltons, e é a principal responsável pela manutenção da pressão oncótica intravascular.
É sintetizada no fígado, pelos hepatócitos. A síntese diária média de albumina é de 120 a 200 mg/Kg de peso, e o tempo médio de síntese é de 20 minutos. Dois terços da albumina corporal estão no compartimento extravascular, e apenas um terço no setor intravascular.
2. OBTENÇÃO DAS SOLUÇÕES DE ALBUMINA
As soluções de albumina para uso terapêutico são obtidas a partir do fracionamento industrial do plasma humano. O plasma que se destina à indústria de fracionamento pode ser colhido por aférese ou ser proveniente de uma doação de sangue total. Neste último caso, o plasma é excedente do uso terapêutico.
A albumina é considerada um produto extremamente seguro, sendo raríssimos ou mesmo inexistentes os casos de transmissão de vírus pela infusão de albumina.
A maior parte das empresas fracionadoras de plasma prepara as soluções de albuminas em duas diferentes concentrações: 4% ou 5% e 20% ou 25%.
No Brasil apenas as apresentações de albumina a 20% possuem registro na ANVISA e estão disponíveis para uso clínico. Os produtos são apresentados em frascos contendo 10 gramas de albumina em 50 mL de solução diluente.
3. ANÁLISE DE INDICAÇÕES PARA O USO DE SOLUÇÕES DE ALBUMINA 3.1. REPOSIÇÃO VOLÊMICA NAS PERDAS AGUDAS
Existe uma grande discussão acerca do melhor tipo de líquido para a reposição da volemia em pacientes que apresentam perdas agudas. O primeiro ponto polêmico diz respeito à escolha entre colóides e cristalóides. Para os que defendem o uso dos colóides, há um segundo ponto de discordância: dentre os quatro tipos de colóide – albumina, gelatina, dextran e amido hidroxilado - qual seria a melhor opção.
O uso da albumina como líquido de reposição nas perdas volêmicas agudas, portanto, é objeto de sérias controvérsias. No Brasil, esta controvérsia é muito reduzida, porque não existem soluções de albumina a 4 ou 5% - e que seria a preparação de albumina ideal para este tipo de situação – e também porque a disponibilidade de albumina nos hospitais brasileiros ainda é muito pequena, o que leva os médicos a reservarem este hemoderivado para utilização em situações clinicas nas quais este produto tem uma indicação menos discutível. A maioria dos trabalhos controlados que compararam os efeitos dos colóides com os dos cristalóides neste tipo de situação1-4, não encontrou diferença significativa entre os dois grupos de medicamentos. No entanto, alguns trabalhos que compararam a albumina com cristalóides sugerem que o uso de albumina pode diminuir a filtração glomerular ou levar a uma sobrecarga volêmica5-6; outros trabalhos sugerem que a albumina aumenta a pressão coloidosmótica e a pressão hidrostática, levando a uma melhoria do estado geral do paciente 7-8. Este efeito, porém, não teve repercussão sobre a sobrevida dos pacientes.
As evidências disponíveis sugerem que não há vantagens significativas – e pode haver desvantagens – no uso da albumina para a reposição volêmica nas perdas agudas de líquido. Por conseguinte, não está recomendado o uso de albumina nesta situação clínica.
3.2 USO EM CIRURGIA CARDÍACA
O uso de albumina em cirurgia cardíaca pode ser feito em duas situações diferentes: no momento do priming da bomba de circulação extracorpórea (CEC), ou para a compensação das perdas volêmicas durante a cirurgia.
Em relação ao uso das soluções de albumina no priming da bomba de CEC, há diversos trabalhos randomizados que comparam a albumina com outros colóides, dentre os quais a albumina, com cristalóides.
Na maioria, senão em todos estes trabalhos, não há diferença de mortalidade entre os grupos. A maioria dos trabalhos aponta para uma superioridade dos colóides em relação aos cristalóides, sobretudo porque estes últimos mantêm a pressão oncótica mais elevada, o que por sua vez causa menos edema e menos sobrecarga cardíaca9-11.
Os trabalhos que compararam a albumina com os demais colóides – dextran, gelatina e amido hidroxilado – mostram que a albumina é superior ao amido pelo fato de que este se associa a um maior risco de sangramento, provavelmente por alteração da função plaquetária13-15. Os trabalhos que compararam a albumina com o dextran mostraram que o dextran era tão bom quanto a albumina, ou até superior, em termos de manutenção de pressão osmótica do plasma, porém se associava a uma perda sangüínea maior, provavelmente pelo seu efeito
anti-agregante plaquetário16,17. Os trabalhos que compararam as gelatinas com a albumina mostraram que as gelatinas são tão boas ou até superiores à albumina em relação à manutenção da pressão oncótica, mas têm o inconveniente de diminuir o débito urinário e eventualmente a função renal dos pacientes, embora sem causar impacto sobre a sua sobrevida18,19.
Em relação ao uso da albumina com o expansor plasmático durante as cirurgias, os trabalhos randomizados disponíveis não mostram nenhuma superioridade da albumina em relação aos cristalóides ou em relação a outros colóides.
Os estudos disponíveis indicam que em cirurgias cardíacas o uso da albumina para a realização de primings e/ou hemodiluição é aceitável, embora faltem evidências contundentes acerca da sua superioridade sobre os cristalóides, no que concerne ao impacto sobre a incidência de complicações peri-operatórias. Para esta utilização, a albumina parece superior aos demais colóides.
Não há evidências que sustentem o uso da albumina como líquido de reposição durante as cirurgias cardíacas. 3.3 HIPOALBUMINEMIA
Existem diversas doenças que cursam com hipoalbuminemia mais ou menos intensa. Não parece haver dúvida de que a hipoalbuminemia é um fator de mau prognóstico em pacientes com doenças crônicas ou em pacientes cirúrgicos. Entretanto, há muitas dúvidas sobre a eficácia da administração de albumina como forma de corrigir a hipoalbuminemia destes pacientes. A albumina não contém todos os aminoácidos essenciais – sendo notável a completa ausência de triptofano – e a liberação dos aminoácidos é muito lenta. Não é, portanto, uma boa fonte protéica, principalmente quando comparada às soluções parenterais de aminoácidos e aos lisados protéicos das soluções enterais.
Diversos estudos randomizados avaliaram o uso de albumina nestas situações; a maioria, senão a totalidade, destes estudos conclui que a albumina não diminui a mortalidade neste grupo de pacientes20-22.
Os estudos sugerem também que caso se opte pela correção da hipoalbuminemia, os níveis séricos de albumina a serem perseguidos deveriam seriam de pelo menos 3g%23.
Não há, portanto, elementos que justifiquem a utilização da albumina para correção de hipoalbuminemia. 3.4 ASCITE
O tratamento clássico das ascites volumosas, até meados dos anos 80, consistia em diuréticos associados a uma dieta pobre em Sódio. Diversos trabalhos randomizados e controlados realizados a partir dos anos 80, dentre os quais merece menção o estudo de Gentilini24 mostraram que paracenteses repetidas combinadas com a infusão de albumina a 20 ou 25% resolviam a ascite com maior rapidez e eficácia25-28. Todos estes trabalhos mostram que o esquema de paracentese com administração de albumina é superior ao uso isolado de diuréticos.
Este protocolo terapêutico passou a ser adotado com muito sucesso para o tratamento dos pacientes com volumosas ascites, sobretudo nas ascites associadas à hipoalbuminemia, sendo hoje o tratamento de escolha para as ascites volumosas.
Pode, portanto, ser recomendado o uso de albumina associado às paracenteses para o tratamento das ascites volumosas.
Trabalhos controlados e trabalhos observacionais29,30 têm também mostrado que a albumina pode eventualmente estar indicada para o tratamento das ascites refratárias ao uso de diuréticos, mesmo naqueles casos em que não se opta pela realização das paracenteses.
Não estão incluídas nestas recomendações as ascites de origem neoplásica; nestes casos, o uso de albumina pode estar indicado apenas após paracenteses evacuadoras.
3.5 GRANDES QUEIMADOS
Desde os anos 70, a albumina vem sendo rotineiramente utilizada no tratamento dos grandes queimados. O protocolo clássico recomenda a infusão da albumina de 24 a 48 depois da queimadura; o efeito da albumina seria o de manter a pressão osmótica do plasma, compensando as abundantes perdas protéicas apresentadas pelos grandes queimados.
Recentemente, no entanto, alguns trabalhos vêm questionando seriamente esta indicação da albumina. O trabalho de Alderson e col.31, publicado pela base de dados Cochrane, mostra que na realidade o risco relativo de morte é 2,4 vezes maior nos pacientes queimados que usam albumina do que naqueles que não usam.
Esta meta-análise tem sido criticada pelo fato de ter se baseado em estudos antigos e com amostragem pequena, alguns dos quais utilizavam não a albumina, mas frações protéicas de plasma, um produto já em desuso há muitos anos32.
Uma meta-análise mais recente, publicada por Wilkes e col.33, que selecionou apenas trabalhos controlados e duplo-cegos, não observou aumento do risco relativo de morte pelo uso de albumina; quando a análise se baseava apenas nos trabalhos com maior amostragem, havia um discreto efeito benéfico com o uso da albumina. Os autores sugerem que não há elementos na literatura médica que prescrevam o uso da albumina.
As evidências até agora publicadas parecem insuficientes para contra-indicar o clássico uso de albumina em grandes queimados. Destarte, a utilização de albumina a 20 ou 25% em grandes queimados pode estar recomendada.
3.6. SÍNDROME NEFRÓTICA
Não há indicação para o uso de albumina na síndrome nefrótica34-36. Nesta doença, há uma perda crônica de albumina pelos rins, o que leva a uma hipoalbuminemia crônica e a uma síndrome edemigênica.
Alguns estudos mostram que a associação albumina-furosemida pode potencializar o efeito deste último37; no entanto, o ganho, se existir, parece ser pequeno e não justifica a utilização sistemática da albumina em pacientes com síndrome nefrótica.
A albumina pode ter indicação nos casos de grandes edemas refratários aos diuréticos, especialmente quando o edema coloca em risco iminente a vida dos pacientes (volumosos derrames pleural ou pericárdico ou ascite)34, 35,
38
. Nestes casos, a terapia com albumina seria de curto prazo e visaria a resolução da descompensação aguda do paciente.
3.7 CIRROSE HEPÁTICA
As cirroses hepáticas avançadas geralmente cursam com hipoalbuminemia, que podem determinar ascites e edemas localizados ou generalizados. Não há indicação para o uso de albumina na cirrose, exceto nos caso de pacientes com grandes edemas risco de vida, que sejam refratários ao uso de diuréticos35.
3.8 PLASMAFÉRESE
O uso de albumina como líquido de reposição nas plasmaféreses terapêuticas está indicado na maioria das guidelines sobre o uso de albumina34, 35, 38. A albumina costuma ser feita nas plasmaféreses de grande volume, em que o volume de plasma retirado é igual ou superior a 20 mL/Kg por sessão.
Nos últimos anos tem sido proposta a substituição da albumina pelo amido hidroxilado como líquido de reposição. Os poucos trabalhos controlados sobre o assunto sugerem que a albumina tem algumas vantagens sobre o amido, em termos de incidência de complicações 39, 40.
Esta indicação da albumina permanece bem fundamentada. 3.9 HIPERBILIRRUBINEMIA DO RECÉM-NASCIDO
A doença hemolítica peri-natal (DHPN) é a principal causa de hiperbilirrubinemia do neonato. A bilirrubina indireta se acumula nos tecidos do recém-nascido, sobretudo no cérebro, e pode levar ao kernicterus, uma condição que pode matar ou deixar seqüelas irreversíveis na criança.
O tratamento da DHPN é a exsanguineotransfusão; todavia, nem sempre se consegue sangue compatível para a realização deste procedimento. O retardo pode propiciar o aparecimento da encefalopatia (kernicterus); por esta razão tem sido proposto a administração de albumina enquanto se aguarda a exsanguineotransfusão. A albumina se liga à bilirrubina não conjugada, e evitaria que esta se acumulasse nos tecidos cerebrais.
A maioria dos estudos controlados acerca desta indicação foi feita nos anos 70, provavelmente porque hoje raramente há dificuldade para se encontrar sangue compatível e realizar a exsanguineotransfusão. Estes estudos mostraram que a administração de albumina pode contribuir para reduzir o risco de kernicterus nos recém-nascidos41-44.
A albumina pode assim estar indicada em RN com DHPN e hiperbilirrubinemia de grande vulto, antes ou durante a exsanguineotransfusão.
A síndrome de hiperestimulação ovariana é uma síndrome de alta gravidade caracterizada por acentuada perda de líquido para o extravascular, intensa hipovolemia e hemoconcentração. Ocorre durante a retirada de óvulos para fertilização in vitro.
Os estudos controlados que têm sido feitos para avaliar a eficácia da albumina na prevenção desta complicação mostram que albumina pode contribuir para a profilaxia desta complicação, se for administrada durante a coleta do óvulo 45-48.
A albumina humana pode estar indicada para a prevenção desta síndrome, devendo o seu uso ser feito no dia em que o óvulo vai ser coletado.
3.11 USO EM TERAPIA INTENSIVA
Uma das mais freqüentes situações em que a albumina é utilizada se refere aos pacientes críticos, geralmente internados em unidades de terapia intensiva.
Na maior parte das vezes estes pacientes apresentam-se com hipovolemia, hipoalbuminemia, hipovolemia e má distribuição hídrica, com perda de líquidos para terceiro espaço. Esta indicação tem sido colocada pela maioria das guidelines internacionais como uma indicação discutível, sobre a qual não há consenso38,49.
Há autores que consideram exagerada a utilização da albumina em pacientes de terapia intensiva50. As recentes meta-análises do grupo Cochrane mostram que a albumina não só não está indicada nestas situações clínicas, como pode representar um risco adicional para os pacientes e, portanto, estaria contra-indicada51,52.
Conclusões diferentes surgiram da meta-análise apresentada em 2001 por Wilkes33, que defende a idéia de que a albumina não agrava o risco de morte destes pacientes, e pode na realidade ser-lhes benéfica.
Os estudos randomizados para avaliação desta indicação específica da albumina não evidenciaram redução da mortalidade nem da duração da prótese respiratória nos pacientes que receberam infusão deste hemoderivado53,
54
. Como a manutenção da pressão oncótica acima de níveis de risco (12 mmHg) parece ser recomendável, é possível que a albumina tenha um papel na terapêutica deste grupo de pacientes.
A análise da literatura médica sugere que ainda não há elementos suficientes para recomendar ou contra-indicar definitivamente o uso da albumina neste grupo de pacientes. Um grande estudo randomizado e duplo cego, que está sendo promovido pela Austrália e pela Nova Zelândia, e que pretende incluir 7.000 pacientes de terapia intensiva, provavelmente trará respostas mais conclusivas para a questão.
3.12 USO EM CIRURGIAS
O uso de albumina no período peri-operatório – pré, per ou pós-operatório - não é suportado pelos trabalhos controlados publicados na literatura, que mostram que os colóides não têm vantagens sobre os cristalóides.
Existem, porém, algumas exceções, além das cirurgias cardíacas já descritas em 3.2; as cirurgias de ressecção hepática, e as cirurgias de transplante de fígado. Nestas, pode haver ascite e edema no pós-operatório se a albumina sérica for inferior a 2,5 g% e a pressão oncótica menor que 12 mmHg. Por isto, pode estar indicado o uso de albumina no pós-operatório imediato49.
Nas cirurgias de ressecção hepática em que mais de 40% do fígado é ressecado, pode ser necessário usar colóides; contudo, colóides não protéicos podem ser tão eficazes quanto a albumina38, 49.
RECOMENDAÇÕES PARA O USO DA ALBUMINA
As recomendações aqui listadas representam situações nas quais o uso de albumina pode ser feito. São circunstâncias clínicas em que há evidências na literatura médica indicando que a utilização do medicamento pode ser benéfica para os pacientes.
As recomendações não implicam em reconhecimento de que a albumina tem que ser feita naquela determinada situação clínica.
As indicações indiscutíveis são aquelas em que há trabalhos randomizados e controlados mostrando a eficácia da albumina no tratamento dos pacientes. O fato de uma indicação estar incluída na categoria de indiscutível não significa que não haja alternativas terapêuticas ao uso da albumina; antes, indica que se a equipe médica que cuida do paciente optar pela sua utilização, o fará com respaldo na literatura especializada.
As indicações discutíveis são aquelas em relação às quais não há consenso, e os resultados dos trabalhos e das meta-análises são conflitantes. O uso da albumina nestas situações pode eventualmente ser feito, até que haja evidências mais conclusivas na literatura.
Finalmente, as indicações não fundamentadas são aquelas em que os trabalhos mostram que o uso da albumina não traz nenhum benefício para os pacientes – e que, por isto mesmo, se configuram como verdadeiras contra-indicações.
INDICAÇÕES INDISCUTÍVEIS
1. PRIMING DA BOMBA DE CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA NAS CIRURGIAS CARDÍACAS. 2. TRATAMENTO DAS ASCITES VOLUMOSAS POR PARACENTESES REPETIDAS.
3. APÓS PARACENTESES EVACUADORAS NAS ASCITES VOLUMOSAS.
4. COMO LÍQUIDO DE REPOSIÇÃO NAS PLASMAFÉRESE TERAPÊUTICAS DE GRANDE MONTA (RETIRADA DE MAIS DE 20 ML/KG DE PLASMA POR SESSÃO).
5. PREVENÇÃO DA SÍNDROME DE HIPERESTIMULAÇÃO OVARIANA NO DIA DA COLETA DO ÓVULO PARA FERTILIZAÇÃO IN VITRO.
6. CIRROSE HEPÁTICA E SÍNDROME NEFRÓTICA, QUANDO HOUVER EDEMAS REFRATÁRIOS AOS DIURÈTICOS E QUE COLOQUEM EM RISCO IMINENTE A VIDA DOS PACIENTES.
7. GRANDES QUEIMADOS, APÒS AS PRIMEIRAS 24 HORAS PÓS-QUEIMADURA.
8. PÓS-OPERATÓRIO DE TRANSPLANTE DE FÍGADO, QUANDO A ALBUMINA SÉRICA FOR INFERIOR A 2,5 g%.
INDICAÇÕES DISCUTÍVEIS
1. EM PACIENTES CRÍTICOS COM HIPOVOLEMIA, HIPOALBUMINEMIA E MAL DISTRIBUÍDOS. 2. HIPERBILIRRUBINEMIA DO RECÉM-NATO POR DHPN.
INDICAÇÕES NÃO FUNDAMENTADAS 1. CORREÇÃO DE HIPOALBUNIMEMIA.
2. CORREÇÃO DE PERDAS VOLÊMIVCAS AGUDAS INCLUINDO CHOQUE HEMORRÁGICO. 3. TRATAMENTO CRÔNICO DA CIRROSE HEPÁTICA OU DA SÌNDROME NEFRÓTICA. 4. PERI-OPERATÓRIO, EXCETO NOS CASOS MENCIONADOS ANTERIORMENTE. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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