PERSPECTIVA NO PROGRESSO DE ELUCIDAÇÃO DO USO DO
REMDESIVIR NA TERAPÊUTICA DA COVID-19
Pedro Miguel Calife da Luz1; Paulo Roberto Hernandes Júnior²; Giovana Cristina dos Santos Freitas³; Bárbara Tisse da Silva4; Juliana Alves Costa5; Márcia Célia Galinski
Kumschilies6; Rossy Moreira Bastos Junior7
1 Universidade de Vassouras (UV). Vassouras, Rio de Janeiro, Brasil. Acadêmico de Medicina.
pedro.calife.luz@gmail.com
² Universidade de Vassouras (UV). Vassouras, Rio de Janeiro, Brasil. Acadêmico de Medicina.
paulorh.med@gmail.com
³ Universidade de Brasília (UnB). Brasília, Distrito Federal, Brasil. Acadêmico de Medicina.
giovanacrisfreitas@hotmail.com
4 Universidade de Vassouras (UV). Vassouras, Rio de Janeiro, Brasil. Acadêmica de Medicina.
barbaratissedasilva98@gmail.com
5 Universidade de Vassouras (UV). Vassouras, Rio de Janeiro, Brasil. Acadêmica de Medicina.
jujuh.ac@hotmail.com
6 Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP). Guarujá, São Paulo, Brasil. Coordenadora do
Núcleo de Pesquisas Fernando Lee. mgalinski@unaerpl.br
7 Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Docente/Preceptor de Medicina.
dr.rossybastos@uol.com.br
RESUMO
Vários países do mundo, incluindo o Brasil, vivem atualmente uma pandemia de grande impacto sanitário e econômico. Apesar da baixa letalidade, o novo coronavírus apresenta alta capacidade de propagação, que se não controlada, pode saturar e colapsar o sistema de saúde. Tendo isso em vista e considerando que ainda não há vacina desenvolvida ou droga comprovadamente eficaz contra tal vírus, realizou-se uma revisão de literatura com 21 artigos buscados nos bancos de dados da SciELO e do PubMed, nos idiomas português, inglês e espanhol, sobre as recomendações e contraindicações do uso do antiviral Remdesivir para tratamento e recuperação de pacientes com Covid-19. Os resultados mostraram que, apesar da necessidade de mais estudos para confirmar sua eficácia, o Remdesivir tem se mostrado um medicamento bastante promissor, devido à sua capacidade de inibir a replicação do RNA viral, o que garantiu achados positivos in vitro, in vivo em animais e também em estudos previamente realizados com outros tipos de coronavírus causadores de Síndrome da Angústia Respiratória Grave. Em pacientes com Covid-19, ensaios clínicos evidenciaram menor tempo de internação e menor mortalidade. Além disso, o Remdesivir apresenta facilidade de administração e manutenção de doses e, apesar de possuir efeitos adversos, estes são menores quando comparados a outros fármacos em estudo contra o novo coronavírus.
PALAVRAS-CHAVE: Covid-19; Terapêutica; Remdesivir.
1 INTRODUÇÃO
Atualmente, é facilmente perceptível que diversas nações ao redor do mundo encontram-se em estado de alerta, acarretando duras medidas de isolamento social
e outras políticas para evitar a circulação em massa de sua população. É notório que essa é uma realidade que ocorre em consequência do surgimento, em dezembro de 2019, de uma nova moléstia de etiologia viral que afeta o trato respiratório e que possui elevada capacidade de transmissão: a Covid-19 (SOHRABI et al., 2020). Todavia, evidencia-se que tal doença está relacionada abaixo índice de letalidade em relação à população geral, já que, segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), apenas 4.3% dos infectados evoluíram a óbito. Porém, ainda segundo a mesma entidade, desde o descobrimento do agente infeccioso - que ficou conhecido como “novo coronavírus” - até o momento (Julho de 2020), foram notificados mais de 13.000.000 casos globalmente. Tal fato faz com que as autoridades de saúde tenham de se alertar, não pela letalidade do vírus, mas sim pela sua alta capacidade de propagação (JOOB; WIWANITKIT, 2020), a qual, se não controlada, pode levar a uma saturação das unidades hospitalares e a um possível colapso dos sistemas de saúde. Por isso, diversos estudos estão em progresso mundialmente, a fim de desenvolver uma nova terapêutica capaz de reduzir a mortalidade dos pacientes internados e o tempo de leito desses mesmos.
Certamente, a Covid-19 não é a primeira doença conhecida causada por um coronavírus), isso porque, tais tipos de patógenos já são de conhecimento científico de longa data, sendo identificados usualmente como causadores de faringite e outras infecções respiratórias leves (YIN; WUNDERINK, 2018). No entanto, essa família viral, a Coronaviridae, é também identificada como causadora de moléstias que já foram responsáveis por outros surtos epidêmicos mundialmente. Evidencia-se, por exemplo, o ocorrido na região do Oriente Médio provocado pelo vírus da MERS-CoV que surgiu em 2012 na Arábia Saudita, sendo reconhecido por sua mortalidade elevada em relação aos outros tipos de coronavírus até então. Cita-se a SARS-CoV, a qual foi a primeira variável dos patógenos dessa família a causar sintomatologia grave, provocando uma Síndrome Respiratória Aguda Grave de mortalidade em torno de 5% dos infectados. Surgiu assim a SARS-CoV na China, e se espalhou pelo mundo, infectando cerca de 800.000 indivíduos desde sua data de surgimento, no ano de 2002, até 2020 (DE WIT et al., 2016). Desta forma, percebe-se que apesar de ter apresentações clínicas de moléstias simples como faringites e estados gripais, o SARS-CoV-2 caracteriza-se por rápida propagação, além de característica mutacional.
Atualmente, existem diversas drogas em análise clínica para tratamento da Covid-19. Uma das delas é um antiviral já conhecido por seu uso em outras doenças, o Remdesivir. O GS-5734 (Remdesivir) é um fármaco cujo desenvolvimento se iniciou em anos recentes com a intenção de ser um inibidor de RNA vírus, como o EBV (Ebola vírus) e o Vírus de Marburg (EASTMAN et al., 2020). Ele foi desenvolvido pela farmacêutica norte-americana Gilead Science, em associação com o U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e com o U.S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) em meados de 2014, durante a epidemia de Ebola, com a intenção de se tornar uma alternativa terapêutica (EASTMAN et al., 2020).
Posta essa ação contra RNA vírus, testes com o Remdesivir contra-tipos de coronavírus (SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2) foram iniciados estudos in vitro (GORDON et al., 2020), e outros in vivo em animais (EASTMAN et al., 2020), além de ensaios clínicos, cujos resultados apresentam grande relevância e são por isso alvo do presente estudo. Para analisar o progresso do uso do Remdesivir no tratamento da Covid-19, é importante levar em consideração também que a utilização do fármaco deve ser controlada e observada, por conta dos riscos de seus efeitos colaterais, sendo os mais comuns: insuficiência renal, aumento das enzimas hepáticas, diarreia e hipotensão, tendo chances, ainda, de evoluir para efeitos adversos mais graves, como falência renal e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (EASTMAN et al., 2020).
Por fim, dada a carência de uma vacina eficaz até os tempos atuais e considerando a possibilidade da Covid-19 se tornar uma doença sazonal, é importante o desenvolvimento de terapêuticas específicas capazes de reduzir a morbimortalidade de tal moléstia. Nesse âmbito, então, é notória a importância de se avaliar se o uso do Remdesivir apresenta-se como alternativa promissora no tratamento dos pacientes com Síndrome Respiratória Aguda Grave causada pelo novo coronavírus.
2 OBJETIVOS
O objetivo deste artigo é organizar e revisar outras bases literárias com argumentos que sustentem ou refutem o uso do Remdesivir para o tratamento da SARS-CoV-2, demonstrando suas recomendações e contraindicações na terapêutica da doença.
3 MATERIAIS E MÉTODOS
Realizou-se uma revisão de literatura não sistemática com base em 21 artigos pesquisados nos bancos de dados da SciELO e do PubMed, nos idiomas português, inglês e espanhol, através dos termos: “COVID”; “COVID-19”; “CORONAVÍRUS”, “SARS-COV-2"; “REMDESIVIR”, sendo relacionados à influência do uso do Remdesivir no tratamento e recuperação dos pacientes com Covid-19.
4 DESENVOLVIMENTO
4.1 MECANISMO DE AÇÃO DO REMDESIVIR
O Remdesivir é uma droga de utilização relativamente recente, tendo em vista que seu desenvolvimento se deu em meados de 2014 em meio a epidemia de ebola e da preocupação de seu agente etiológico se espalhar pelo mundo (EASTMAN et al., 2020).
É evidente que tal medicamento foi desenvolvido para ser uma droga antiviral com foco no EBV (Ebola Vírus). Contudo, ele demonstrou efeitos positivos agindo contra outros Vírus de RNA, como alguns vírus da Hepatite e o Vírus de Marburg (EASTMAN et al., 2020). Testes realizados contra o SARS-CoV e o MERS-CoV apresentaram resultados favoráveis à ação do fármaco, tanto em amostras in vitro
quanto em ensaios in vivo (FERNER; ARONSON, 2020). Por isso, em meio à situação pandêmica encontrada atualmente em consequência da propagação do SARS-CoV-2, seu uso contra tal patógeno foi testado, demonstrando, novamente, efeitos positivos na inibição da replicação viral (AUWAERTER, [s.d.])
Ademais, o Remdesivir (GS-5734) é um pró-fármaco análogo a nucleotídeos que atua impedindo a produção de RNA viral, uma das etapas da infecção (CAPUANO, [s.d.]). Sua utilização nessa forma como pró-droga se deve à grande impermeabilidade da membrana celular aos nucleotídeos, fazendo com que a administração do fármaco seja feita com ele ainda em uma forma primária, mas com melhor solubilidade, para ser, então, metabolizado dentro da célula e se transformar em droga ativa (EASTMAN et al., 2020). Percebe-se, assim, que o mecanismo de ação do Remdesivir ocorre após a penetração celular pelo vírus, de maneira a impedir a produção de novas cópias do antígeno no organismo.
A biodisponibilidade oral é baixa, o que faz com que ele seja administrado apenas em infusão IV (STEWART, 2020). Ademais, ele ainda possui meia vida curta, cerca de apenas 25 minutos, ligando-se pouco às proteínas plasmáticas. Contudo, possui seu efeito prolongado por sustentar sua concentração de ação em sua forma ativa dentro da célula (EASTMAN et al., 2020).
Portanto, torna-se perceptível que, embora seu mecanismo de ação farmacológica ainda não tenha sido esclarecido completamente, acredita-se que o Remdesivir possui atividade contra o SARS-CoV-2 por conta de seu efeito inibitório sobre a síntese de RNA viral em sua forma intracelular (análoga nucleotídica), provocando um término prematuro na síntese de RNA (SAHA et al., 2020). Por fim, ainda que apresente seu efeito atuando sobre a produção de RNA (ácido nucleico de importante atuação nas células humanas), é notório que o fármaco apresenta afinidade muito maior pelas moléculas virais, a gerar uma margem de segurança, permitindo que seu uso seja feito em humanos sem representar grandes ameaças, apenas seus efeitos colaterais que devem ser observados ao longo do tratamento, como náuseas, vômitos, diarreia e insuficiência renal em alguns casos (BEIGEL et al., 2020; JORGENSEN; KEBRIAEI; DRESSER, 2020).
4.2 EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS DO USO DO REMDESIVIR
O uso do Remdesivir já vinha sendo testado em outros tipos de coronavírus causadores da Síndrome da Angústia Respiratória Grave mesmo antes da Covid-19 (FERNER; ARONSON, 2020). Tal fato é observado, por exemplo, nas análises feitas sobre sua eficácia contra o MERS-CoV em amostras in vivo. Um exemplo foi o estudo desenvolvido em macacos infectados pelo vírus, no qual se percebeu que o uso do antiviral na população avaliada culminou em uma redução da carga viral pulmonar, reduzindo os danos a esse órgão (DE WIT et al., 2020). Evidencia-se também a utilização do Remdesivir na terapêutica de outras doenças causadas por RNA vírus- como a ebola e o vírus nipah- já que em estudos desenvolvidos com primatas infectados por esses vírus, o uso do fármaco provou reduzir a mortalidade (WARREN et al., 2016). Embora os efeitos farmacológicos do tratamento apresentados pelos
animais nem sempre reproduzam necessariamente o que será encontrado na população humana, é evidente que o êxito de tal terapêutica é um fator favorável ao prosseguimento dos estudos.
O fato de as análises prévias terem demonstrado resultados positivos sobre a eficácia do fármaco em patógenos de mecanismo de infecção semelhante ao SARS-CoV-2 fez com que ensaios clínicos fossem desenvolvidos a fim de avaliar seu uso contra a Covid-19. Em amostras in vitro, o Remdesivir se mostrou capaz de inibir a replicação do RNA viral do antígeno, impedindo, consequentemente, a produção de cópias do patógeno (EASTMAN et al., 2020). Posteriormente, sua avaliação em uma população de macacos infectada pelo SARS-CoV-2 aparentou apresentar efeitos de alívio dos sintomas respiratórios e do dano pulmonar causado pelo vírus (WILLIAMSON et al., 2020).
Ademais, percebe-se, após a avaliação de sua eficácia in vitro e em testes com animais, o prosseguimento da análise dos efeitos farmacológicos do tratamento com o análogo nucleotídeo. Por isso, atualmente, diversos ensaios clínicos estão sendo conduzidos a fim de determinar com precisão as consequências do uso terapêutico do Remdesivir contra a Covid-19 (FERNER; ARONSON, 2020).
O estudo desenvolvido por Grein et al., em uma amostra reduzida de 53 pacientes que fizeram uso da droga durante seu período de internação hospitalar devido a Covid-19 severa, observou-se melhora clínica em 36 (68%), dos quais 17 a princípio faziam uso de ventilação invasiva e foram extubados durante o tratamento (GREIN et al., 2020). Nesse ensaio, pôde-se evidenciar, ainda, que a mortalidade permaneceu mais elevada naqueles que se encontravam inicialmente intubados (18%) em comparação àqueles que não necessitavam de tal intervenção (5%) (GREIN et al., 2020).
Em outra análise, a partir de um ensaio clínico duplo-cego randomizado, Beigel et al. avaliou um total de 1063 pacientes, comparando o uso de Remdesivir a um placebo IV. Os resultados preliminares encontrados no estudo indicam que de 1059 indivíduos avaliados, 538 receberam a pró-droga e 521 o placebo. Aqueles que receberam o fármaco apresentaram um tempo médio de recuperação de 11 dias de internação, enquanto os outros levaram, em média, 15 dias para recuperação. A mortalidade dentro do período de 14 dias foi menor naqueles em terapia antiviral (7,1%) se comparada àqueles em injeção de placebo (11,9%) e a presença de efeitos adversos foi percentualmente menor no grupo de pacientes em uso do análogo nucleotídeo (21,1%) em comparação aos demais indivíduos sob análise (27.0% apresentaram efeitos colaterais mesmo em uso somente do placebo). Portanto, pôde-se concluir que a utilização do Remdesivir para a terapêutica da Covid-19 pôde-se mostrou vantajosa, tendo em vista a redução do tempo de internação e da mortalidade entre os infectados (BEIGEL et al., 2020).
Contudo, percebe-se que, embora existam avaliações que demonstrem bom prognóstico à inclusão do antiviral na terapêutica da SARS-CoV-2, a comprovação da eficácia da droga no tratamento da doença ainda exige uma maior gama de estudos confirmatórios que demonstrem resultados positivos para o emprego do fármaco (U.S.
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2020). Dessa forma, é notória a possibilidade de encontrar resultados que não necessariamente demonstrem um aprimoramento clínico dos pacientes em uso de Remdesivir ao compará-los a outros em terapia com diferentes drogas (SILVERMAN; FEUERSTEIN; HERPER, 2020) ou até mesmo estudos que identificaram uma melhora clínica mais rápida dos pacientes em uso do Remdesevir em comparação ao grupo controle, mas não estatisticamente significativa, como ocorreu em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e multicêntrico, com 237 pacientes (158 em tratamento com Remdesivir e 79 com placebo), realizado em 10 hospitais em Hubei, na China (WANG et al., 2020).
4.3 EFEITOS ADVERSOS DO REMDESIVIR
O Remdesivir é uma droga que, se comparada a outras também especuladas no tratamento da COVID-19, apresenta efeitos colaterais não tão lesivos à vida.
É perceptível que seus principais efeitos adversos estão associados a sintomatologia gastrointestinal, como a presença de náuseas, vômitos, gastroparesia e, até mesmo, sangramento retal (EASTMAN et al., 2020). Ademais, o fármaco ainda pode ser responsável pela elevação sérica das transaminases hepáticas, o que pode refletir sinais de inflamação ou dano celular, podendo, também, fazer com que o paciente apresente icterícia durante o tratamento (U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2020). Já no sistema respiratório, percebeu-se a presença de falência respiratória em uma frequência um pouco mais elevada nos pacientes em terapia antiviral (BEIGEL et al., 2020).
O Remdesivir ainda pode causar efeito mielodepressor, pois foi encontrada uma redução do número de hemácias, leucócitos e plaquetas em alguns pacientes em uso da droga, sendo a anemia um dos efeitos mais encontrados (JORGENSEN; KEBRIAEI; DRESSER, 2020). Soma-se a isso as reações alérgicas ao fármaco (MEHTA et al., 2020) e o fato de que a função renal do paciente deve ser sempre monitorada durante a terapia, evidenciando o risco do desenvolvimento de falha renal aguda, observado através do decréscimo do clearence de creatinina (BEIGEL et al., 2020), além da possibilidade de causar hipocalemia (JORGENSEN; KEBRIAEI; DRESSER, 2020).
Por fim, em análises feitas sobre o uso de Remdesivir em neonatos, foi perceptível que nenhum dos avaliados desenvolveu complicações dignas de nota. O mesmo vale para seu uso durante a amamentação, a fazer com que sua utilização pela mãe não seja um critério para descontinuar a amamentação, porém deve haver uma monitoração do infanto durante esse período (DASHRAATH et al., 2020).
4.4 DOSES RECOMENDADAS
Os ensaios clínicos feitos até o momento têm preconizado apenas dois modelos de uso terapêutico: um padrão para adultos e crianças com peso maior ou igual a 40Kg e outro para aqueles com massa corporal menor que isso. A partir da análise literária, percebe-se, que para aqueles indivíduos com peso maior ou igual a 40 Kg, o uso do Remdesivir deve ser feito ao longo de 5 dias se não houver necessidade de
ventilação mecânica ou ECMO (oxigenação por membrana extracorpórea) associado; ou 10 dias, caso o paciente esteja sob uma dessas condições. No primeiro dia de internação, deve ser administrada uma dose de 200mg e, nos outros dias, doses diárias de 100 mg (LU et al., 2020).
Já para aqueles de menor massa corporal, deve haver uma adaptação posológica para a aplicação do fármaco. Nesse grupo, para aqueles de peso maior que 3.5 Kg e menor que 40 Kg, deve-se aplicar uma dose inicial de 5mg/Kg no primeiro dia, seguido de doses diárias de 2,5mg/Kg ao longo do tratamento (U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2019).
Por fim, é recomendado que todas as doses sejam administradas durante um período de 30 minutos a 2 horas por via exclusivamente IV (U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2019).
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em suma, a revisão de literatura revelou que o Remdesivir se apresenta como um fármaco promissor para o tratamento da Covid-19, tendo em vista os resultados positivos encontrados pela ação da droga em outros vírus RNA, tanto em análises in
vitro quanto in vivo em animais, além de em ensaios clínicos anteriores. Ademais,
ainda evidenciou-se a semelhança na fisiopatologia da infecção pelo SARS-CoV-2 e por outros tipos de coronavírus causadores de Síndrome da Angústia Respiratória Grave, como o SARS-CoV e o MERS-CoV, o que mais uma vez favorece a utilização do inibidor de replicação viral, por conta dos testes desenvolvidos previamente apresentando eficácia positiva em relação à inibição na reprodução dos patógenos.
Além disso, percebe-se a facilidade no manejo de doses do Remdesivir, possuindo poucas diferenças posológicas, de acordo apenas com o peso e a idade dos pacientes. Soma-se, ainda, o fato de ser uma droga de injeção apenas IV e de pouca biodisponibilidade oral, o que a restringe a uso intra-hospitalar, dificultando a venda indevida e a automedicação de maneira inadequada.
Contudo, a prematuridade dos ensaios por conta do pouco tempo de surgimento do vírus e da rapidez na evolução e expansão da doença, o que leva à necessidade do desenvolvimento de mais estudos a fim de determinar com precisão a exata eficácia farmacológica do Remdesivir contra a Covid-19.
Portanto, conclui-se que, embora ainda haja uma maior demanda de ensaios clínicos para se determinar o exato efeito da droga antiviral sobre os pacientes em terapia contra o SARS-CoV-2, é de grande notabilidade que o Remdesivir é um dos fármacos mais promissores em relação ao uso terapêutico contra o vírus. Isso porque tal droga apresenta menores adversidades em relação aos seus efeitos colaterais se comparada a outros fármacos também em testes, além de possuir facilidade na administração posológica e na manutenção das doses. Por fim, somam-se a isso os testes já realizados acerca de sua utilização em tipos virais semelhantes ao coronavírus atual. Percebe-se, então, um desfecho possivelmente favorável à utilização da droga antiviral no combate ao SARS-CoV-2.
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