Ultrassom endoscópico convencional versus ultrassom
endoscópico com métodos aprimorados no diagnóstico
diferencial de lesões pancreáticas benignas e malignas:
revisão sistemática e metanálise
Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Ciências
Programa de Ciências em Gastroenterologia
Orientador: Prof. Dr. Eduardo Guimarães Hourneaux de Moura
SÃO PAULO
2019
Responsável: Erinalva da Conceição Batista, CRB-8 6755 Marinho, Fábio Ramalho Tavares
Ultrassom endoscópico convencional versus ultrassom endoscópico com métodos aprimorados no diagnóstico diferencial de lesões pancreáticas benignas e malignas : revisão sistemática e
metanálise / Fábio Ramalho Tavares Marinho. -- São Paulo, 2019.
Dissertação(mestrado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Ciências em Gastroenterologia. Orientador: Eduardo Guimarães Hourneaux de Moura.
Descritores: 1.Endossonografia 2.Técnicas de imagem por elasticidade 3.Meios de contraste
4.Neoplasias de pancreáticas 5.Revisão 6.Metanálise USP/FM/DBD-479/19
Ao meu pai e à minha mãe, meus maiores exemplos, a base da minha formação como pessoa e como profissional, motivo maior de todas as minhas conquistas. Aos meus irmãos, pelo apoio de sempre e pela amizade.
Gastroenterologia.
Ao Prof. Dr. Eduardo Guimarães Hourneaux de Moura, orientador e mestre, por todos os ensinamentos que contribuíram para confecção desta tese e na minha formação como endoscopista.
Ao Prof. Dr. Wanderlei Marques Bernardo, por todo o conhecimento estatístico transmitido e apoio na realização deste estudo.
Ao Prof. Dr. Paulo Sakai, pelos ensinamentos e constante estímulo à pesquisa. A todos os preceptores e assistentes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Alagoas, do serviço de Endoscopia Gastrointestinal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, da Disciplina de Gastroenterologia da Universidade Estadual de Campinas e do serviço de Clínica Médica do Hospital João XXIII, por todos o conhecimento transmitidos.
Aos meus avós, Silvio Menezes Tavares e Déa Ramalho Tavares, Raimundo Marinho (in memoriam) e Eline Ramalho Marinho (in memoriam), por todo carinho e formação da base do caráter familiar.
Aos meus tios e tias, primos e primas, pelo carinho de sempre.
Aos meus amigos de faculdade e residência, por todo o apoio e companheirismo ao longo de todas as etapas da minha formação.
À Maria Helena Vargas, pela atenção, disponibilidade e pelo zelo na estruturação dessa dissertação.
Esta dissertação está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação: Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentações; 2011.
Lista de tabelas Lista de gráficos Resumo Abstract 1 INTRODUÇÃO ... 1 2 OBJETIVO ... 14 3 MÉTODOS ... 16
3.1 Protocolo, Registro e Aprovação em Comitê de Ética ... 17
3.2 Critérios de Elegibilidade ... 18
3.2.1 Critérios de inclusão ... 18
3.2.2 Critérios de exclusão ... 18
3.3 Estratégia de Busca ... 19
3.3.1 Estratégia Patients, Intervention, Control, Outcomes (PICO) ... 19
3.3.2 Bases de dados ... 19
3.3.3 Descritores ... 20
3.4 Seleção dos Estudos ... 21
3.5 Extração de Dados ... 21
3.6 Desfechos ... 22
3.7 Avaliação do Risco de Vieses ... 23
3.8 Análise Estatística ... 24
4 RESULTADOS ... 25
4.1 Seleção dos Estudos ... 26
4.2 Características dos Estudos ... 27
4.3 Avaliação do Risco de Vieses ... 29
4.4 Síntese dos Resultados ... 32
4.4.1 Análise da precisão diagnóstica (curva ROC) ... 37
4.4.2 Probabilidade pós-teste ... 38
4.4.3 Análise de subgrupos... 39
4.4.3.1 Síntese dos resultados para o subgrupo lesão pancreática sólida ... 39
4.4.3.2 Síntese dos resultados para o subgrupo ultrassom com contraste ... 45
5 DISCUSSÃO ... 51
5.1 Limitações ... 59
6 CONCLUSÃO ... 61
7 ANEXOS... 63
CENTRAL - Central Register of Controlled Trials
CINAHL - Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature
CLE - Endomicroscopia confocal a laser (Confocal Laser Endomicroscopy) CPRE - Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
EBSCO - Elton Bryson Stephens Company EMBASE - Excerpta Medica Database
EUS - Ultrassom endoscópico (Endoscopic Ultrasound)
EUS-FNA - Punção aspirativa ecoguiada com agulha fina (Endoscopic Ultrasound guided Fine Needle Aspiration)
FB-EUS - Modo B do ultrassom endoscópico (Fundamental B-mode Endoscopic Ultrasound)
IC - Intervalo de confiança
LILACS - Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde MEDLINE - Medical Literature Analysis and Retrieval System Online MeSH - Medical Subject Headings
PET-CT - Tomografia por emissão de pósitrons PICO - Patients, Intervention, Control, Outcomes
PRISMA - Preferred Reporting Itens for Systematic Reviews and Meta-analyses PROSPERO - International Prospective Register of Systematic Reviews
QUADAS - Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies ROC - Receiver operating characteristic
Figura 2 - Imagens de ultrassom endoscópico de adenocarcinoma de pâncreas pelo método convencional (esquerda) e com contraste intravenoso (direita) ... 10 Figura 3 - Fluxograma da seleção dos estudos ... 27
Tabela 2 - Tabela 2 x 2 com os dados compilados do grupo ultrassom com métodos aprimorados ... 32 Tabela 3 - Síntese dos resultados por método diagnóstico ... 33 Tabela 4 - Síntese dos resultados por método diagnóstico para o subgrupo lesão
pancreática sólida ... 39 Tabela 5 - Síntese dos resultados por método diagnóstico para o subgrupo
Gráfico 3 - Metanálise da razão de verossimilhança positiva por método de ultrassom endoscópico ... 36 Gráfico 4 - Metanálise da razão de verossimilhança negativa por método de
ultrassom endoscópico ... 37 Gráfico 5 - Curvas ROC por método de ultrassom endoscópico ... 38 Gráfico 6 - Metanálise da sensibilidade por método de ultrassom endoscópico
para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas ... 40 Gráfico 7 - Metanálise da especificidade por método de ultrassom endoscópico
para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas ... 41 Gráfico 8 - Metanálise da razão de verossimilhança positiva por método de
ultrassom endoscópico para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas .... 42 Gráfico 9 - Metanálise da razão de verossimilhança negativa por método de
ultrassom endoscópico para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas .... 43 Gráfico 10 - Curvas ROC por método de ultrassom endoscópico o subgrupo
lesões pancreáticas sólidas ... 44 Gráfico 11 - Metanálise da sensibilidade por método de ultrassom endoscópico
para o subgrupo ultrassom com contraste ... 46 Gráfico 12 - Metanálise da especificidade por método de ultrassom endoscópica
para o subgrupo ultrassom com contraste ... 47 Gráfico 13 - Metanálise da razão de verossimilhança positiva por método de
ultrassom endoscópico para o subgrupo ultrassom com contraste... 48 Gráfico 14 - Metanálise da razão de verossimilhança negativa por método de
ultrassom endoscópico para o subgrupo ultrassom com contraste... 49 Gráfico 15 - Curvas ROC por método de ultrassom endoscópico para o
benignas e malignas: revisão sistemática e metanálise [dissertação]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2019.
Introdução: O diagnóstico diferencial das lesões pancreáticas é um desafio. O
ultrassom endoscópico (EUS) e, mais recentemente, os métodos aprimorados (EUS com contraste e elastografia) mostraram individualmente alta precisão nesta avaliação. No entanto, poucos estudos compararam o desempenho diagnóstico de ambos os métodos. Objetivo: Avaliar se o EUS com métodos aprimorados é superior
ao EUS convencional no diagnóstico do câncer de pâncreas através de uma revisão sistemática e metanálise de estudos comparativos entre os dois métodos. Métodos: O protocolo deste estudo foi registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), do Centre for Reviews and Dissemination da University of York, sob o número CRD42017056318. Foi realizada uma revisão sistemática nas bases de dados MEDLINE/PubMed, CINAHL, Scopus, Embase, LILACS, Cochrane/CENTRAL. Os critérios de inclusão foram: estudos comparativos entre EUS convencional e EUS com métodos aprimorados; estudos de casos consecutivos ou controlados (grupo EUS convencional e grupo EUS com métodos aprimorados); inclusão apenas de pacientes adultos com lesões pancreáticas focais císticas ou sólidas; estudos que contenham dados de sensibilidade, especificidade ou acurácia dos métodos avaliados (ou fornecimento de dados que possibilitem seu cálculo); método padrão ouro sendo histopatológico (biópsia por via endoscópica ou ressecção cirúrgica) e/ou seguimento clínico/radiológico por no mínimo 6 meses; artigos em inglês, português ou espanhol. Os artigos foram pré-selecionados pela avaliação dos títulos e resumos e, em seguida, foram avaliados pelo texto completo em relação aos critérios de inclusão e exclusão. Valores absolutos de verdadeiro positivo, verdadeiro negativo, falso positivo e falso negativo foram coletados e agrupados em tabelas 2x2. Foram realizadas metanálises de
sensibilidade, especificidade e razão de verossimilhança. A precisão diagnóstica de cada método foi calculada pela área sob a curva ROC (Receiver Operating
Characteristic). A probabilidade pós-teste também foi calculada. Resultados: O
grupo EUS aprimorado mostrou maior acurácia que o grupo EUS convencional no diagnóstico correto de lesões pancreáticas benignas ou malignas (91,87% versus 76,51%, respectivamente). O EUS aprimorado aumentou em 5% a chance de diagnosticar corretamente um caso de câncer pancreático quando comparado ao EUS convencional. O método aprimorado também apresentou melhor sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e negativa. Nas análises de subgrupo por lesão pancreática sólida e por método aprimorado ultrassom com contraste, o grupo EUS aprimorado também apresentou maior acurácia que o grupo EUS convencional (90,76% versus 76,86%; 91,79% versus 72,57%, respectivamente). Conclusões: O EUS aprimorado tem maior precisão diagnóstica e
maior probabilidade de diagnosticar corretamente um caso de câncer de prâncreas do que o EUS convencional.
Descritores: Endossonografia; Técnicas de imagem por elasticidade; Meios de contraste; Neoplasias pancreáticas; Revisão; Metanálise.
systematic review and meta-analysis [dissertation]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2019.
Background: Differential diagnosis of pancreatic lesions is a challenge. Endoscopic
ultrasound (EUS) and the newer enhanced methods (contrast-enhanced EUS and elastography) have shown individually high accuracy in this evaluation. However, few studies compared the diagnostic performance of both methods. Aim: To evaluate
if enhanced EUS is superior to conventional EUS in the diagnose of pancreatic cancer through a systematic review and meta-analysis of comparative studies between both methods. Methods: The protocol for this study was registered in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) of the Center for Reviews and Dissemination of the University of York under number CRD42017056318. We performed a systematic review in MEDLINE/PubMed, CINAHL, Scopus, Embase, LILACS, Cochrane/CENTRAL. Inclusion criteria were: comparative studies between conventional EUS and enhanced EUS; consecutive or controlled case studies (conventional EUS group and enhanced EUS group); inclusion of only adult patients with cystic or solid focal pancreatic lesions; studies containing sensitivity, specificity or accuracy data of the evaluated methods (or providing data that enable their calculation); gold standard method being histopathological (endoscopic biopsy or surgical resection) and/or clinical/radiological follow-up for at least 6 months; articles in English, Portuguese or Spanish. Articles were pre-selected by assessment of titles and abstracts and then were assessed in full-text regarding inclusion and exclusion criteria. Absolute numbers of true positive, true negative, false positive and false negative were collected and pooled in 2x2 tables. Meta-analysis of sensitivity, specificity and likehood ratio were performed. Accuracy of each method was calculated by the area under the ROC curve. Post-test probability was also calculated. Results: Enhanced
EUS showed higher accuracy than conventional EUS in the correct diagnosis of benign or malignant pancreatic lesions (91,87% versus 76,61%, respectively). Enhanced EUS increased in 5% the chance of correctly diagnosing a case of pancreatic cancer when compared to conventional EUS. The enhanced method also showed better sensitivity, specificity, positive and negative likehood ratio. In the subgroup analysis by solid pancreatic lesion and by contrast-enhanced ultrasound method, the enhanced EUS group also showed higher accuracy than the conventional EUS group (90.76% versus 76.86%; 91.79% versus 72.57%, respectively)
Conclusions: Enhanced EUS has a higher diagnostic accuracy and a higher
probability of correctly diagnosing a case of pancreatic cancer than conventional EUS.
Descriptors: Endosonography; Elasticity imaging techniques; Contrast media; Pancreatic neoplasms; Review; Meta-analysis.
O câncer de pâncreas é uma doença prevalente e com altas taxas de letalidade. Estima-se que, em 2012, esta neoplasia maligna tenha sido a 12ª mais frequente no mundo, tendo provocado mais de 331 mil mortes, sendo a sétima causa mais frequente de morte por câncer (Ferlay et al., 2015). Nos Estados Unidos, estima-se que, em 2018, 55440 novos casos desta doença foram diagnosticados, correspondendo a 3% do total de casos de câncer, tendo provocado cerca de 44330 mortes, o que corresponde a 7% dos óbitos por câncer neste país (ASCO, 2018). No Brasil, estima-se que o câncer de pâncreas é responsável por 2% do total de casos de câncer, sendo responsável por 4% das mortes por câncer em 2018 (INCA, 2018).
Esta doença é de difícil diagnóstico devido à ausência de testes de screening específicos e custo-efetivos. A sintomatologia costuma ser ausente ou inespecífica em estágios iniciais, sendo geralmente diagnosticada em estágios avançados, quando a ressecção cirúrgica curativa já não é mais possível. Por este motivo, a taxa de sobrevida em 5 anos é extremamente baixa, em torno de 8% (Ferlay et al., 2015).
Lesões pancreáticas em estágios iniciais por vezes são diagnosticadas de forma incidental, durante realização de exame de imagem por outros motivos. A diferenciação diagnóstica entre lesões benignas e malignas de pâncreas em lesões focais pequenas é muitas vezes desafiadora, necessitando de avaliação detalhada com métodos de imagem e, em diversos casos, confirmação complementar com obtenção de espécime para exame histopatológico.
A ultrassonografia, apesar de apresentar baixas sensibilidade (67%) e especificidade (40%) para o diagnóstico de câncer de pâncreas em lesões menores que 3 cm, é um método amplamente difundido, de fácil acesso, menor custo e sem eventos adversos documentados, sendo o exame que detecta inicialmente a lesão pancreática em diversos casos (Zhang et al., 2016).
A tomografia computadorizada com contraste intravenoso é um dos métodos de imagem mais utilizados na rotina para diagnóstico e estadiamento do câncer de pâncreas, principalmente com o advento de novos métodos, como a tomografia com detectores multicanais e a tomografia helicoidal. A tomografia helicoidal possui sensibilidade de até 100% no diagnóstico de câncer de pâncreas em lesões maiores que dois centímetros. Nos últimos anos, softwares de processamento de imagens aplicados em imagens de tomografia aumentaram a utilidade de imagens tomográficas no estadiamento pré-operatório, com melhor identificação das estruturas próximas e seu possível acometimento pela lesão (Lee e Lee, 2014; Zhang et al., 2016).
A ressonância magnética apresenta resultados superiores à tomografia computadorizada, especialmente em lesões focais pequenas, lesões isoatenuantes em relação ao parênquima pancreático e no caso de infiltração focal de gordura no parênquima. A colangiorressonância fornece informações relativas ao acometimento da via biliar, assim como auxilia no diagnóstico diferencial com patologias da via biliar. No entanto, estes exames possuem custo mais elevado e têm menor disponibilidade em relação à tomografia computadorizada (Lee e Lee, 2014; Zhang et al., 2016).
A tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) com 18F-fluordesoxiglicose apresenta bons resultados no diagnóstico, estadiamento e acompanhamento da resposta ao tratamento do câncer de pâncreas (Crippa et al., 2014; Zhang et al., 2016).
A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) é um método endoscópico eficaz na avaliação de lesões pancreáticas que acometem o sistema ductal biliopancreático, com sensibilidade e especificidade de 70% e 94%, respectivamente. Uma vantagem deste método é a possibilidade de coleta de espécime histológico para avaliação diagnóstica, assim como amostra da secreção pancreática para avaliação citológica (Zhang et al., 2016; Moura et al., 2018).
Nos últimos anos, o ultrassom endoscópico (EUS) tem sido utilizado com bons resultados tanto no diagnóstico de lesões sólidas como císticas (Kubo et al., 2009; Fusaroli et al, 2012; Putzer e Jascke, 2015). O aparelho de EUS consiste em um endoscópio com um transdutor de alta frequência em sua extremidade, que permite a obtenção e imagens ultrassonográficas de alta resolução. Duas modalidades de aparelho de EUS podem ser empregadas: radial, que fornece imagens em 360º, em um plano de secção perpendicular ao eixo aparelho, de forma similar a imagens de tomografia computadorizada, e linear, que produz imagens em um plano paralelo ao eixo do aparelho, de forma semelhante à ultrassonografia de abdome. O aparelho linear possui a vantagem de permitir a visualização em tempo real de agulhas para punção via EUS (punção aspirativa ecoguiada com agulha fina [EUS-FNA]). Outra modalidade de EUS é o mini-probe, onde um cateter contendo um mini-transdutor em sua extremidade é inserido pelo canal de trabalho do aparelho, sendo utilizado para avaliar a superfície mucosa ou para avaliação do sistema ductal durante a CPRE (Ang et al., 2018; Yamashita e Kitano, 2019).
Uma vantagem do EUS é a proximidade do probe do ultrassom em relação ao pâncreas, tendo assim menor interferência de interposição de tecido adiposo e gases abdominais entre o aparelho e o órgão, que são fatores limitantes para a
ultrassonografia abdominal. Esta proximidade também permite uma avaliação espacial mais detalhada em comparação a outros métodos de imagem, possibilitando melhor delimitação da lesão e observação do acometimento de estruturas adjacentes. Esta é uma das razões pela qual o EUS apresenta sensibilidade elevada particularmente em lesões pancreáticas focais pequenas (de até 20 mm), inclusive com resultados superiores à tomografia computadorizada (Yamashita e Kitano, 2019; Yoshida et al., 2019).
A avaliação do pâncreas é realizada a partir de três regiões: estômago, bulbo duodenal e segunda porção duodenal. Destes segmentos é possível avaliar todo o órgão e estruturas vizinhas (artérias mesentérica e esplênica, veia esplênica, veias porta e esplênica, colédoco e demais ductos biliares, vesícula biliar e lobo hepático esquerdo) (Seicean et al., 2017a; Yamashita e Kitano, 2019).
Com o desenvolvimento do EUS, foi possível a realização de EUS-FNA de lesões pancreáticas focais sólidas, assim como a coleta de material de lesões císticas para análise laboratorial, sendo este método considerado atualmente o de escolha para obtenção de amostras teciduais de lesões pancreáticas. A punção ecoguiada aspirativa possui especificidade elevada, porém sensibilidade moderada a elevada (Chantarojanasiri e Kongkam, 2017). Para este procedimento são utilizadas agulhas de punção de 19 a 25 Gauge, com visualização em tempo real da punção utilizando um ecoendoscópio linear, o que possibilita maior segurança da punção por evitar estruturas vasculares no trajeto da agulha e devido à visibilização do trajeto da mesma no interior da lesão, permitindo um movimento de leque durante a punção, o que aumenta as chances de se obter amostra representativa (Yamashita e Kitano, 2019; Seicean et al., 2017a).
O parênquima pancreático normal possui um aspecto homogêneo ao EUS, descrito como padrão em “sal e pimenta”. A pancreatite crônica pode apresentar diversas características, como: focos ou faixas hiperecoicos (com ou sem sombra acústica posterior), lobularidade (com ou sem aspecto em “favo de mel”) e presença de cistos, de acordo com a classificação de Rosemont (Catalano et al., 2009). O adenocarcinoma de pâncreas se apresenta como uma lesão heterogênea, de padrão predominantemente hipoecoico, com margens irregulares. Outros exemplos de lesões focais que fazem diagnóstico diferencial são massas inflamatórias (padrão heterogêneo, com calcificações e cistos), tumores neuroendócrinos (arredondados, hipoecoicos, bem delimitadas, geralmente pequenos) e metástases (aspecto varia de acordo com o sítio primário da lesão) (Rana e Vilmann, 2015).
O EUS consegue avaliar de forma detalhada lesões císticas localizadas em qualquer segmento do pâncreas. Alguns trabalhos demonstraram superioridade do EUS em relação à tomografia computadorizada e ressonância magnética na caracterização das lesões císticas e identificação da presença de nódulo mural e sua caracterização em casos de neoplasia mucinosa papilar intraductal (Ohno et al, 2019).
Mais recentemente foram desenvolvidos novos métodos de avaliação por ultrassom endoscópico, os denominados métodos aprimorados de ultrassom endoscópico. Os dois mais utilizados e que apresentam melhores resultado são a elastografia e o ultrassom endoscópico harmônico com injeção intravenosa de meio de contraste (Seicean et al., 2017a).
A elastografia é um método computacional, disponível em conjunto com o ultrassom convencional, que avalia a elasticidade dos tecidos com base na reflexão da onda de ultrassom conforme a compressão aplicada sobre os mesmos. Com base nesta
avaliação, são produzidas imagens coloridas superpostas à imagem do ultrassom convencional, sendo a cor vermelha correspondente a tecidos mais amolecidos, a cor azul a tecidos mais rígidos e a cor verde a tecidos de rigidez intermediária, permitindo a avaliação da elasticidade tecidual (Kawada e Tanaka, 2016) (Figura 1).
Fonte: Chantarojanasiri e Kongkam (2017)
Figura 1 - Imagens de ultrassom endoscópico de adenocarcinoma de pâncreas com elastografia (esquerda) e convencional (direita)
Existem dois tipos principais de elastografia: strain, ou por compressão, em que a avaliação é feita por meio de compressão dos tecidos, seja externa pelo probe de ultrassom ou interna, por um estímulo fisiológico, e shear wave, ou por onda de cisalhamento, em que um estímulo dinâmico radial é aplicado pelo próprio probe de ultrassom, provocando o surgimento de ondas de cisalhamento. O primeiro método está disponível tanto por via transabdominal como endoscópica, enquanto o segundo somente pode ser realizado por via transabdominal (Chantarojanasiri e Kongkam, 2017; Dietrich e Hocke, 2019).
O padrão mais comum de apresentação do adenocarcinoma pancreático é uma imagem predominantemente azulada e/ou heterogênea (Serrani et al., 2014; Opačić et al., 2015).
Estudos que avaliaram a elastografia no diagnóstico do câncer de pâncreas em lesões sólidas apresentaram resultados satisfatórios de sensibilidade (84%-100%), especificidade (67%-99,9%) e acurácia (92,2%-97%) (Rustemović et al., 2017; Kim et al., 2017; Ignee et al., 2018; Altonbary et al., 2019; Dyrla et al., 2019). Em lesões pancreáticas císticas, a utilidade da elastografia é limitada devido à predominância do componente líquido na lesão, que prejudica a avaliação elastográfica (Seicean et al., 2017a).
Uma crítica inicial à elastografia se referia à avaliação predominantemente subjetiva das imagens pelo endoscopista para definição da rigidez da lesão encontrada, sem haver embasamento em valores objetivos. Aparelhos de ultrassom endoscópico com elastografia mais recentes possuem softwares de avaliação por um método semiquantitativo denominado strain ratio, com o objetivo de tornar a avaliação da elasticidade do parênquima mais acurada. Ela se baseia na obtenção de um valor numérico para a rigidez em uma área selecionada no interior da lesão (A) e uma outra área em parênquima pancreático preservado adjacente (B), sendo então realizada pelo software a relação B/A. Esta relação é denominada strain ratio, cujo valor numérico parece apresentar resultados mais confiáveis e com menor variabilidade entre observadores que a avaliação subjetiva da imagem colorida pelo endoscopista (Fusaroli et al, 2012).
Outro método semiquantitativo utilizado é o strain histogram, em que um software converte a imagem colorida da elastografia em uma escala de cinza, com numeração variando entre zero, que corresponde à área azul, mais dura, e 255, que corresponde à área vermelha, mais amolecida. A partir destes valores, são obtidos
dados como média, desvio padrão, contraste, correlação, entropia e assimetria. Trabalhos utilizando strain histogram demonstraram bons resultados em termos de sensibilidade, especificidade e acurácia no diagnóstico do câncer de pâncreas (Chantarojanasiri e Kongkam, 2017).
O ultrassom endoscópico com contraste (CEH-EUS) consiste na avaliação por meio do EUS convencional utilizando um meio de contraste ultrassonográfico intravenoso. Este produz microbolhas, que evidenciam o padrão de vascularização da lesão mesmo em baixos fluxos, onde a avaliação com o color Doppler é limitada (Yamashita et al., 2015).
Os primeiros meios de contraste ultrassonográfico tinham como característica formar microbolhas de ar, medindo de 1 µm a 10 µm de diâmetro, que mantinham a estabilidade durante a passagem pela circulação pulmonar, sendo o mais estudado deles o Levovist® (Schering AG, Berlim, Alemanha). Meios de contraste de segunda geração, que contém gases inertes em vez de ar, estão disponíveis comercialmente desde 2001, sendo o Sonovue® (Bracco, Amsterdã, Holanda) o mais estudado. Os meios de contraste são compostos pelas bolhas em um meio encapsulante, usualmente composto por fosfolipídeos, que auxilia na manutenção da estabilidade e durabilidade das mesmas (Ignee et al., 2016).
Os primeiros estudos utilizando CEH-EUS utilizaram valores de índice mecânico alto com bons resultados. Índice mecânico é um valor ajustável que corresponde à capacidade da onda de ultrassom em causar cavitação nas microbolhas do meio de contraste. Uma desvantagem dos exames com alto índice mecânico (maior que 0,3) é a obtenção mais frequente de artefatos nas imagens, como flashes e borramentos. A evolução tecnológica dos aparelhos de EUS permitiu a realização de
exames com baixo índice mecânico (0,08 a 0,3), também com bons resultados, mas com menor ocorrência de artefatos de imagem. No entanto, este método de avaliação pode apresentar artefatos relativos à profundidade das imagens (Gheonea et al., 2013; Ignee et al., 2016).
O padrão de vascularização da lesão é um parâmetro que auxilia na diferenciação entre diferentes tipos de lesões pancreáticas focais. O adenocarcinoma de pâncreas geralmente apresenta um padrão hipovascularizado, não homogêneo (Fusaroli et al, 2012; Săftoiu et al., 2012), enquanto massas inflamatórias apresentam padrão iso ou hipervascularizado, tumores neuroendócrinos possuem padrão hipervascularizado e metástases apresentam padrão variável, a depender do sítio de origem (Yamashita e Kitano, 2019). Em lesões pancreáticas císticas, o CEH-EUS é importante na diferenciação entre tampões mucinosos e nódulos murais vascularizados no interior do cisto, auxiliando no diagnóstico diferencial entre pseudocistos e neoplasias císticas pancreáticas (Ohno et al, 2019) (Figura 2).
Fonte: Hou et al. (2015)
Figura 2 - Imagens de ultrassom endoscópico de adenocarcinoma de pâncreas pelo método convencional (esquerda) e com contraste intravenoso (direita)
Da mesma forma que para a elastografia, a análise do padrão de vascularização é feita muitas vezes de forma qualitativa, através da observação direta das imagens em tempo real pelo avaliador. Alguns estudos utilizaram métodos quantitativos para análise do padrão de vascularização das lesões focais, sendo um deles a construção de curvas de intensidade do eco pelo tempo, as chamadas Time-intensity curves. Um software realiza a análise em tempo real das alterações na intensidade do eco da onda de ultrassom em uma região de interesse na imagem e registra o valor máximo atingido, taxa de redução da intensidade, a intensidade basal, evolução da intensidade do eco ao longo do tempo e a área sob a curva do gráfico obtido. Estes estudos apresentaram bons resultados no diagnóstico do câncer de pâncreas. No entanto, é um método que demanda maior tempo de observação e mais difícil tecnicamente de ser realizado (Matsubara et al., 2011; Omoto et al., 2017).
É importante ressaltar que ambos os métodos aprimorados são realizados de forma adicional à imagem do ultrassom endoscópico convencional, não sendo realizados de forma independente deste.
Um método diagnóstico estudado mais recentemente na avaliação de lesões do trato digestivo é a endomicroscopia confocal a laser (CLE). Esta técnica se baseia na iluminação de um tecido com um laser após administração intravenosa de um agente fluorescente (ex.: fluoresceína), sendo a luz tecidual refletida captada por um sistema de detecção. Este método permite a obtenção de imagens bastante ampliadas em até 1000 vezes em tempo real, a nível celular e subcelular (Seicean et al., 2017a).
Existem dois sistemas de CLE, um integrado à extremidade do endoscópio e um baseado em mini-probe. Em EUS de pâncreas, é utilizada uma variação chamada de endomicroscopia confocal a laser por punção aspirativa. Esta técnica é utilizada
em lesões pancreáticas císticas, onde é realizada a punção por agulha da lesão guiada por EUS e introduzido um mini-probe no cisto pelo interior da agulha. Os resultados dos estudos no momento ainda são bastante variáveis, com acurácia do método entre 46% e 90%, sendo ainda reservado praticamente a estudos clínicos (Seicean et al., 2017a; Vilas-Boas e Macedo, 2018).
Diversos estudos publicados evidenciaram precisão diagnóstica satisfatória dos métodos aprimorados no diagnóstico de lesões pancreáticas (Săftoiu et al., 2012; Serrani et al., 2014; Yamashita et al., 2015; Opačić et al., 2015), inclusive revisões sistemáticas e metanálises (Gong et al., 2012; Hu et al., 2013; Mei et al., 2013; Li et al., 2013; Xu et al., 2013; Ying et al., 2013; D’Onofrio et al., 2014; Fusaroli et al., 2016; Lu et al., 2017). No entanto, a maioria destes estudos avalia apenas a eficácia de cada método de forma individual, sem realizar análise comparativa que possibilite estimar o possível ganho em termos de precisão diagnóstica dos métodos aprimorados em relação ao EUS convencional.
A literatura é carente em responder se os métodos aprimorados de ultrassom endoscópico são superiores ao ultrassom endoscópico convencional na diferenciação entre lesões pancreáticas benignas e malignas em adultos, considerando o histopatológico e/ou seguimento clínico como método padrão ouro.
Dentre as diferentes modalidades de estudo existentes, a revisão sistemática apresenta o melhor nível de evidências. Esta se baseia em uma pergunta chave, para a qual realiza uma pesquisa em bases de dados seguindo uma metodologia específica, pré-determinada, com o objetivo de evitar a ocorrência de vieses e a subjetividade por parte dos autores (Moher et al., 2010).
A metanálise se baseia na análise dos resultados dos estudos identificados através da revisão sistemática, de forma que os resultados combinados destes possam ser avaliados em termos do efeito global da intervenção adotada, assim como da heterogeneidade dos estudos (Moher et al., 2010).
Tendo em vista o exposto, justifica-se a realização de uma metanálise para avaliar os métodos aprimorados de ultrassom endoscópico em comparação com o ultrassom endoscópico convencional no diagnóstico diferencial entre lesões pancreáticas focais de etiologia maligna e benigna.
Avaliar a acurácia do ultrassom endoscópico convencional e do ultrassom endoscópico com métodos aprimorados no diagnóstico diferencial entre lesões pancreáticas focais malignas e benignas, com ênfase no possível ganho em termos de precisão diagnóstica com a adição dos métodos aprimorados ao método convencional, por intermédio de uma revisão sistemática e metanálise de artigos comparativos entre os dois métodos.
Trata-se de uma revisão sistemática e metanálise, desenvolvida com base na recomendação do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (Moher et al., 2010). O checklist traduzido para o português deste protocolo se encontra no Anexo A. Esta revisão tem como objetivo responder à seguinte pergunta: “Os métodos aprimorados de ultrassom endoscópico são superiores ao ultrassom endoscópico convencional na diferenciação entre lesões pancreáticas benignas e malignas em adultos, considerando o histopatológico e/ou seguimento clínico como padrão ouro?”
3.1 Protocolo, Registro e Aprovação em Comitê de Ética
O protocolo deste estudo foi registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), do Centre for Reviews and Dissemination da University of York (NHS, 2016). O mesmo pode ser acessado no sítio http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO, com o número de registro CRD42017056318.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Anexo B).
3.2 Critérios de Elegibilidade 3.2.1 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão foram:
- Estudos transversais de casos consecutivos ou controlados (grupo EUS convencional e grupo EUS com métodos aprimorados);
- Estudos comparativos entre EUS convencional e EUS com métodos aprimorados;
- Inclusão de pacientes adultos (≥ 18 anos) com lesões pancreáticas focais císticas ou sólidas;
- Estudos que contenham dados de sensibilidade, especificidade ou acurácia dos métodos avaliados (ou fornecimento de dados que possibilitem seu cálculo);
- Estudos com método padrão ouro sendo histopatológico (biópsia por via endoscópica ou ressecção cirúrgica) e/ou seguimento clínico/radiológico por no mínimo 6 meses;
- Artigos em inglês, português ou espanhol.
3.2.2 Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão desta revisão sistemática foram: - Inclusão de pacientes menores de 18 anos;
3.3 Estratégia de Busca
3.3.1 Estratégia Patients, Intervention, Control, Outcomes (PICO)
Com base na pergunta tema desta revisão, foi construída a estratégia PICO (Quadro 1).
Quadro 1 - Estratégia PICO (Patients, Intervention, Control, Outcomes) Patients Adultos com lesões pancreáticas focais sólidas ou císticas
Intervention Ultrassom endoscópico convencional e ultrassom endoscópico com métodos aprimorados Control Histopatologia e/ou seguimento clínico/radiológico (mínimo de 6 meses)
Outcomes Acurácia na diferenciação de lesões pancreáticas focais benignas e malignas, diferença na probabilidade pós-teste
3.3.2 Bases de dados
Foi realizada pesquisa nas seguintes bases de dados: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), por meio da ferramenta de busca PubMed, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), por meio de Elton Bryson Stephens Company (EBSCO), base de dados da Elsevier (Scopus), Excerpta Medica Database (EMBASE), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) e Central Register of Controlled Trials (CENTRAL/Cochrane).
3.3.3 Descritores
Os descritores utilizados na busca englobaram diferentes termos que fizessem menção a pelo menos um dos três principais elementos da pergunta desta revisão: ultrassom endoscópico, métodos aprimorados de ultrassom endoscópico e lesões de pâncreas. Sempre que disponíveis, tentou-se incluir descritores indexados na ferramenta de busca do PubMed, representados pelos Medical Subject Headings (MeSH) Terms, com o objetivo de ampliar os resultados das buscas. No entanto, como se trata de área de conhecimento relativamente recente, ainda há poucos MeSH Terms catalogados sobre o tema.
A estratégia de busca utilizada em cada base de dados se encontra listada a seguir:
- MEDLINE/PubMed, CINAHL, Scopus: (endosonography OR endoscopic ultrasonography OR endoscopic ultrasound OR EUS OR endoscopic echography) AND (elastography OR elasticity OR sonoelastography OR harmonic OR contrast OR enhanced) AND (pancreas OR pancreatic);
- EMBASE: 'endoscopic echography'/exp OR 'endoscopic echography' AND (elastography OR elasticity OR sonoelastography OR harmonic OR contrast OR enhanced) AND (pancreas OR pancreatic);
- LILACS, CENTRAL/Cochrane: (endosonography OR endoscopic ultrasonography OR endoscopic ultrasound OR EUS OR endoscopic echography) AND (pancreas OR pancreatic).
3.4 Seleção dos Estudos
Realizou-se a revisão sistemática dos resultados encontrados, com seleção dos artigos que atendessem aos critérios de inclusão e não englobassem os critérios de exclusão.
A avaliação dos artigos encontrados foi realizada inicialmente pelos títulos e abstracts. Após a triagem inicial, o texto completo dos artigos pré-selecionados era novamente avaliado quanto aos critérios de inclusão e exclusão para decisão quanto à inclusão em definitivo nesta revisão. Estudos duplicados encontrados nas diferentes bases de dados foram excluídos. Os trabalhos que dispunham de dados completos referentes à acurácia de ambos os métodos (ou que continham informações suficientes para o seu cálculo) foram incluídos na metanálise.
A revisão e seleção dos artigos foi realizada por dois revisores de forma independente. Os resultados obtidos eram discutidos e as diferenças resolvidas em consenso com participação dos demais pesquisadores.
3.5 Extração de Dados
Os dados referentes a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo, falsos positivo e negativo, verdadeiros positivo e negativo, assim como a acurácia, foram extraídos ou calculados a partir dos dados disponíveis em cada estudo. Foi confeccionada uma tabela 2 x 2 para cada método (EUS convencional e EUS aprimorado), totalizando duas tabelas para cada estudo, conforme ilustrado no Quadro 2.
Quadro 2 - Modelo de tabela 2 x 2
Resultado Positivo Método padrão ouro Negativo Total
Teste em estudo Positivo Verdadeiro positivo Falso positivo Testes positivos Negativo Falso negativo Verdadeiro negativo Testes negativos Total Indivíduos doentes Indivíduos sadios TOTAL
Os dados das tabelas 2 x 2 de EUS convencional de cada estudo foram compilados através da soma dos valores absolutos de cada item, sendo o mesmo feito para o grupo EUS aprimorado, resultando em uma tabela 2 x 2 para cada grupo contendo a soma dos dados de todos os estudos incluídos. A partir destas, foram calculados: sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e negativa, probabilidade pré e pós-teste, além de confeccionadas as curvas do tipo (Receiver Operating Chacteristic curve(ROC) para avaliação da acurácia dos testes.
Os dados foram extraídos por um pesquisador e verificados por um segundo pesquisador, sendo possíveis desacordos resolvidos em consenso com todos eles.
A análise de heterogeneidade foi realizada pelo I2, sendo considerada significativa quando atingisse valor maior que 50%.
A partir dos resultados obtidos, foi realizada análise de subgrupos por método aprimorado (elastografia ou ultrassom com contraste) e por tipo de lesão pancreática (sólida ou cística).
3.6 Desfechos
O desfecho primário do estudo foi a comparação da acurácia e da probabilidade pós-teste de cada método. Os demais resultados, como sensibilidade, especificidade e razão de verossimilhança positiva e negativa, foram considerados desfechos secundários.
3.7 Avaliação do Risco de Vieses
A análise de risco de vieses e da aplicabilidade dos estudos foi realizada por dois pesquisadores, sendo os resultados discutidos até ser obtido consenso pelos participantes deste estudo. Esta análise foi realizada por meio da ferramenta Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies em sua segunda versão (QUADAS-2), que é composta por quatro domínios: “seleção dos pacientes”, “teste índice”, “teste padrão ouro” e “fluxo e tempo”. Foi realizada a análise do risco de vieses para todos os domínios, enquanto a análise de aplicabilidade compreendeu apenas os três primeiros (a análise de aplicabilidade não se aplica ao domínio “fluxo e tempo”). A avaliação do risco de vieses por esta ferramenta consiste em perguntas-chave relativas a cada domínio, enquanto a avaliação de aplicabilidade consiste na adequação do domínio em questão em relação à pergunta da revisão (Whiting et al., 2011). A ferramenta QUADAS-2 está descrita no Anexo C, em versão traduzida.
Com base nesta avaliação, os estudos foram classificados como risco baixo (nenhuma resposta conflitante para as perguntas-chave), moderado (uma a duas respostas conflitantes para as perguntas-chave) ou alto (todas as respostas conflitantes para as perguntas-chave) quanto ao risco de vieses. Quanto à inadequação da aplicabilidade do estudo, os estudos foram classificados como risco baixo ou alto. Estudos com alto risco de vieses seriam discutidos entre os autores, podendo ser excluídos da metanálise.
3.8 Análise Estatística
Os dados obtidos de cada artigo foram tabulados em planilhas no software Microsft Excel, versão 2013 para Windows. A metanálise dos dados e a confecção das curvas ROC foi realizada com o software MetaDiSc, versão 1.4. O cálculo das probabilidades pós-teste foi realizado com o software CatMaker, versão 1.1.
4.1 Seleção dos Estudos
Foram encontrados 3367 estudos nas ferramentas de busca e bases de dados pesquisadas (MEDLINE/PubMed: 1440, Embase: 179, Scopus: 1157, LILACS: 230, CINAHL: 75, e Cochrane/Central: 286), sendo a última pesquisa realizada em 20 de novembro de 2019. Após análise quanto aos critérios de inclusão e exclusão baseada nos títulos e resumos e exclusão das duplicatas, foram inicialmente selecionados 10 estudos comparativos, que foram analisados em sua íntegra novamente quanto aos critérios de inclusão. Destes, seis foram excluídos, sendo um por utilizar método padrão ouro distinto dos adotados nesta metanálise (Matsumoto et al., 2016), dois por não ter aplicado os dois métodos (EUS convencional e EUS aprimorado) a todo o grupo de pacientes incluídos (Matsubara et al., 2011; Bunganič et al., 2018) e três por ausência de dados completos (Leem et al., 2018; Buxbaum et al., 2019; Zhong et al., 2019), totalizando quatro estudos incluídos para metanálise (Figura 3).
Fonte: Adaptado de Moher et al. (2010)
Figura 3 - Fluxograma da seleção dos estudos
4.2 Características dos Estudos
Não foram encontrados estudos comparativos randomizados sobre o tema. Todos os estudos incluídos foram de casos consecutivos, nos quais todos os pacientes foram submetidos consecutivamente aos dois métodos em análise. Os dados relativos às características de cada estudo se encontram no Quadro 3.
Quadro 3 - Características dos estudos incluíd os Ue ki ta ni e t al . (2 016) (tr ansv er sa l pr ospe ct ivo) 49 pa ci ent es c om L PS (3 7 c ar ci no m a du ct al de pâ nc re as ) FB -E US, C EH -E US Re ss ec çã o c irú rg ic a, EUS -FNA + se gui m ent o 6 m Se ns ibi lid ade , es pe ci fic id ad e, a cu rá ci a LP S: le sã o p an cr eát ica só lid a, L PC : l es ão p an cr eá tic a c ístic a, C EH -EU S: u ltr asso m e ndos cópi co c om c on tra ste com m ic robol ha s, F B-EU S: M odo B de ul tra ss om e ndos cópi co , E U S-FN A : punç ão por a gul ha fi na g ui ada por ul tra ss om en dos cópi co H oc ke e t a l. (2012 ) (tr an sve rs al pr ospe ct ivo) 58 p ac ien tes co m LP S (39 p anc re at ite cr ôn ic a e 19 c ân ce r d e p ân cr ea s) FB -E US, e la sto gr af ia Re ss ec çã o c irú rg ic a, EUS -FNA, se gui m ent o 12 m es es Se ns ibi lid ade , esp ec ifi ci da de , a cu rá ci a H oc ke e t a l. (2 012 ) (tr ansv er sa l pr ospe ct ivo) 58 p ac ien tes co m LP S (39 p anc re at ite c rôni ca e 19 c ân ce r de pâ nc rea s) FB -E US, CE H -E US Re ss ec çã o c irú rg ic a, EUS -FNA, se gui m ent o 12 m es es Se ns ibi lid ade , es pe ci fic id ad e, a cu rá ci a K amat a e t a l. (20 16 ) (tr ansv er sa l re tr os pe cti vo) 70 pa ci ent es c om L PC (3 0 câ nc er d e p ân cr ea s, 40 b eni gnos ) FB -E US, C EH -E US Re ss ec çã o c irúr gi ca Sen sib ilid ad e, es pe ci fic id ad e, a cu rá ci a M ay er le e t al . ( 201 6) (tr an sve rs al pr ospe ct iv o) 85 p ac ien tes co m LP S > 1c m (68 c ân ce r, 17 be ni gnos ) FB -E US, e las to gr af ia Re ss ec çã o c irú rg ic a + EUS -FNA, se gu im en to 24 m es es Se nsi bi lid ad e, es pe ci fic id ad e, a cu rá ci a Est udo Pop ul aç ão Índe x Pad rão ou ro O utc ome s Q ua dr o 3 - C ara ct erí st ica s d os es tu do s in clu íd os
Um estudo realizou ambos os métodos de EUS aprimorado (elastografia e EUS com contraste com microbolhas) em todos os pacientes, além do EUS convencional, sendo optado por inclusão dos resultados deste estudo duas vezes, uma para cada método de EUS aprimorado (Hocke et al., 2012).
Foram incluídos quatro estudos que englobam 262 pacientes com lesões pancreáticas, sendo 192 sólidas e 70 císticas. Um total de 85 pacientes foram submetidos a elastografia como método de EUS aprimorado, 119 a EUS com contraste e 58 foram submetidos aos dois métodos, sendo estes resultados incluídos em separado para cada método na análise de dados, totalizando 320 resultados analisados para cada grupo (EUS convencional e EUS aprimorado).
4.3 Avaliação do Risco de Vieses
A análise de vieses para cada estudo está descrita no Quadro 4. Observou-se risco baixo a moderado em todas as categorias analisadas, não sendo identificado risco elevado em nenhum estudo incluído nesta metanálise.
Quadro 4 - Análise do risco de vieses e da aplicabili dade por est udo K amat a, e t a l. (2016 )
Sim Sim Sim Baixo xoBai Sim Sim Baixo Baixo
Cont inua Ue ki ta ni , e t al . (2016 ) Si m Si m Si m Bai xo Bai xo Si m Si m Bai xo Ba ixo Ho cke e t a l., (2 012 ) Si m Si m Si m Bai xo Bai xo Si m Si m Bai xo Bai xo M ay er le e t al . (2016 ) Si m Si m Si m Bai xo Bai xo Si m Si m Bai xo Bai xo A amos tr a é con se cu tiva ou r an dom iz ad a? Fo i e vi ta do um d ese nho d e est udo c aso -co nt ro le ? O est udo e vi to u ex cl usõ es i na pr opr ia da s? A se le çã o d os p ac ie nte s p od e te r int ro duz ido v ié s? Ex ist e r isc o de que o s pa ci ent es inc luí do s e o amb ie nte n ão at en dam à p er gu nta d a re vi são? O s r esul ta do s do s t est es e m e st udo fo ra m int er pr et ado s se m c onhe ci m ent o do s re sul ta do s do te st e pa dr ão ou ro? Se fo i u tili zad o u m p on to d e c or te , e le fo i pr é-es pe ci fic ado ? A i nt er pr et aç ão o u c onduç ão do te ste índi ce po de te r i nt ro duz ido v ié s? Ex ist e r isc o de que o te st e í ndi ce , sua co nduç ão o u sua int er pr et aç ão di fir am da pe rg unt a da r ev isão? Pe rgu ntas -c ha ve Ri sc o de v ié s A plica bilid ad e Pe rgu ntas -c ha ve R isc o d e v ié s Ap lica bilid ad e Se le çã o do s pa ci en te s Te st e í ndi ce Q uad ro 4 - An ál ise d o ri sco d e v ies es e d a a pl ica bi lid ad e p or es tu do
Conc lus ão K amat a, e t a l. (2016 ) Sim De sc onh ec ido M ode ra do Bai xo Si m Si m Si m Bai xo Ue ki ta ni , e t al . (2016 ) Si m D es conh ec ido M ode ra do Bai xo Si m Si m Si m Bai xo Ho cke e t a l., (2012 ) Si m D es conh ec ido M od er ado Bai xo Si m Nã o Si m M ode ra do M ay er le e t al . (2016 ) Si m Si m Bai xo Bai xo Si m Si m Si m Bai xo O te st e p ad rã o o ur o é ca pa z d e cl assi fic ar cor re tame nt e a c on di ção al vo? O s r esul ta do s do te st e pad rã o ou ro for am int er pr et ado s se m c onhe ci m ent o do s re sul ta do s do s t est es e m e st udo ? A c onduç ão o u i nt er pr et aç ão do te st e pad rão ou ro p od e te r i nt ro duz ido v ié s? Ex ist e r isc o de que a c ondi çã o al vo de fini da pe lo te st e pa dr ão o ur o não at enda à pe rg unt a da re vi são? H ouv e um in te rva lo ap rop ri ad o e ntr e o te st e e m e st udo e o p ad rão ou ro? To do s o s pa ci ent es f or am subm et ido s a o me smo te ste p ad rão ou ro? Tod os o s pa ci ent es f or am inc luí do s na aná lise ? O f lux o d e pa ci ent es po de te r int ro du zi do vi és? Pe rgu ntas -c ha ve R isc o d e v ié s Apl ica bilid ad e Pe rgu ntas -c ha ve R isc o d e v ié s Pad rão ou ro Flu xo e te mp o
4.4 Síntese dos Resultados
Dos 320 resultados avaliados, 54% apresentaram diagnóstico final de câncer pancreático (probabilidade pré-teste). As Tabelas 1 e 2 apresentam os resultados compilados obtidos para o grupo EUS convencional e o grupo EUS aprimorado, respectivamente.
Tabela 1 - Tabela 2 x 2 com os dados compilados do grupo ultrassom convencional
Resultado Positivo Método padrão ouro Negativo Total
Ultrassom convencional
Positivo 154 70 224
Negativo 19 77 96
Total 173 147 320
Tabela 2 - Tabela 2 x 2 com os dados compilados do grupo ultrassom com métodos aprimorados
Resultado Positivo Método padrão ouro Negativo Total
Ultrassom com método aprimorado Positivo 159 57 216 Negativo 14 90 104 Total 173 147 320
A Tabela 3 resume os dados obtidos com a metanálise relativos aos grupos EUS convencional e EUS aprimorado para todos os trabalhos incluídos.
Tabela 3 - Síntese dos resultados por método diagnóstico
EUS convencional EUS aprimorado
Resultado Resultado
Sensibilidade 89% 92%
Especificidade 52% 61%
Razão de verossimilhança positiva 1,66 2,52 Razão de verossimilhança negativa 0,27 0,16
Área sob a curva 76,51% 91,87%
EUS: ultrassom endoscópico
O grupo EUS convencional apresentou sensibilidade de 89% (Intervalo de confiança [IC] de 95%: 83%-93%, heterogeneidade: 65%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 92% (IC de 95%: 87%-96%, heterogeneidade: 40%) (Gráfico 1). Nota-se que além de possuir maior sensibilidade, os resultados referentes ao grupo EUS aprimorado apresentaram menor heterogeneidade que os do grupo EUS convencional.
Gráfico 1 - Metanálise da sensibilidade por método de ultrassom endoscópico
O grupo EUS convencional apresentou especificidade de 52% (IC de 95%: 44%-61%, heterogeneidade: 68,7%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 61% (IC de 95%: 53%-69%, heterogeneidade: 86,9%) (Gráfico 2). Observa-se que a heterogeneidade dos resultados foi elevada para ambos os grupos
Gráfico 2 - Metanálise da especificidade por método de ultrassom endoscópico
O grupo EUS convencional apresentou razão de verossimilhança positiva de 1,66 (IC de 95%: 1,20-2,31, heterogeneidade: 71,4%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 2,52 (IC de 95%: 1,37-4,61, heterogeneidade: 87%) (Gráfico 3). Novamente, o resultado de ambos os grupos apresentou heterogeneidade elevada.
Gráfico 3 - Metanálise da razão de verossimilhança positiva por método de ultrassom endoscópico
O grupo EUS convencional apresentou razão de verossimilhança negativa de 0,27 (IC de 95%: 0,13-0,58, heterogeneidade: 58%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 0,16 (IC de 95%: 0,09-0,26, heterogeneidade: 40%) (Gráfico 4). Nota-se que o grupo EUS aprimorado apresentou heterogeneidade menor em relação ao grupo EUS convencional.
Gráfico 4 - Metanálise da razão de verossimilhança negativa por método de ultrassom endoscópico
4.4.1 Análise da precisão diagnóstica (curva ROC)
Para avaliação da acurácia dos testes diagnósticos, obteve-se a curva ROC correspondente a cada método (EUS convencional e EUS aprimorado) utilizando o software MetaDiSc. O valor da acurácia de cada método corresponde à área sob a curva (Area Under the Curve), que foi de 76,51% para o grupo EUS convencional e 91,87% para o grupo EUS aprimorado (p < 0,000001) (Hanley e McNeil, 1982) (Gráfico 5).
Gráfico 5 - Curvas ROC por método de ultrassom endoscópico
4.4.2 Probabilidade pós-teste
A probabilidade pós-teste foi calculada utilizando o software CatMaker, utilizando como base a prevalência de lesão pancreática maligna da amostra incluída nos estudos (correspondente à probabilidade pré-teste, cujo valor foi de 54%). Esta probabilidade corresponde à chance de acerto de um diagnóstico de um caso de lesão maligna do pâncreas após a aplicação do teste em avaliação. Obteve-se o resultado de 69% para o grupo EUS convencional e de 74% para o grupo EUS aprimorado, demonstrando um acréscimo de 5% do grupo EUS aprimorado em relação ao grupo EUS convencional no correto diagnóstico de um caso de lesão pancreática focal de etiologia maligna.
4.4.3 Análise de subgrupos
Foram realizadas análises de subgrupo quanto ao tipo de lesão (sólida ou cística) e ao método aprimorado utilizado (ultrassom com contraste ou elastografia). No entanto, devido à pequena quantidade de estudos incluída, não foi possível realizar a análise para os subgrupos “lesão cística” e “elastografia” (resultados com alta heterogeneidade e sem significância estatística).
4.4.3.1 Síntese dos resultados para o subgrupo lesão pancreática sólida
A Tabela 4 resume os dados obtidos com a metanálise relativos aos grupos EUS convencional e EUS aprimorado para o subgrupo de lesão pancreática sólida.
Tabela 4 - Síntese dos resultados por método diagnóstico para o subgrupo lesão pancreática sólida
EUS convencional EUS aprimorado
Resultado Resultado
Sensibilidade 87% 91%
Especificidade 57% 56%
Razão de verossimilhança positiva 1,73 2,16 Razão de verossimilhança negativa 0,31 0,17
Área sob a curva 76,86% 90,76%
O grupo EUS convencional apresentou sensibilidade de 87% (IC de 95%: 81%-92%, heterogeneidade: 65,4%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 91% (IC de 95%: 85%-95%, heterogeneidade: 43,7%) (Gráfico 6).
Gráfico 6 - Metanálise da sensibilidade por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas
O grupo EUS convencional apresentou especificidade de 57% (IC de 95%: 47%-67%, heterogeneidade: 68,1%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 56% (IC de 95%: 46%-66%, heterogeneidade: 88,5%) (Gráfico 7).
Gráfico 7 - Metanálise da especificidade por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas
O grupo EUS convencional apresentou razão de verossimilhança positiva de 1,73 (IC de 95%: 1,05-2,86, heterogeneidade: 79,8%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 2,16 (IC de 95%: 1,18-3,96, heterogeneidade: 83,8%) (Gráfico 8).
Gráfico 8 - Metanálise da razão de verossimilhança positiva por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas
O grupo EUS convencional apresentou razão de verossimilhança negativa de 0,31 (IC de 95%: 0,14-0,68, heterogeneidade: 61,3%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 0,17 (IC de 95%: 0,10-0,29, heterogeneidade: 0%) (Gráfico 9).
Gráfico 9 - Metanálise da razão de verossimilhança negativa por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo lesões pancreáticas sólidas
A área sob a curva ROC foi de 78,86% para o grupo EUS convencional e 90,76% para o grupo EUS aprimorado (p < 0,001) (Hanley e McNeil, 1982) (Gráfico 10).
Gráfico 10 - Curvas ROC por método de ultrassom endoscópico o subgrupo lesões pancreáticas sólidas
A probabilidade pré-teste para o subgrupo lesão pancreática sólida foi de 57,2%. A probabilidade pós-teste calculada foi de 73% tanto para o grupo EUS convencional como para o grupo EUS aprimorado, demonstrando probabilidades semelhantes de se obter um correto diagnóstico de um caso de lesão pancreática focal sólida de etiologia maligna com ambos os métodos de EUS.
4.4.3.2 Síntese dos resultados para o subgrupo ultrassom com contraste
A Tabela 5 resume os dados obtidos com a metanálise relativos aos grupos EUS convencional e EUS aprimorado para o subgrupo ultrassom com contraste.
Tabela 5 - Síntese dos resultados por método diagnóstico para o subgrupo ultrassom com contraste
EUS convencional EUS aprimorado
Resultado Resultado
Sensibilidade 88% 88%
Especificidade 46% 78%
Razão de verossimilhança positiva 1,45 3,93 Razão de verossimilhança negativa 0,35 0,16
Área sob a curva 72,57% 91,79%
O grupo EUS convencional apresentou sensibilidade de 88% (IC de 95%: 80%-94%, heterogeneidade: 65,6%), mesmo resultado obtido no grupo EUS aprimorado (IC de 95%: 80%-94%, heterogeneidade: 45,7%) (Gráfico 11).
Gráfico 11 - Metanálise da sensibilidade por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo ultrassom com contraste
O grupo EUS convencional apresentou especificidade de 46% (IC de 95%: 36%-57%, heterogeneidade: 77,8%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 78% (IC de 95%: 68%-86%, heterogeneidade: 0%) (Gráfico 12).
Gráfico 12 - Metanálise da especificidade por método de ultrassom endoscópica para o subgrupo ultrassom com contraste
O grupo EUS convencional apresentou razão de verossimilhança positiva de 1,45 (IC de 95%: 1,02-2,05, heterogeneidade: 71,3%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 3,93 (IC de 95%: 2,65-5,84, heterogeneidade: 0%) (Gráfico 13).
Gráfico 13 - Metanálise da razão de verossimilhança positiva por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo ultrassom com contraste
O grupo EUS convencional apresentou razão de verossimilhança negativa de 0,35 (IC de 95%: 0,13-0,95, heterogeneidade: 39,3%), enquanto o grupo EUS aprimorado apresentou 0,16 (IC de 95%: 0,08-0,32, heterogeneidade: 20,4%) (Gráfico 14).
Gráfico 14 - Metanálise da razão de verossimilhança negativa por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo ultrassom com contraste
A área sob a curva ROC foi de 72,57% para o grupo EUS convencional e 91,79% para o grupo EUS aprimorado (p < 0,000001) (Hanley e McNeil, 1982) (Gráfico 15).
Gráfico 15 - Curvas ROC por método de ultrassom endoscópico para o subgrupo ultrassom com contraste
A probabilidade pré-teste para o subgrupo ultrassom com contraste foi de 48,6%. A probabilidade pós-teste calculada foi de 61% para o grupo EUS convencional e de 79% para o grupo EUS aprimorado, o que demonstra um acréscimo de 18% do grupo EUS aprimorado em relação ao grupo EUS convencional no correto diagnóstico de um caso de lesão pancreática focal de etiologia maligna.
