Autor: Vítor João Coelho
Endereço eletrónico: vitorjoaoqueiros@hotmail.com
Orientadora: Drª Susana Machado
Professora auxiliar convidada do ICBAS-UP
Assistente hospitalar graduada de Dermatologia do CHP
Coorientadora: Drª Carolina Lemos
Professora auxiliar convidada do ICBAS-UP
Investigadora no IBMC/i3S-UP
i
Agradecimentos
À Dra. Susana Machado,
Pelo apoio contínuo durante a realização do trabalho, pela paciência, motivação e
profundo conhecimento.
À Dra. Carolina Lemos,
Que com a sua visão e experiência me auxiliou em vários momentos fundamentais do
trabalho.
À Dra. Manuela Selores,
Pela cedência e acesso à base de dados do serviço de dermatologia do Centro Hospitalar
do Porto e pela cedência do espaço de trabalho.
ii
Resumo
Introdução. Trabalhos recentes levantaram a hipótese de uma associação entre o diagnóstico de dermatite atópica (DA) e o desenvolvimento subsequente de perturbação de hiperatividade/défice de atenção (PHDA). Apesar de se verificar uma tendência crescente de aceitação desta hipótese os resultados permanecem controversos. Salienta-se a falta de compreensão sobre a influência de múltiplos fatores nesta relação, nomeadamente no efeito do uso de anti-histamínicos orais (AHO).
Objetivos. Este estudo propõe-se a testar a hipótese de uma associação entre DA e PHDA, e a explorar o efeito de alguns fatores relacionados com o curso clínico da doença.
Métodos. O trabalho foi concebido como um estudo coorte retrospetivo, realizado através da consulta dos registos médicos eletrónicos de crianças nascidas no período entre 1 de janeiro de 2001 e 1 de setembro de 2010, e referenciadas à consulta de dermatologia pediátrica do Centro Hospitalar do Porto (CHP).
Resultados. Foi realizada análise estatística num total de 303 indivíduos pertencentes ao grupo de casos, emparelhados para características demográficas com 309 indivíduos do grupo controlo. Na análise do efeito da DA no desenvolvimento de PHDA obtiveram-se OR de 4.56 (IC
2.04 – 10.16), p < 0.001.
A interação com a variável prescrição de AHO revelou que esta constitui um fator modificador da relação estudada, com OR de 0.416 (IC 0.19 – 0.90) e um valor de p = 0.026.Discussão. Os resultados obtidos neste trabalho suportam a hipótese de que o desenvolvimento precoce de DA aumenta o risco de diagnóstico de PHDA. Verificaram-se, contudo, valores de OR muito superiores aos que estavam descritos numa meta-análise anterior. Relativamente ao efeito da prescrição de AHO, observou-se que podem desempenhar um fator protetor na relação estudada, contrariando aquilo que estava anteriormente descrito na literatura.
Conclusão. À medida que a evidência se fortalece, torna-se progressivamente mais claro que este grupo de doentes beneficiariam de um plano de diagnóstico e terapêutico dirigido, especializado e multidisciplinar.
Palavras-Chave
Perturbação de hiperatividade / Défice de atenção Dermatite, atópica
Crianças / Adolescentes Anti-histamínicos
iii
Abstract
Introduction. Recent studies have suggested an association between the diagnosis of atopic dermatitis (AD) and the subsequent development of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Although there is an increasing acceptance of this hypothesis, the results remain unclear. In addition, there is a lack of understanding about the influence of several factors, for instance the effect of oral antihistamines (OAH).
Objectives. This study proposes to test the hypothesis of an association between AD and ADHD and to explore the effect of some factors related to the clinical course of the disease. Methods. The study was designed as a retrospective cohort study, carried out through the research of the medical records of children borned between January 1st, 2001 and September
1st, 2010, and referenced to the pediatric dermatology department of Centro Hospitalar do
Porto (CHP).
Results. A statistical analysis was performed on a total of 303 individuals belonging to the group of cases, matched for demographic characteristics with 309 individuals of the control group. In the analysis of the effect of AD on the development of ADHD, it was obtained an OR of 4.56 (CI 2.04 - 10.16), p < 0.001. The interaction with the variable OAH prescription revealed that this act as a modifying factor of the studied relationship, with OR of 0.416 (CI 0.19 - 0.90) and p = 0.026. Discussion. The results obtained in this work support the hypothesis that early development of AD increases the risk of diagnosis of ADHD. However, OR values were much higher than those described in a previous meta-analysis. Regarding the effect of the prescription of OAH, it was observed that they may play a protective role in the studied relationship, in contrast to what was previously described in the literature.
Conclusion. As the evidence strengthens, it becomes progressively more evident that this group of patients would benefit from a targeted, specialized and multidisciplinary diagnostic and therapeutic plan.
Key words:
Attention deficit / Hyperactivity disorder Dermatitis, Atopic
Child / Adolescents Antihistaminic
iv
Lista de abreviaturas
AB Asma brônquica AHO Anti-histamínicos orais AMP Área metropolitana do Porto CHP Centro Hospitalar do Porto DA Dermatite atópica
DC Data de corte
IC Intervalo de confiança N Número absoluto
p Valor de prova
PHDA Perturbação de hiperatividade/défice de atenção OR Odds Ratio
RA Rinite alérgica
v
Índice
Introdução ... 1
Métodos ... 2
Tipo de trabalho e população em estudo ... 2
Critérios de definição das variáveis ... 3
Análise estatística ... 4 Declarações de ética ... 4 Resultados ... 5 Análise descritiva ... 5 Análise estatística ... 5 Discussão ... 6
Mecanismo explicativo para a relação DA – PHDA ... 6
Confundimento e fatores modificadores ... 6
Validade dos resultados e limitações do estudo ... 8
Importância dos resultados ... 9
Recomendações para trabalhos futuros ... 10
Conclusão ... 11
Anexos ... 12
Anexo 1 – Tabelas ... 12
Anexo 2 – Figuras ... 15
Anexo 3 – Critérios diagnósticos de PHDA ... 16
Anexo 4 – Critérios diagnósticos de DA ... 17
Anexo 5 – Parecer da Comissão de ética do CHP ... 18
vi
Lista de Tabelas
Tabela I Características demográficas dos grupos caso e controlo ... Página 12 Tabela II Características relevantes dos indivíduos com diagnóstico de dermatite atópica ... Página 12
Tabela III Valores referentes à utilização de anti-histamínicos orais dos indivíduos caso e controlo ... Página 13 Tabela IV Valores referentes à frequência de perturbação de hiperatividade/défice de atenção nos grupos caso e controlo ... Página 13
Tabela V Características relevantes no grupo de indivíduos com perturbação de hiperatividade/défice de atenção ... Página 14 Tabela VI Valores de OR para desenvolvimento de perturbação de hiperatividade/défice de atenção ... Página 14
vii
Lista de Figuras
Gráfico 1 Comparação entre o número de indivíduos com diagnóstico de perturbação de hiperatividade/défice de atenção nos grupos caso e controlo .... Página 15
1
Introdução
A associação entre saúde mental e doença atópica tem sido motivo de preocupação pública e discussão clínica desde a década de 1970 1-5. Geschwind e Behan postularam a hipótese
de que alterações imunológicas provocadas por doenças atópicas poderiam conduzir a dificuldades de aprendizagem 6, uma relação que viria a ser estudada e globalmente contestada
nos anos seguintes 7,8. A possibilidade desta associação ressurgiu há aproximadamente 10 anos,
quando um grupo de investigadores sugeriu uma relação entre dermatite atópica (DA) e perturbação de hiperatividade/défice de atenção (PHDA) 9. Desde então foram publicados
alguns trabalhos que tentam esclarecer definitivamente esta questão.
DA corresponde a uma doença inflamatória da pele 10, cronicamente persistente ou
recidivante, caracterizada por pele seca, lesões inflamatórias da pele e prurido intenso, estando muitas vezes associada a distúrbios do sono 11. Manifesta-se geralmente na primeira infância 12,
representando a doença inflamatória dermatológica mais comum da criança 13. Em Portugal a
sua incidência tem vindo a aumentar ao longo das últimas décadas, estimando-se que afete atualmente entre 10% a 20% da população pediátrica 14.
A PHDA caracteriza-se pela presença de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Estas características são habitualmente reconhecidas antes dos 7 anos de idade e interferem no funcionamento e desenvolvimento social, persistindo geralmente até à idade adulta 15. Apesar
de ainda não existirem dados exatos sobre a prevalência desta patologia em Portugal, a estimativa mais recente da prevalência mundial de PHDA em crianças e adolescentes foi relatada em 7.1% 16, um valor que se acredita estar em crescendo 17.
Embora muitas vezes banalizadas, DA e PHDA constituem importantes problemas de saúde pública. Este paradigma fundamenta-se na dificuldade em controlar adequadamente estas patologias, em altas e crescentes taxas de prevalência e nos custos económicos substanciais acumulados pela utilização de cuidados de saúde 18-21. Estes fatores traduzem-se
num impacto negativo na qualidade de vida dos doentes afetados e das suas famílias 12,22-29.
O ressurgimento da hipótese de uma associação entre atopia e saúde mental despertou o interesse da comunidade científica, que começa agora a alargar o campo de estudos a diferentes distúrbios atópicos e psiquiátricos 30-32. Entre esta vasta gama de patologias
considera-se que a relação entre a DA e a PHDA é, possivelmente, a que se encontra melhor estudada 31,33-36. Em função destes trabalhos publicados, verifica-se uma tendência crescente de
aceitação de que a DA poderá constituir um importante fator de risco independente para o desenvolvimento subsequente de PHDA. Os resultados permanecem, contudo, controversos.
2 Conciliando as vicissitudes das patologias com o conhecimento atual, a variabilidade nos critérios de diagnóstico e as especificidades das populações, torna-se imperativo continuar a refletir sobre esta hipótese que, uma vez comprovada, poderia conduzir a uma importante reorganização do plano terapêutico e de intervenção destes doentes. Salienta-se o facto da carência de trabalhos nesta área permanecer acentuada na população ocidental, em especial no nosso país, onde não existem ainda estudos publicados neste sentido 13,30,31,33,37-39.
Adicionalmente, os diferentes aspetos modificadores ou confundidores da associação que nos propomos a investigar permanecem incertos, com particular destaque para o efeito do uso de anti-histamínicos orais (AHO), cuja utilização foi apontada recentemente como causalmente relacionada com a manifestação futura de PHDA 33.
A hipótese que nos propomos a testar é a existência de uma relação de temporalidade entre o desenvolvimento de DA e PHDA numa amostra de crianças portuguesas, e se essa relação é afetada por alguns fatores relacionados com o curso clínico da doença, entre os quais a utilização de AHO.
Metodologia
Tipo de trabalho e população em estudo
Este trabalho foi concebido como um estudo coorte retrospetivo. O tipo de amostra corresponde a crianças referenciadas à consulta de dermatologia pediátrica do Centro Hospitalar do Porto – Hospital de Santo António (CHP) e nascidas no período entre 1 de janeiro de 2001 e 1 de setembro de 2010. Constituem casos todos os indivíduos diagnosticados com DA por este serviço. Constituem indivíduos controlo crianças que recorreram ao mesmo serviço por queixas não relacionadas com DA, e a quem nunca tenha sido atribuído diagnóstico de DA ou outra patologia dermatológica de carácter inflamatório, selecionadas aleatoriamente atendendo a critérios de idade, sexo e região demográfica que permitam emparelhamento com o grupo de casos. Constituem critérios de exclusão todas as crianças que não possuam registo médico eletrónico, em que este se encontre incompreensível e situações de incerteza de diagnóstico.
A informação clínica foi obtida com recurso ao programa SClinico do CHP, que corresponde ao software onde são realizados e armazenados os registos médicos eletrónicos de todos os serviços do CHP.
3
Critérios de definição das variáveis
Considerou-se diagnóstico de DA quando este foi descrito pelo menos uma vez no registo médico eletrónico do doente. A idade de desenvolvimento de DA foi definida segundo o constante na alínea A e, na impossibilidade de o aplicar, consideraram-se os parâmetros definidos na alínea B.
A. Primeiro momento de desenvolvimento das lesões, cuja data seja relatada pelo acompanhante da criança, e conste no registo médico da consulta de dermatologia pediátrica.
B. Na ausência de registos precisos referindo-se à existência de diagnóstico prévio, ou mencionando a existência de lesões no passado (compatíveis com as queixas que apresenta no momento da consulta), considerou-se a idade de desenvolvimento de DA em função da data da consulta de dermatologia onde pela primeira vez se estabelece e descreve o diagnóstico. Neste grupo de doentes realizaram-se os seguintes ajustes: B1. Considerando o tempo médio de espera dos doentes após solicitação da consulta especializada para este serviço, subtraiu-se 1 ano em relação à idade dos doentes no momento da consulta.
B2. Adicionalmente, se nos registos clínicos existissem relatos da presença de lesões no passado ou de diagnóstico prévio, mas em que o momento preciso em que tal ocorreu não se encontre claro ou definido, subtraiu-se adicionalmente 1 ano em relação à idade obtida após o ajuste referido em B1.
Depois de atribuída a idade de desenvolvimento da patologia seguindo os critérios enunciados, os indivíduos foram agrupados em 4 classes: desenvolvimento de DA antes dos 3 anos de vida [0-3[, entre os 3 anos e os 5 anos [3-5[, entre os 5 anos e os 8 anos [5-8[, ou posterior aos 8 anos (> 8).
Considerou-se diagnóstico de PHDA quando este foi descrito pelo menos uma vez no registo médico eletrónico do utente. Foram considerados todos os tipos de PHDA, isto é, predominantemente desatento, predominantemente hiperativo ou a forma combinada, sem diferenciação. A idade de diagnóstico de PHDA foi atribuída segundo o constante na alínea A ou B, considerando-se sempre a data mais precoce.
A. O momento em que este foi descrito pela primeira vez por um médico no registo clínico do doente como comorbilidade.
4 Uma vez que a sintomatologia e os critérios de diagnóstico que caracterizam esta patologia são consideravelmente mais subjetivos, com um fenómeno de evolução temporal mais difícil de caracterizar e mais sujeito a variabilidade, optou-se por não se proceder a um ajuste à idade de diagnóstico como se realizou em relação à variável idade de desenvolvimento
de DA. Uma vez atribuído o diagnóstico, os indivíduos foram agrupados em 2 classes:
desenvolvimento de PHDA antes dos 7 anos de vida (< 7), ou posterior aos 7 anos (> 7).
Não se consideraram diagnósticos (de DA e PHDA) ou qualquer outra informação registada posteriormente à data de 1 de setembro 2017 (definida como a data de corte (DC)).
Não foi possível determinar os critérios utlizados pelos especialistas para estabelecer o diagnóstico de DA e PHDA, apesar genericamente serem atribuídos os critérios de Hanifin and
Rajka (anexo 3) e os constantes no 4th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (anexo 4) respetivamente.
Considerou-se terapêutica utilizada para tratamento das patologias toda aquela que foi prescrita pelo menos uma vez, em regime contínuo ou de SOS.
Análise estatística
Realizou-se inicialmente uma análise descritiva para avaliar a frequência das variáveis nos casos e controlos. Foram aplicados posteriormente modelos de regressão logística bivariada e multivariada com o objetivo de determinar associações independentes entre as variáveis. O teste qui-quadrado foi aplicado para as variáveis categóricas com o objetivo de comparar as proporções obtidas com as esperadas. As odds ratios (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95% são apresentados como medidas de risco, depois de ajustados para os seguintes parâmetros: sexo, idade à data de corte, e zona de residência [pertencentes ou não à área metropolitana do Porto (AMP)]. Explorou-se adicionalmente se as variáveis sexo, idade de desenvolvimento da DA, prescrição de AHO, e tipo de especialista que estabeleceu o diagnóstico de PHDA atuavam como fatores modificadores ou confundidores da relação DA – PHDA.
Durante a análise, considerou-se como limiar de significância um valor de prova (p) inferior a 0.05. Para processamento e análise estatística foi utilizado o programa informático
Statistical Package for Social Science (SPSS, versão 25, SPSS Inc. Chicago, IL).
Declarações de ética
Este trabalho foi avaliado e aprovado pela comissão de ética do departamento de ensino, formação e investigação do Centro Hospitalar do Porto (anexo 5).
5
Resultados
Análise descritiva
Considerando o período referido, um total de 714 indivíduos constavam nos registos do serviço de dermatologia como tendo sido referidos à consulta de dermatologia pediátrica e obtido o diagnóstico de DA. Após análise dos registos clínicos foram excluídos 411 indivíduos por não cumprirem os critérios de inclusão referidos na secção metodologia.
Foi então realizada a análise estatística para 303 indivíduos pertencentes ao grupo de casos e 309 indivíduos do grupo controlo. As características demográficas encontram-se resumidas na Tabela I.
Foram considerados e avaliados parâmetros relevantes no contexto do grupo de casos, que se encontram descritos na Tabela II. Como definem um grupo de particular importância, encontram-se na Tabela III os dados relativos à utilização de AHO nos indivíduos caso e controlo.
Os resultados obtidos relativamente ao desenvolvimento de PHDA e as características deste grupo de indivíduos encontram-se descritos nas Tabelas IV e V respetivamente.
Análise estatística
Na análise do efeito da DA no desenvolvimento de PHDA obtiveram-se OR de 4.54 (IC 95% 2.04 – 10.16), com um valor de p < 0.001 (Tabela VI e Gráfico 1).
Na análise pelo teste de chi-quadrado para a relação DA – PHDA verificou-se que o número de casos com PDHA foi maior que o que seria esperado.
Não se verificaram valores estatisticamente significativos para o efeito do sexo, idade de desenvolvimento da DA e tipo de especialista que estabeleceu o diagnóstico de PHDA. A interação com a variável prescrição de AHO na consulta de dermatologia pediátrica revelou que poderá atuar como fator modificador com OR de 0.416 (IC 0.19 – 0.90) e um valor de p = 0.026. Não se considera a possibilidade de efeito confundidor uma vez que não há interação entre o desenvolvimento de DA e a prescrição de AHO (p > 0.05), o que foi verificado através de uma regressão logística aplicada nestas variáveis.
Adicionalmente, nenhuma interação entre as restantes variáveis revelou significância estatística como possível efeito confundidor.
6
Discussão
Os resultados obtidos neste trabalho suportam a hipótese de que o desenvolvimento precoce de DA aumenta o risco de diagnóstico de PHDA. Embora existam estudos que não o verifiquem, os resultados obtidos são compatíveis com a maioria dos trabalhos realizados previamente, nomeadamente com a meta-análise de Schans et al31. De salientar, contudo, que
a meta-análise referida verificou OR de 1.32 (IC 95% 1.20 – 1.45), bastante inferiores às que se verificaram neste estudo [OR 4.54 (IC 95% 2.04 – 10.16)].
Mecanismo explicativo para a relação DA – PHDA
O mecanismo pelo qual a manifestação de DA conduz a um risco aumentado de PHDA é um campo que permanece particularmente controverso. Buske-Kirschbaum et al. propuseram algumas alternativas para explicar este fenómeno de temporalidade. A melhor evidência atual sugere que uma exposição crónica a um nível elevado de citocinas e a situações de stress emocional, como aquele que se observa nos doentes com DA, pode afetar regiões específicas no córtex pré-frontal e nos sistemas de neurotransmissores que se encontram criticamente envolvidos na fisiopatologia da PHDA. Uma associação mais indireta entre atopia e PHDA poderia, contudo, relacionar-se com a existência de fatores de risco genéticos e ambientais partilhados entre as duas doenças 13,30.
Confundimento e fatores modificadores
Acompanhando o objetivo central do trabalho, tentou-se perceber se o sexo, idade de desenvolvimento de DA, tipo de especialista que estabeleceu o diagnóstico de PHDA e a prescrição de AHO atuavam como fatores modificadores ou confundidores da relação DA – PHDA. As 3 primeiras variáveis referidas não revelaram associações com significância estatística. Contudo, a prescrição de AHO parece atuar como fator modificador atenuador da relação DA – PHDA [OR 0.416 (IC 95% 0.19 – 0.90)]. Na base destes resultados poderá estar o facto de, como tem sido descrito, níveis mais adequados de controlo da patologia dermatológica (como aqueles que poderão ser conseguidos com a utilização de AHO), poderem propiciar um desenvolvimento mais benigno da patologia psiquiátrica. Importa referir que esta possibilidade é adicionalmente suportada pelo facto de os AHO atuarem nomeadamente ao nível do prurido, que é identificado como um dos principais indutores de stress na criança 13,17,31,36,40-43. Estes resultados contrariam
as conclusões anteriormente obtidas, nomeadamente no trabalho de Schmitt et al., que referia que a exposição precoce a AHO estaria causalmente relacionada com a manifestação futura de PHDA [OR 1.88 (IC 95% 1.04-3.39)] 33, e o trabalho de Hak et al., que relatava um aumento do
7 risco de 50% de desenvolver PHDA com a prescrição de AHO44.
Vários fatores modificadores (potenciadores da relação DA – PHDA) têm sido sugeridos, nomeadamente: gravidade da DA, idade de diagnóstico da DA, presença de outras manifestações de atopia, obesidade, cefaleias e anemia (estando os três primeiros fatores mais consistentemente referidos na literatura) 17,35,41,42,45,46.
Atendendo ao desenho do estudo, apenas foi possível incorporar a variável idade de
desenvolvimento da DA neste trabalho, que tal como referido, não verificou diferenças
significativas. É importante, contudo, contextualizar a realidade do centro hospitalar da qual se obteve a população para este trabalho. De facto, este constitui um centro de referência no tratamento de patologias dermatológicas, as quais muitas vezes já terão sido alvo de algum tipo de intervenção ao nível dos cuidados de saúde primários antes da referenciação. Assim, e mesmo realizando uma tentativa de perceber, através dos registos clínicos, a existência da patologia previamente à data da consulta, existe uma grande possibilidade de em muitos casos tal não estar descrito e permanecer assim oculto durante a investigação. Desta forma, e atendendo ao desenvolvimento tipicamente precoce da DA, a verdadeira idade de desenvolvimento desta doença encontra-se provavelmente sobrestimada neste trabalho, como se percebe pela reduzida quantidade de indivíduos que teriam desenvolvido a doença antes dos 3 anos de idade (inferior a 30%) (Tabela II).
Seguindo a mesma linha de raciocínio, o facto de se tratar de um centro de referência no tratamento desta patologia, poderá proporcionar que existam mais indivíduos pertencentes ao grupo de casos a apresentar uma forma grave da doença. Este aspeto poderá justificar um valor de OR superior ao expectável, considerando que a gravidade da doença poderá então atuar como fator modificador capaz de aumentar a força da relação DA – PHDA.
Entre as múltiplas variáveis que poderão afetar a relação DA – PHDA, o papel desempenhado pelos problemas de sono associados à atopia têm sido assunto de especial interesse, uma vez que este é considerado um fator essencial para a maturação saudável do cérebro 31. Apesar de um trabalho inicial ter apontado o sono como potencial fator confundidor
da relação DA – PHDA 9, trabalhos posteriores indicam que a diminuição da qualidade de sono
na infância atua apenas como fator modificador, também ele capaz de aumentar a força da associação entre DA e PHDA 33,35,46.
A influência de outras manifestações de atopia também tem sido alvo de intensa discussão. Apesar de a maioria dos estudos encontrar associação positiva entre atopia em geral e PHDA, os estudos que se concentram em doenças atópicas específicas têm sido bastante mais conflituosos 31,36,47. Como referido, a relação entre DA e PHDA tem-se tornado progressivamente
8 mais consistente, permanecendo mais incerto o papel da asma brônquica (AB) e da rinite alérgica (RA). Uma revisão sistemática conduzida por Schmitt et al. concluiu que apenas a DA estaria independentemente relacionada com o desenvolvimento PHDA, pelo que os estudos nos quais se tinha detetado associação positiva entre AB ou RA e PHDA teriam sido confundidos pela existência de DA, que normalmente precede as outras doenças na marcha atópica 47. Na
meta-análise de Schans et al. obtiveram-se resultados contrários aos de Schmitt et al., concluindo que AB e RA constituíam um fator de risco independente para o desenvolvimento de PHDA, verificando um OR global de 1.35 (IC 95% 1.23-1.54) e 1.52 (IC 95% 1.43-1.63) face a crianças sem qualquer doença atópica, respetivamente.
Considerando as especificidades em que este trabalho se desenvolve, o desenho retrospetivo do estudo, e as inerentes dificuldades de obtenção de informação credível e consistente, não foi possível estender as variáveis deste trabalho de forma a esclarecer melhor estes fatores.
Validade dos resultados e limitações do estudo
As características do trabalho, desde a sua conceção como estudo retrospetivo, até às inerentes complexidades e obstáculos durante o processo de recolha de informação, criam algumas limitações que, apesar de ponderadas, obrigam naturalmente a uma reflexão crítica.
Aquele que, porventura, será o aspeto mais limitante deste trabalho, corresponde à possibilidade da data de avaliação na consulta de dermatologia pediátrica do CHP não coincidir com a data de desenvolvimento real de DA. Tentou-se atenuar este viés procedendo aos ajustes referidos na secção metodologia que, apesar de conseguirem aproximar os dois valores, não terão sido capazes de evitar a sobrestimação da idade de diagnóstico.
Deverá também ser considerada a hipótese de alguns doentes serem seguidos no CHP por queixas relacionadas com a clínica dermatológica, mas serem seguidos noutro centro hospitalar ou em serviços privados por queixas relacionadas com a patologia psiquiátrica. Tentou-se atenuar este viés ao se considerar um período de tempo durante o qual existia a limitação de os doentes serem referenciados a um único centro hospitalar consoante a sua área de residência. Adicionalmente, o emparelhamento atendendo a fatores demográficos também permite diminuir a importância deste viés.
Uma vez que a amostra corresponde a indivíduos nascidos entre 1 janeiro 2001 e 1 de setembro de 2010, à data de corte para a qual se consideraram diagnósticos (1 de setembro de 2017) possuiriam no mínimo 7 anos de idade. Como se referiu na introdução deste trabalho é pouco comum se estabelecerem diagnósticos de PHDA após esta idade. Existe, contudo, a
9 possibilidade de os indivíduos ainda estarem em fase de desenvolvimento da doença psiquiátrica, com uma apresentação atípica mais tardia, ou de existir uma deficiência na avaliação e prestação de cuidados que atrase o diagnóstico (de facto, aproximadamente 90% dos indivíduos diagnosticados com PHDA possuíam mais de 7 anos no momento do diagnóstico). Mais uma vez, o emparelhamento atendendo à idade dos indivíduos permite diminuir a importância deste viés na relação estudada.
Não poderá, adicionalmente, ser ignorada a possibilidade de os indivíduos possuírem registro médico eletrónico no seguimento da patologia dermatológica, mas de este não ter sido realizado eletronicamente pelo serviço de psiquiatria. Isto constitui um aspeto incontornável deste trabalho, dado que não foram procurados registos em processos realizados em papel.
Ponderando os diferentes aspetos e limitações com que nos deparamos, com os ajustes no desenho do estudo e na análise estatística efetuada, os autores deste trabalho concluem que este possui validade interna.
Relativamente à validade externa, é importante relembrar que neste trabalho apenas se consideram indivíduos diagnosticados pelo sistema nacional de saúde (não abrangendo doentes seguidos nos serviços de saúde privados ou crianças que não possuem um seguimento médico adequado). Ainda assim, considera-se que a amostra possui validade externa uma vez que esta corresponde à situação da maioria das crianças do nosso país.
Importância dos resultados
Realizando uma apreciação global ao trabalho, são vários os aspetos que contribuem para assegurar o seu valor. Um grande número dos trabalhos publicados nesta área são estudos transversais 31,36,47, pelo que, apesar de retrospetivo, o facto de se tratar de um estudo
longitudinal, com um número aceitável de casos e controlos ajustados para características demográficas, constituem aspetos fundamentais que desde logo dão força aos resultados obtidos.
Apesar dos vieses inerentes ao trabalho, foram feitos esforços no desenho e na análise estatística com o objetivo de os atenuar o mais possível, de forma a se poder considerar que foram, na sua maioria, positivamente contornados.
O facto de se tratar de um trabalho baseado em registos médicos constitui um fator de grande importância, uma vez que contribui para aumentar a credibilidade da informação obtida. Importa salientar que um grande número dos trabalhos realizados nesta área se baseia em inquéritos realizados aos progenitores, onde não é possível assegurar a total veracidade e objetividade dos diagnósticos 31,36,47.
10 Adicionalmente, este trabalho vem acrescentar uma informação ainda muito pouco relatada, contrariando os trabalhos existentes (da autoria de Schmitt et al. e Hak et al.) relativamente ao impacto da prescrição de AHO na relação estudada.
As particularidades que envolvem os temas explorados neste trabalho (referidas na secção introdução) obrigam a que exista um cuidado excecional no momento de tirar conclusões que possam conduzir a alterações envolvendo cuidados prestados. Assim, por se tratar de um estudo inédito em Portugal, as suas conclusões permitem uma aplicabilidade excecional, especialmente por estarem globalmente sustentadas na linha de pensamento de trabalhos anteriores.
Os resultados obtidos não dão seguramente resposta a todas as incertezas, oferecem contudo uma resposta que nos parece coerente: à semelhança da maioria dos estudos publicados 31,33-36, o diagnóstico de DA aparenta constituir um fator de risco independente para
o desenvolvimento de PHDA. Desta forma, independentemente da presença de fatores que podem acentuar ou enfraquecer esta relação, os pais, educadores, especialistas em pediatria ou medicina geral e familiar, dermatologia e psiquiatria necessitam de estar particularmente atentos a este grupo de crianças. À medida que a evidência se fortalece, torna-se progressivamente mais claro que este grupo de doentes beneficiariam de um plano de diagnóstico e terapêutico dirigido, especializado e multidisciplinar. Uma atuação nestes parâmetros poderia conduzir a níveis de saúde mental consideravelmente melhores, a que se associaria a um melhor controlo clínico da patologia dermatológica 9,13,17,31,36,39-43,48, uma vez que
se acredita que um bom controlo simultâneo das duas doenças conduz a uma evolução sinergicamente mais favorável de ambas as patologias, com menor necessidade de recurso a tratamentos farmacológicos 30,35.
Recomendações para trabalhos futuros
As singularidades das doenças que são abordadas neste trabalho tornam difícil obter resultados com a precisão adequada num intervalo de tempo limitado. Talvez por isso existam ainda tantos aspetos da compreensão deste problema que se encontram por esclarecer.
À medida que progredimos na resolução da questão fundamental, continua a ser necessário clarificar o nível de influência dos diferentes fatores nesta associação. Devido à sua ampla utilização e aplicabilidade clínica, o uso de AHO no desenvolvimento de PHDA é um dos aspetos que carece de maior atenção e que mais interessa esclarecer num futuro próximo.
O uso crescente de terapêuticas biológicas para tratamento da DA constitui, adicionalmente, um aspeto que deverá ser tido em conta em trabalhos futuros.
11 Especificamente, salienta-se o dupilumab, um anticorpo IgG4 monoclonal totalmente humano que se liga à subunidade alfa compartilhada do recetor da IL-4, inibindo a transdução de sinal da IL-4 e IL-13. A importância deste tratamento inovador reside no facto de a sua utilização ter o potencial de interagir e inibir a libertação de mediadores inflamatórios, alguns dos quais especificamente relacionados na patofisiologia e atividade da DA 49-51. Aguardam-se, no entanto,
novos desenvolvimentos relativamente à eficácia deste tratamento em crianças, tendo em perspetiva que, à luz do que foi referido ao longo deste trabalho, um tratamento que seja capaz de interferir na ação inflamatória desta doença, possa também ter repercussões importantes na relação com a PHDA.
Com o crescimento esperado das doenças mentais e atópicas é fundamental esclarecer de forma consistente a extensão de envolvimento desta associação, nomeadamente o papel desempenhado por outras patologias da marcha atópica, e a variabilidade de perturbações psiquiátricas que podem decorrer deste fenómeno 31,33,35,36. Perturbações do espectro autista,
depressão major, tic-disorder e outras alterações do desenvolvimento têm sido referidas como possíveis associações com a doença atópica 17,41,45,46,52-60.
Uma melhor compreensão de cada um destes aspetos conduzirá seguramente a um melhor entendimento da natureza da associação que nos propusemos a verificar, assim como da fisiopatologia das doenças envolvidas 31. Este esforço poderá resultar, mais do que num
simples avanço científico, no renovar das esperanças dos doentes e dos profissionais que lidam com a gravidade e complexidade destas patologias.
Conclusão
Os resultados obtidos neste trabalho suportam a hipótese de que o diagnóstico precoce de DA constitui um fator de risco independente para desenvolvimento de PHDA. Esta relação parece ser afetada pela prescrição de AHO e, contrariamente aos relatos existentes na literatura, este fator contribui para atenuar a força da associação.
Existe, portanto, uma evidência progressivamente mais consistente que os diferentes níveis de abordagem a estes doentes deverão refletir a relevância desta associação, de forma a permitir uma intervenção otimizada, que conduza a melhores desfechos dermatológicos e psiquiátricos.
12
Anexos
Anexo 1
Tabelas relativas aos resultados obtidos.
Característica
Casos
(Total = 303)
Controlos
(Total = 309)
Total = 612
N
%
N
%
N
%
Sexo
Masculino
182
60.07
176
56.96
358
58.50
Feminino
121
39.93
133
43.04
254
41.50
Zona de
Residência
AMP
215
70.96
215
69.58
430
70.26
Fora da
AMP
88
29.04
94
30.42
182
29.74
Média da idade à DC (anos)
12.34
12.19
12.26
Tabela I. Características demográficas dos grupos caso e controlo; Abreviaturas: AMP, área metropolitana do Porto; DC, data de corte, N, número absoluto.
Característica
Total da
Amostra
= 303%
Idade de
desenvolvimento
de DA (anos)
[0-3[
88
29.04
[3-5[
44
14.52
[5-8[
88
29.04
> 8
83
27.39
Prescrição de
tratamento
Sim
303
100
Não
0
0
Tratamento
prescrito
Corticoterapia
tópica
e/ou
imunomudoladores tópicos
288
95.05
Fototerapia
3
0.99
Outros
35
11.55
AHO
225
74.26
Tabela II. Características relevantes dos indivíduos com diagnóstico de dermatite atópica. Abreviaturas: AHO, anti-histamínicos orais; DA, dermatite atópica.
13
Característica
Casos
(Total = 303)
Controlos
(Total = 309)
Total = 612
N
%
N
%
N
%
Utilização
de AHO
Sim
Prescritos na
consulta de
DP
225
74.26
0
0
225
36.76
Prescritos
noutra
consulta
27
8.91
11
3.56
38
6.21
Sub-Total
252
83.17
11
3.56
263
42.97
Não
51
16.83
298
96.44
349
57.03
Tabela III. Valores referentes à utilização de anti-histamínicos orais dos indivíduos caso e controlo. Abreviaturas: AHO, anti-histamínicos orais; DP, dermatologia pediátrica; N, número absoluto.
Tabela IV. Valores referentes à frequência de perturbação de hiperatividade/défice de atenção nos grupos caso e controlo. Abreviaturas: PHDA, perturbação de hiperatividade/défice de atenção; N, número absoluto.
Característica
Casos
(Total = 303)
Controlos
(Total = 309)
Total = 612
N
%
N
%
N
%
PHDA
43
14.19%
21
6.80%
64
10.46
14
Característica
Casos
(Total = 43)
Controlos
(Total = 21)
Total = 64
N
%
N
%
N
%
Idade de
diagnóstico de
PHDA (anos)
< 7
5
11.63
1
4.76
6
9.38
> 7
38
88.37
20
95.24
58
90.62
Profissional
que descreve
existência de
PHDA
Pedopsiquiatra
36
83.72
17
80.95
53
82.81
Outro
especialista
médico
7
16.28
4
19.05
11
17.19
Realização de
tratamento
farmacológico
Sim
41
95.35
17
80.95
58
90.62
Não
2
4.65
4
19.05
6
9.38
Tabela V. Características relevantes no grupo de indivíduos com perturbação de hiperatividade/défice de atenção. Abreviaturas: PHDA, perturbação de hiperatividade/défice de atenção; N, número absoluto.
Característica
Casos
(Total = 303)
Controlos
(Total =309)
OR (IC 95%)
Valor de p
PHDA
N = 43
N = 21
4.56 (2.04 – 10.16)
< 0.001
Tabela VI. Valores de OR para desenvolvimento de perturbação de hiperatividade/défice de atenção. Abreviaturas: PHDA, perturbação de hiperatividade/défice de atenção; N, número absoluto.
15
Anexo 2
Imagem relativa aos resultados obtidos.
Gráfico 1. Comparação entre o número de indivíduos com diagnóstico de perturbação de hiperatividade/défice de atenção nos grupos caso e controlo. Abreviaturas: DA, dermatite atópica; PHDA, perturbação de hiperatividade/défice de atenção. 260 288 43 21 sem PHDA com PHDA Individuos Caso (com diagnóstico de DA)
Individuos Controlo (sem diagnóstico de DA)
16
Anexo 3
Critérios diagnósticos para perturbação de hiperatividade/défice de atenção (PHDA) –
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V (DSM – V).
A
Um padrão persistente de desatenção e/ou hiperatividade-impulsividade que interfere no funcionamento e no desenvolvimento, conforme caracterizado por (1) e/ou (2):1. Desatenção: Seis (ou mais) dos seguintes sintomas persistem por pelo menos seis meses num grau que é inconsistente com o nível do desenvolvimento e têm impacto negativo diretamente nas atividades sociais e acadêmicas/profissionais:
Nota: Os sintomas não são apenas uma manifestação de comportamento opositor, desafio, hostilidade ou dificuldade para compreender tarefas ou instruções. Para adolescentes mais velhos e adultos (17 anos ou mais), pelo menos cinco sintomas são necessários.
a) Frequentemente não presta atenção em detalhes ou comete erros por descuido em tarefas escolares, no trabalho ou durante outras atividades (p. ex., negligencia ou deixa passar detalhes, o trabalho é impreciso).
b) Frequentemente tem dificuldade de manter a atenção em tarefas ou atividades lúdicas (p. ex., dificuldade de manter o foco durante aulas, conversas ou leituras prolongadas).
c) Frequentemente parece não escutar quando alguém lhe dirige a palavra diretamente (p. ex., parece estar com a cabeça longe, mesmo na ausência de qualquer distração óbvia).
d) Frequentemente não segue instruções até o fim e não consegue terminar trabalhos escolares, tarefas ou deveres no local de trabalho (p. ex., começa as tarefas, mas rapidamente perde o foco e facilmente perde o rumo).
e) Frequentemente tem dificuldade para organizar tarefas e atividades (p. ex., dificuldade em gerenciar tarefas sequenciais; dificuldade em manter materiais e objetos pessoais em ordem; trabalho desorganizado e desleixado; mau gerenciamento do tempo; dificuldade em cumprir prazos).
f) Frequentemente evita, não gosta ou reluta em se envolver em tarefas que exijam esforço mental prolongado (p. ex., trabalhos escolares ou lições de casa; para adolescentes mais velhos e adultos, preparo de relatórios, preenchimento de formulários, revisão de trabalhos longos).
g) Frequentemente perde coisas necessárias para tarefas ou atividades (p. ex., materiais, escolares, lápis, livros, instrumentos, carteiras, chaves, documentos, óculos, telemóvel).
h) Com frequência é facilmente distraído por estímulos externos (para adolescentes mais velhos e adultos, pode incluir pensamentos não relacionados).
2. Hiperatividade e impulsividade: Seis (ou mais) dos seguintes sintomas persistem por pelo menos seis meses em um grau que é inconsistente com o nível de desenvolvimento e tem impacto negativo diretamente nas atividades sociais e acadêmicas/profissionais:
Nota: Os sintomas não são apenas uma manifestação de comportamento opositor, desafio, hostilidade ou dificuldade para compreender tarefas ou instruções. Para adolescentes mais velhos e adultos (17 anos ou mais), pelo menos cinco sintomas são necessários.
a) Frequentemente remexe ou batuca as mãos ou os pés ou se contorce na cadeira.
b) Frequentemente levanta da cadeira em situações em que se espera que permaneça sentado (p. ex., sai do seu lugar em sala de aula, no escritório ou em outro local de trabalho ou em outras situações que exijam que se permaneça em um mesmo lugar).
c) Frequentemente corre ou sobe nas coisas em situações em que isso é inapropriado. (Nota: Em adolescentes ou adultos, pode se limitar a sensações de inquietude.)
d) Com frequência é incapaz de brincar ou se envolver em atividades de lazer calmamente.
e) Com frequência “não para”, agindo como se estivesse “com o motor ligado" (p. ex., não consegue ou se sente desconfortável em ficar parado por muito tempo, como em restaurantes, reuniões; outros podem ver o indivíduo como inquieto ou difícil de acompanhar).
f) Frequentemente fala demais
g) Frequentemente deixa escapar uma resposta antes que a pergunta tenha sido concluída (p. ex., termina frases dos outros, não consegue aguardar a vez de falar).
h) Frequentemente tem dificuldade para esperar a sua vez (p.ex., aguardar em uma fila).
i) Frequentemente interrompe ou se intromete (p. ex., mete-se nas conversas, jogos ou atividades; pode começar a usar as coisas de outras pessoas sem pedir ou receber permissão; para adolescentes e adultos, pode intrometer-se em ou assumir o controle sobre o que outros estão fazendo)
B
Vários sintomas de desatenção ou hiperatividade-impulsividade estavam presentes antes dos 12 anos de idade.C
Vários sintomas de desatenção ou hiperatividade-impulsividade estão presentes em dois ou mais ambientes (p. ex., em casa, na escola, no trabalho; com amigos ou parentes; em outras atividades).D
Há evidências claras de que os sintomas interferem no funcionamento social, acadêmico ou profissional ou de que reduzem sua qualidade.E
Os sintomas não ocorrem exclusivamente durante o curso de esquizofrenia ou outro transtorno psicótico e não são mais bem explicados por outro transtorno mental (p. ex., transtorno do humor, transtorno de ansiedade, transtorno dissociativo, transtorno da personalidade, intoxicação ou abstinência de substância).17
Anexo 4
Critérios de Hanifin & Rajka para diagnóstico de dermatite atópica (DA).
Hanifin & Rajka propuseram alguns critérios clínicos que auxiliam no diagnóstico de DA. É necessária a presença de três critérios major e três critérios minor para o diagnóstico.
Critérios major Critérios minor
Prurido;
Morfologia e distribuição típicas;
Tendência a cronicidade ou recorrências crônicas; História pessoal ou familiar de manifestações de
atopia: asma, rinite, dermatite atópica.
Xerose
Ictiose, hiperlinealidade palmar ou queratose pilar; Hiper-reactividade cutânea (tipo I) ;
Imunoglobulina E sérica elevada; Idade de início precoce;
Tendência para infeções cutâneas (especialmente S. aureus e Herpes simplex) ;
Tendência para dermatite não específica de mãos ou pés; Eczema de mamilo; Queilite; Conjuntivite recorrente; Prega de Dennie-Morgan; Queratocone;
Cataratas subcapsulares anteriores; Escurecimento periorbital; Palidez ou eritema facial; Pitiríase alba;
Pregas anteriores do pescoço; Prurido associado a sudorese; Intolerância a lã e solventes lipídicos; Acentuação perifolicular;
Intolerância alimentar;
Evolução da doença influenciada por aspetos ambientais ou fatores emocionais;
18
Anexo 5
21
Bibliografia
1. Beyreiss J, Roth N, Beyer H, et al. Coincidence of immune (atopic dermatitis) and behavioral (attention deficit) disorders in children: empirical data. Act Nerv Super
(Praha). 1988;30(2):127-128.
2. Roth N, Beyreiss J, Schlenzka K, Beyer H. Coincidence of attention deficit disorder and atopic disorders in children: Empirical findings and hypothetical background. J Abnorm
Child Psychol. 1991;19(1):1-13.
3. Marshall P. Attention deficit disorder and allergy: A neurochemical model of the relation between the illnesses. Psychol Bull. 1989;106(3):434-446.
4. Roth N. A link between atopic and behavioral disorders: indirect evidence from stimulant drug effects. Allergy. 1990;45(4):316-317.
5. Feingold BF. Hyperkinesis and learning disabilities linked to artificial food flavors and colors. Am J Nurs. 1975;75(5):797-803.
6. Geschwind N, Behan P. Left-handedness: association with immune disease, migraine, and developmental learning disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79(16):5097-5100. 7. Biederman J, Milberger S, Faraone SV, Lapey KA, Reed ED, Seidman LJ. No confirmation of Geschwind's hypothesis of associations between reading disability, immune disorders, and motor preference in ADHD. J Abnorm Child Psychol. 1995;23(5):545-552. 8. McGee R, Stanton WR, Sears MR. Allergic disorders and attention deficit disorder in
children. J Abnorm Child Psychol. 1993;21(1):79-88.
9. Romanos M, Gerlach M, Warnke A, Schmitt J. Association of attention-deficit/hyperactivity disorder and atopic eczema modified by sleep disturbance in a large population-based sample. J Epidemiol Community Health. 2010;64(3):269-273. 10. Silverberg JI, Garg NK, Paller AS, Fishbein AB, Zee PC. Sleep disturbances in adults with
eczema are associated with impaired overall health: a US population-based study. J
Invest Dermatol. 2015;135(1):56-66.
11. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad
Dermatol. 2014;70(2):338-351.
12. Williams HC. Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2005;352(22):2314-2324.
13. Buske-Kirschbaum A, Schmitt J, Plessow F, Romanos M, Weidinger S, Roessner V. Psychoendocrine and psychoneuroimmunological mechanisms in the comorbidity of atopic eczema and attention deficit/hyperactivity disorder. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(1):12-23.
14. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet. 1998;351(9111):1225-1232.
15. Association AP. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: Dsm-5. Amer Psychiatric Pub Incorporated; 2013.
16. Thomas R, Sanders S, Doust J, Beller E, Glasziou P. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics. 2015;135(4):e994-1001.
17. Lee CY, Chen MH, Jeng MJ, et al. Longitudinal association between early atopic dermatitis and subsequent attention-deficit or autistic disorder: A population-based case-control study. Medicine (Baltimore). 2016;95(39):e5005.
18. Su JC, Kemp AS, Varigos GA, Nolan TM. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch Dis Child. 1997;76(2):159-162.
22 19. Weinmann S, Kamtsiuris P, Henke KD, Wickman M, Jenner A, Wahn U. The costs of atopy and asthma in children: assessment of direct costs and their determinants in a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol. 2003;14(1):18-26.
20. Winterstein AG, Soria-Saucedo R, Gerhard T, Correll CU, Olfson M. Differential Risk of Increasing Psychotropic Polypharmacy Use in Children Diagnosed With ADHD as Preschoolers. J Clin Psychiatry. 2017;78(7):e744-e781.
21. Schlander M, Trott GE, Schwarz O. [The health economics of attention deficit hyperactivity disorder in Germany. Part 1: Health care utilization and cost of illness].
Nervenarzt. 2010;81(3):289-300.
22. Davis DM, Waldman A, Jacob S, et al. Diagnosis, comorbidity, and psychosocial impact of atopic dermatitis. Semin Cutan Med Surg. 2017;36(3):95-99.
23. Schmitt J, Romanos M, Pfennig A, Leopold K, Meurer M. Psychiatric comorbidity in adult eczema. Br J Dermatol. 2009;161(4):878-883.
24. Wittkowski A, Richards HL, Griffiths CE, Main CJ. The impact of psychological and clinical factors on quality of life in individuals with atopic dermatitis. J Psychosom Res. 2004;57(2):195-200.
25. Lewis-Jones S. Quality of life and childhood atopic dermatitis: the misery of living with childhood eczema. Int J Clin Pract. 2006;60(8):984-992.
26. Carroll CL, Balkrishnan R, Feldman SR, Fleischer AB, Jr., Manuel JC. The burden of atopic dermatitis: impact on the patient, family, and society. Pediatr Dermatol. 2005;22(3):192-199.
27. Bieber T. Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2008;358(14):1483-1494.
28. Grunwald J, Schlarb AA. Relationship between subtypes and symptoms of ADHD, insomnia, and nightmares in connection with quality of life in children. Neuropsychiatr
Dis Treat. 2017;13:2341-2350.
29. Ansari NJ, Dhongade RK, Lad PS, et al. Study of Parental Perceptions on Health & Social Needs of Children with Neuro-Developmental Disability and It's Impact on the Family. J
Clin Diagn Res. 2016;10(12):Sc16-sc20.
30. Nygaard U, Riis JL, Deleuran M, Vestergaard C. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Atopic Dermatitis: An Appraisal of the Current Literature. Pediatr Allergy Immunol
Pulmonol. 2016;29(4):181-188.
31. Schans JV, Cicek R, de Vries TW, Hak E, Hoekstra PJ. Association of atopic diseases and attention-deficit/hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analyses.
Neurosci Biobehav Rev. 2017;74(Pt A):139-148.
32. Silverberg JI. Selected comorbidities of atopic dermatitis: Atopy, neuropsychiatric, and musculoskeletal disorders. Clin Dermatol. 2017;35(4):360-366.
33. Schmitt J, Buske-Kirschbaum A, Tesch F, et al. Increased attention-deficit/hyperactivity symptoms in atopic dermatitis are associated with history of antihistamine use. Allergy. 2017.
34. Schmitt J, Apfelbacher C, Heinrich J, Weidinger S, Romanos M. [Association of atopic eczema and attention-deficit/hyperactivity disorder - meta-analysis of epidemiologic studies]. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother. 2013;41(1):35-42; quiz 42-34.
35. Strom MA, Fishbein AB, Paller AS, Silverberg JI. Association between atopic dermatitis and attention deficit hyperactivity disorder in U.S. children and adults. Br J Dermatol. 2016;175(5):920-929.
36. Miyazaki C, Koyama M, Ota E, et al. Allergic diseases in children with attention deficit hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2017;17(1):120.
37. Johansson EK, Ballardini N, Kull I, Bergstrom A, Wahlgren CF. Association between preschool eczema and medication for attention-deficit/hyperactivity disorder in school age. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28(1):44-50.
23 38. Shyu CS, Lin HK, Lin CH, Fu LS. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder in patients with pediatric allergic disorders: a nationwide, population-based study. J
Microbiol Immunol Infect. 2012;45(3):237-242.
39. Suwan P, Akaramethathip D, Noipayak P. Association between allergic sensitization and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Asian Pac J Allergy Immunol. 2011;29(1):57-65.
40. Riis JL, Vestergaard C, Deleuran MS, Olsen M. Childhood atopic dermatitis and risk of attention deficit/hyperactivity disorder: A cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(2):608-610.
41. Liao TC, Lien YT, Wang S, Huang SL, Chen CY. Comorbidity of Atopic Disorders with Autism Spectrum Disorder and Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. J Pediatr. 2016;171:248-255.
42. Genuneit J, Braig S, Brandt S, et al. Infant atopic eczema and subsequent attention-deficit/hyperactivity disorder--a prospective birth cohort study. Pediatr Allergy
Immunol. 2014;25(1):51-56.
43. Schieve LA, Gonzalez V, Boulet SL, et al. Concurrent medical conditions and health care use and needs among children with learning and behavioral developmental disabilities, National Health Interview Survey, 2006–2010. Res Dev Disabil. 2012;33(2):467-476. 44. Hak E, de Vries TW, Hoekstra PJ, Jick SS. Association of childhood
attention-deficit/hyperactivity disorder with atopic diseases and skin infections? A matched case-control study using the General Practice Research Database. Annals of Allergy, Asthma
& Immunology.111(2):102-106.e102.
45. Chen MH, Su TP, Chen YS, et al. Is atopy in early childhood a risk factor for ADHD and ASD? a longitudinal study. J Psychosom Res. 2014;77(4):316-321.
46. Yaghmaie P, Koudelka CW, Simpson EL. Mental health comorbidity in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):428-433.
47. Schmitt J, Buske-Kirschbaum A, Roessner V. Is atopic disease a risk factor for attention-deficit/hyperactivity disorder? A systematic review. Allergy. 2010;65(12):1506-1524. 48. Tsai JD, Chang SN, Mou CH, Sung FC, Lue KH. Association between atopic diseases and
attention-deficit/hyperactivity disorder in childhood: a population-based case-control study. Ann Epidemiol. 2013;23(4):185-188.
49. Beck LA, Thaçi D, Hamilton JD, et al. Dupilumab Treatment in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2014;371(2):130-139.
50. Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, et al. Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis. J Allergy Clin
Immunol. 2014;134(6):1293-1300.
51. Eshtiaghi P, Gooderham MJ. Dupilumab: an evidence-based review of its potential in the treatment of atopic dermatitis. Core evidence. 2018;13:13-20.
52. Chen MH, Su TP, Chen YS, et al. Attention deficit hyperactivity disorder, tic disorder, and allergy: is there a link? A nationwide population-based study. J Child Psychol Psychiatry. 2013;54(5):545-551.
53. Silverberg JI. Association between childhood eczema and headaches: An analysis of 19 US population-based studies. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(2):492-499.e495. 54. Strom MA, Silverberg JI. Eczema Is Associated with Childhood Speech Disorder: A
Retrospective Analysis from the National Survey of Children's Health and the National Health Interview Survey. J Pediatr. 2016;168:185-192.e184.
55. Saberi A, Nemati S, Shakib RJ, Kazemnejad E, Maleki M. Association between allergic rhinitis and migraine. Journal of Research in Medical Sciences : The Official Journal of
Isfahan University of Medical Sciences. 2012;17(6):508-512.
56. Strom MA, Silverberg JI. Allergic disease is associated with childhood seizures: An analysis of the 1997-2013 National Health Interview Survey. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(3):951-953.e952.
24 57. Chen M-H, Wu Y-H, Su T-P, et al. Risk of epilepsy among patients with atopic dermatitis:
A nationwide longitudinal study. Epilepsia. 2014;55(8):1307-1312.
58. Davey G, Sedgwick P, Maier W, Visick G, Strachan DP, Anderson HR. Association between migraine and asthma: matched case-control study. Br J Gen Pract. 2002;52(482):723-727.
59. Aupiais C, Wanin S, Romanello S, et al. Association Between Migraine and Atopic Diseases in Childhood: A Potential Protective Role of Anti-Allergic Drugs. Headache. 2017;57(4):612-624.
60. Silverberg JI, Joks R, Durkin HG. Allergic disease is associated with epilepsy in childhood: a US population-based study. Allergy. 2014;69(1):95-103.
