Terapêutica das micoses profundas em pacientes transplantados renais Miguel Moysés Neto, José Fernando de Castro Figueiredo

Terapêutica das micoses profundas em pacientes

transplantados renais

Miguel Moysés Neto, José Fernando de Castro Figueiredo

decorrentes da invasão não são característicos. Assim, o diagnóstico muitas vezes é tardio, o que determina a alta letalidade desse tipo de complicação no paciente trans-plantado renal. 4 _{Como as infecções por fungos são}

potencialmente curáveis, o diagnóstico precoce e a abor-dagem terapêutica adequada são fundamentais para o controle desses processos.

Relacionamos, em seguida, as principais drogas disponíveis no nosso meio que podem ser utilizadas no tratamento de infecções fúngicas graves no paciente trans-plantado renal. 5, 6

A n f o t e r i c i n a B

É um antibiótico poliênico macrocíclico que se liga ao esgosterol da membrana celular dos fungos, causando perda da integridade das mesmas e extravasamento do conteúdo celular, o que determina sua destruição.

A anfotericina B tem sido a droga de primeira escolha para o tratamento das infecções fúngicas graves, uma vez que a resistência a esse antibiótico é rara. Atua numa grande variedade de agentes, Apresentamos as drogas e os esquemas de tratamento atualmente utilizados nos pacientes transplantados renais com infecções fúngicas na Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto e na Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP. Os esquemas apresentados foram feitos de acordo com nossa experiência, e da literatura consultada. A anfotericina B continua sendo a droga de primeira escolha nos casos de infecções fúngicas graves e de infecções fúngicas em pacientes leucopênicos, uma vez que a resistência a esse antibiótico é rara. A fluorocitosina tem espec-tro de ação limitado, com cepas resistentes de C. Albicans e de Criptococcus neoformans. Sua principal indicação continua sendo como coadjuvante no tratamento da neurocriptococose, em associação com a anfotericina B. O cetoconazol e o itraconazol têm metabolização hepá-tica, amplo espectro de ação e interação com a ciclosporina. O fluconazol é eliminado pelos rins, tem amplo espectro de ação e interação com a ciclosporina. É utilizado em infecções fúngicas do trato urinário e neurocriptococose.

Divisão de Nefrologia e Moléstias Infecciosas e Tropicais, Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP

Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto.SP. Endereço para correspondência: Dr. Miguel Moysés Neto

Fazenda Monte Alegre

CEP 14100-000 - Ribeirão Preto-SP Fone: (016) 6234083 Fax: (016) 6237943

Micoses / Tratamento / Transplante renal Mycoses / Treatment / Kidney Transplantation

I n t r o d u ç ã o

A ocorrência de infecção fúngica no paciente trans-plantado renal é comum. 1,2,3 _{Embora freqüentemente}

suspeitemos desse tipo de infecção nesses pacientes, sua confirmação diagnóstica nem sempre é fácil, uma vez que culturas e testes de detecção de anticorpos são de interpretação dúbia. Essa dificuldade está relacionada ao fato de que, com frequência, a recuperação do agente é resultado de simples colonização e os quadros clínicos

incluindo: Aspergillus, Candida, Blastomices, Cryptococcus, Histoplasma, Paracoccidioides e Rhizopus, dentre outros menos comuns.

Existe disponível para uso endovenoso em duas formulações. A fórmula convencional, sob a forma de dispersão coloidal e a liposomal, encapsulada em liposomos.

A forma convencional, quando administrada na dose de 1 mg/kg, atinge concentrações séricas de 1-2 mg/l, com meia-vida de cerca de 24 horas. A forma liposomal, se administrada na dose de 3 mg/kg produz concentra-ções séricas de 20 mg/l com meia-vida de 0,4 a 0,8 horas. A anfotericina B atinge concentrações terapêuticas adequadas no fígado, baço, pulmões e nos rins. A con-centração nos fluidos pleural, peritoneal e sinovial repre-senta cerca da metade do nível sérico observado, sendo que somente 5% da concentração do soro consegue atin-gir o sistema nervoso central. A metabolização é hepá-tica e a excreção renal bastante pequena, cerca de 2 a 5%. A modificação da dose em insuficiência renal não é, portanto, necessária. Entretanto, a droga tem uma ativi-dade nefrotóxica intrínseca e a redução das doses é im-portante para evitar a azotemia.

A administração endovenosa da fórmula convenci-onal da anfotericina B exige alguns cuidados, com o intuito de minimizar reações idiossincráticas como a hipotensão arterial e reações do tipo anafilática. Em adultos com função renal normal, inicia-se administran-do 5 mg da droga no primeiro dia, diluíadministran-dos em 500 ml de soro glicosado a 5% em infusão venosa gota a gota, durante 6 horas. É recomendável adicionar à prescrição 500 ml de soro glicosado a 5% contendo 1,0 ml de dipirona e 1250 unidades de heparina, correndo em Y com o soro anterior, em 8 horas. A partir do segundo dia, a dose pode ser aumentada em 5 mg/dia até se atingir a dose diária de 0,8 a 1,0 mg/kg/dia, até o final do tratamento, quando se atingir uma dose cumulativa de 2,0 g ou mais do medicamento. Em infusões indivi-duais, o soro não deverá conter mais do que 50 mg de anfotericina. As doses iniciais podem ser aumentadas mais rapidamente, de acordo com a tolerância individu-al, muito embora os riscos de lesão renal sejam maio-res. Regimes de infusão mais rápida podem também ser utilizados. Entretanto, não se recomendam períodos menores que 4 horas. Após 2 semanas de tratamento, a concentração sangüínea se torna estável, possibilitan-do administrar a droga em intervalos de 48 a 72 horas, se necessário.

A decisão de suspender o tratamento deve estar baseada em critérios de cura clínica e micológica. Os

efeitos colaterais mais comuns são: náuseas, cefaléia, vômitos, febre e tremores, que tendem a melhorar com a continuação do tratamento. Essas reações podem ser minimizadas diminuindo-se a velocidade de infusão do soro. Quando forem muito intensas, podem ser abran-dadas ou mesmo evitadas pela administração prévia de clorfeniramina por via parenteral (12,5 a 25 mg) ou pela adição de hidrocortisona 50 mg durante a infusão, colocada no soro que corre em Y.

Tardiamente, podem aparecer sinais de toxicidade renal, com elevação dos níveis de creatinina e hipopotassemia (que pode exigir reposição). Reco-menda-se, portanto, na vigência de tratamento, deter-minações freqüentes dos nitrogenados e de eletrólitos. Em geral, a lesão renal pode ser reduzida ou preve-nida com esse seguimento, interrompendo-se o trata-mento quando os níveis séricos de creatinina ultrapas-sarem 3,0 a 4,0 mg%. A nefrotoxicidade geralmente é reversível, porém, pode se agravar se a dose cumu-lativa ultrapassar 4 a 5 g. A hemodiálise e diálise peritoneal praticamente não removem essa droga.

Outros efeitos colaterais menos freqüentes são: toxicidade cardiovascular, arritmias, fibrilação ventricular, hipo ou hipertensão, defeitos da coagu-lação, trombocitopenia, leucopenia, neuropatia, anemia. Quanto à formulação liposomal, inicialmente se recomenda uma dose diária de 1 mg/kg que pode ser aumentada subsequentemente até 3 mg/kg. Essa for-mulação deve ser infundida em um período de 30 a 60 minutos, e é mais bem tolerada que a apresentação convencional.

F l u o r o c i t o s i n a

É uma pirimidina fluorinada sintética que, uma vez incorporada na célula fúngica, resulta em anormalidades na síntese protéica e na inibição da síntese de DNA do microorganismo. Seu espectro de ação é limitado a espécies de: Candida, Cryptococcus, Cladosporium, Fonsecae e Phialophora. Cepas resisten-tes de C. albicans e de C. neoformans são comuns, razão pela qual é raramente utilizada isoladamente. Sua principal indicação continua sendo como coadju-vante no tratamento da neurocriptococose, em associ-ação com a anfotericina B.

É bem absorvida por via oral. Quando administrada a adultos com função renal normal, doses de 25 mg/kg a cada 6 horas resultam em níveis séricos máximos de 70-80 mg/l. Distribui-se amplamente pelos tecidos, atingindo concentração no sistema nervoso central de

cerca de 75% da observada simultaneamente no soro. Cerca de 90% da dose administrada é excretada de forma inalterada pelos rins, o que obriga o ajuste posológico na vigência de insuficiência renal.

Em adultos com função renal normal é administrada por via oral na dose de 50 a 150 mg/kg/ dia, dividida em intervalos de 6 horas. Os efeitos colaterais mais comuns são: náuseas, vômitos e diarréia e os mais graves, que implicam na suspensão da droga, a leucopenia, trombocitopenia e a necrose de hepatócitos. Por essa razão, recomenda-se a reali-zação freqüente de hemograma e da dosagem de enzimas hepáticas durante o tratamento.

C e t o c o n a z o l

É um imidazólico sintético que interfere com a biosíntese do ergosterol, causando alterações na es-trutura e função da membrana celular do fungo que o inviabiliza. Seu espectro de ação é amplo, incluin-do espécies de Candida, Histoplasma e Paracoccidioides. É bem absorvido por via oral e após dose de 400 mg concentrações séricas de 5-6 mg/l podem ser obtidas. Sua penetração no S.N.C. é desprezível bem como a sua eliminação renal. O cetoconazol é mais bem absorvido em pH ácido, razão pela qual a administração concomitante com anticolinérgicos, antiácidos e bloqueadores H2 deve ser evitada. Quando administrado junto com as refei-ções ocorre retardo na absorção, que não interfere com o nível sérico máximo obtido. O cetoconazol é metabolizado pelo fígado e excretado de forma ina-tiva pela bile. Não há necessidade de reajuste nas doses em caso de insuficiência renal.

A dose usual para adultos varia de 200 a 400 mg/dia, administrada em dose única diária e a du-ração do tratamento depende da natureza do pro-cesso. Os efeitos colaterais mais comuns são náuse-as e vômitos e são dose-dependentes. Elevações de aminotransferases ocorrem em 5% a 10% dos casos e a terapêutica deve ser suspensa se sinais de disfunção hepática progressiva forem observados. A toxicidade hepática é também mais freqüente quan-do o paciente faz uso concomitante de outras dro-gas hepatotóxicas.

Quando administrado em doses elevadas, pode levar ao bloqueio da síntese de testosterona com o aparecimento de ginecomastia, impotência sexual e queda de cabelos.

Especificamente no paciente transplantado renal,

a interação do cetoconazol com outras drogas mere-ce ser destacada. Prolonga-se a vida média sérica da ciclosporina, a partir de 2 a 4 dias de uso, efeito que pode persistir até 3 semanas após a suspensão do antifúngico. Por essa razão, a dose de ciclosporina deve ser reduzida de 50% a 75% da habitual enquanto perdurar o tratamento, além da monitoração constante através da dosagem de ciclosporina sanguínea. O cetoconazol pode também aumentar o efeito anticoagulante da warfarina e potencializar a ação hepatotóxica da isoniazida e da rifampicina.

I t r a c o n a z o l

É um composto triazólico sintético que interfere na 14 alfa demetilação, dependente do citocromo P-450, da síntese do ergosterol, alterando a estrutura e função da membrana celular do fungo, inviabilizando-o. Tem amplo espectro de ação, incluindo espécies de Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, P a r a c o c c i d i o i d e s .

Disponível para uso oral, atinge concentrações séricas de 0,1 a 0,2 mg/l após a administração de dose única de 100 mg. Concentrações mais elevadas são obtidas com a repetição das doses, atingindo concentrações elevadas nos pulmões, fígado e os-sos. A penetração no sistema nervoso central é mínima. Sua metabolização é hepática, sendo excretado, principalmente sob a forma inativa, pela bile. A excreção urinária é desprezível e cerca de 18% da droga é eliminada sem alterações pelas fe-zes. Não há necessidade de reajuste da dose na insuficiência renal.

As doses recomendadas para o tratamento de infecções fúngicas graves variam de 200 a 400 mg por dia em adultos. Doses acima de 200 mg/dia devem ser fracionadas em duas aplicações diárias.

O itraconazol é bem tolerado.Os efeitos colaterais mais freqüentes são: náuseas, dor abdominal e cefaléia. Ao contrário do cetoconazol, não afeta a função adrenal e o metabolismo de esteróides. Eleva-ções transitórias das aminotransferases são ocasional-mente observadas, o que recomenda cautela no seu uso em pacientes hepatopatas.

O itraconazol interage com outras drogas. As concentrações séricas da ciclosporina e da digoxina se elevam quando administradas concomitantemente com esse antifúngico, razão pela qual se recomenda redu-zir a dose de ciclosporina em 50%. A interação do

Tabela 1

Tratamento de candidíase e criptococose em transplantados renais

INFECÇÃO DROGA DE ESCOLHA ALTERNATIVAS TEMPO DE TRATAMENTO DOSE ACUMULADA DE

ANFOTERICINA B (1)

CANDIDÍASE (2)

Esofagite Fluconazol Itraconazol Fluconazol ou

(50 a 100 mg/dia) (200 mg/dia) ou cetoconazol Itraconazol 2 semanas (3) ———————-(200 a 400 mg/dia)

Infecção do trato urinário Fluconazol Anfotericina B (4) Fluconazol 0,5 a 1,0 g

(100 a 200 mg/dia) 2 a 4 semanas

Sistêmica(disseminada Anfotericina B Fluconazol Fluconazol 0,5 a 1,0 g

pulmonar,etc) (200 a 400 mg/dia) 2 a 4 semanas

CRIPTOCOCOSE (5)

Meningite e/ou Anfotericina B Fluconazol Fluconazol 2,0 a 3,0 g

disseminada (200 a 400 mg/dia) 6 semanas

Pulmonar Anfotericina B Fluconazol Fluconazol ou Itraconazol 2,0 a 3,0 g

(200 a 400 mg/dia) ou 4 a 6 semanas Itraconazol

(100 a 200 mg/dia)

Cutânea Anfotericina B Fluconazol Fluconazol 2,0 a 3,0 g

(200 a 400 mg/dia) 4 a 6 semanas

itraconazol com a terfenadina e astemizol pode levar a arritmias cardíacas graves, e sua ação sobre o efeito anticoagulante da warfarina exige ajuste posológico dessa droga.

F l u c o n a z o l

É um composto bi-triazólico sintético, com meca-nismo de ação semelhante ao itraconazol. Tem amplo espectro de ação, incluindo espécies de Candida, Cryptococcus, Histoplasma e Paracoccidioides. É ativo contra Candida albicans, mas cepas de Candida krusei e Candida glabrata são menos sensíveis. Não tem ação boa contra Aspergillus e nos fungos causado-res da mucormicose.

É disponível para uso oral e parenteral. A via oral é reservada para os casos mais leves e para terapêu-tica de manutenção a longo prazo. Após a administra-ção de 50 mg por via oral, níveis séricos de 1,0 mg/ l são obtidos após 2 horas. A administração com os alimentos não prejudica a sua absorção. Uma caracte-rística importante do fluconazol é sua boa penetração

no sistema nervoso central. Níveis da droga no líquor cefalorraquidiano representam 50 a 90% da concentra-ção sérica concomitante. Cerca de 80% da dose admi-nistrada é eliminada de forma ativa pelos rins e sua vida média no soro é prolongada na vigência de in-suficiência renal, o que obriga a ajustes posológicos nestas circunstâncias. Ao contrário dos outros antifúngicos do grupo, o fluconazol não é metabolizado pelo organismo do homem, mas é excretado sem alteração na urina.

A dose recomendada para o tratamento de infec-ções graves em adultos com função renal normal é de 200 a 400 mg/d. A duração do tratamento vai depen-der da natureza e da gravidade do processo. No tra-tamento da criptococose, cerca de 6 a 8 semanas são necessárias para a cura da infecção.

Pacientes com insuficiência renal podem receber a dose usual nas primeiras 48 horas. Transcorrido esse período, administrações a cada 48 a 72 horas são indicadas de acordo com a gravidade do acometi-mento da função renal. Pacientes em diálise requerem suplementação da dose após o procedimento.

Tabela 2

Tratamento das outras micoses

INFECÇÃO DROGA DE ESCOLHA ALTERNATIVAS TEMPO DE TRATAMENTO DOSE ACUMULADA DE

ANFOTERICINA B (1)

ASPERGILOSE (6) Anfotericina B Itraconazol Itraconazol 2,0 a 3,0 g

(invasiva) (200 mg/dia) 4 a 6 semanas

MUCORMICOSE Anfotericina B Não há ——————— 2,0 a 3,0 g

PARACOCCIDIOI- Sulfametoxazol- Cetoconazol Variável (7) —————

DOMICOSE Trimetroprim (200 a 400 mg/dia)

(SMX-TMP) ou Itraconazol

(100 a 200 mg/dia)

HISTOPLASMOSE Anfotericina B Cetoconazol Cetoconazol ou Itraconazol 2,0 a 3,0 g

(200 a 400 mg/dia) 4 a 6 semanas ou Itraconazol

(100 a 200 mg/dia) Observações referentes às tabelas 1 e 2:

(l) Dose diária de 0,8 mg/kg. A dose total da Anfotericina B poderá ser maior do que as preconizadas, de acordo com a gravidade do quadro.

(2) A droga de escolha se refere a casos de candidíase sem neutropenia. Se hou-ver neutropenia associada, todos os tratamentos devem ser iniciados com anfotericina B e, em seguida, dependendo da evolução do quadro clínico e da leucopenia, continuar com outra droga.

(3) Se não houver melhora do quadro em duas semanas, mudar o tratamento para anfotericina B e investigar outras causas de esofagite.

(4) A anfotericina B passa a ser primeira escolha se o quadro for sugestivo de

O fluconazol é bem tolerado. Os efeitos colaterais mais frequentes são náuseas e vômitos. Elevações tran-sitórias das aminotransferases são observadas em pou-cos pacientes e, ao contrário do cetoconazol, não inter-ferem na síntese da testosterona e na função adrenal. Interage também com outras drogas e recomenda-se redução da dorecomenda-se de ciclosporina em 50% na vigência do tratamento. Prolonga a meia-vida da clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida. Os níveis séricos de fenitoína também se elevam, o que recomenda o seu ajuste posológico.

Tr a t a m e n t o e m a l g u m a s m i c o s e s

e s p e c í f i c a s

Nas tabelas 1 e 2 apresentamos os esquemas de tratamento atualmente utilizados em pacientes transplantados renais na Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto e na Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais da

Facul-dade de Medicina de Ribeirão Preto-USP, baseados na experiência clínica dos Serviços e na bibliografia abaixo relacionada.

S u m m a r y

We have reviewed drugs and methods used at present for treatment in kidney transplanted patients affected by fungal infections at the Unidade de Trans-plante Renal do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto and Divisão de Moléstias Infecciosas e Tropicais da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP. Those treatments were prescribed according to our experience and by reviewing the literature. Amphotericin B remains the best drug for treating severe mycotic infections and mycotic infections in leukopenic patients since resistance against this antibiotic is very rare. Fluorcytosine has a limited action as C. albicans and C. neoformans may be resistant to it. Its main use is in association with

pielonefrite por Candida. O fluconazol poderá substituí-la, complementando esse tratamento, assim que o quadro clínico permitir.

(5) A necessidade de manutenção de esquema profilático após a cura clínica é controversa. Caso indicado, utilizar o fluconazol na dose de 200 mg/dia. (6) Dependendo da resposta, o tratamento poderá ser complementado com o itraconazol, que será administrado pelo tempo necessário à regressão do quadro clínico.

(7) Dose inicial de 1600 mg de SMX/ 320 mg de TMP de 8/8 horas, até a cura clínica. Após, dose de manutenção de 800 mg de SMX e 160 mg de TMP de 12/ 12 horas até a “cura” micológica (geralmente em um tempo médio de 3 anos).

amphotericin B in the treatment of neurocryptococosis. Ketoconozale and itraconazole have hepatic metabolisation and large range of action. They interfere with cyclosporine metabolism enhancing its blood levels. Fluconazole is eliminated by the kidney and also interfere with cyclosporine metabolism. It may be used in fungal infection of urinary tract and in neurocryptococosis.

R e f e r ê n c i a

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Artigo recebido em 4 de dezembro de 1995 e aceito para publi-cação em 19 de agosto de 1996.