DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA - CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA DA INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR
Professores participantes:
Pedro Jorge Caldas Magalhães, Armênio Aguiar dos Santos, Marcus Raimundo Vale, Silvânia Maria
Mendes Vasconcelos.
Nome:
FARMACOLOGIA DA INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR
Código
Objetivos:
O curso sobre Farmacologia da Interação Droga-Receptor é destinado a pessoas que trabalham
em diferentes campos da pesquisa biológica. Procuramos enfatizar a importância da teoria dos
receptores que desenvolveu os conhecimentos farmacológicos durante todo o século passado
por cientistas que se destacaram pela contribuição deixada por suas descobertas e pelos
impactos de sua aplicação na sociedade.
Ementa:
Teoria dos receptores, Atividade intrínseca e eficácia, potência de drogas. Curvas dose-resposta
não cumulativas e cumulativas, Agonistas e antagonistas, Antagonismo competitivo e
não-competitivo, Teoria da ocupação, Teoria dos estados. Classificação de subtipos de receptores
por curvas concentração-efeito. Receptores acoplados às Proteínas G. Quantificação de
receptores pela técnica de Binding, Enzimas como receptores. Hiperreatividade e
supersensibilidade.
Método de
avaliação:
Apresentação de seminários, realização de atividades práticas e entrega de relatórios.
Critérios de
Avaliação:
Apresentação de resultados das aulas práticas.
Prova escrita sobre o seminário de seu grupo e de outro grupo.
Descrição
do
programa:
1. Introdução da teoria dos receptores
2. Trabalhando a definição de um receptor
3. O uso de drogas na definição de receptores ou nas vias de sinalização celular
4. A expressão da quantidade de droga: concentração e dose
5. Termos gerais para expressar a ação de uma droga
6. Medidas experimentais da ação de drogas (medidas gerais, agonistas e antagonistas)
7. Termos e procedimentos usados na análise de drogas (quantificação das interações
ligante-receptor; ação de agonistas; ação de antagonistas)
8. Receptores acoplados às Proteínas G.
9. Quantificação de receptores pela técnica de Binding,
10. Enzimas como receptores.
Descrição
bibliográfica
e
justificativa:
1. Langley, JN. On the contraction of muscle, chiefly in relation to the presence of “receptive” substances. Part IV. The effect of curare and of some other substances on the nicotine response of the sartorius and gastrocnemius muscles of the frog. J Physiol 39: 235–295, 1909. Origem do termo “receptor” em farmacologia.
2. Hill, AV. The mode of action of nicotine and curare determined by the form of the contraction curve and the method of temperature coefficients. J Physiol 39:361-373, 1909. Trabalho clássico mostrando que a contração do músculo reto abdominal de sapo pela nicotina segue uma equação matemática. O relaxamento do músculo segue outra derivação matemática. Representa um dos princípios das interações químicas entre substâncias para explicar suas ações no organismo.
3. Erhlich, P. Chemotherapeutics: Scientific principles, methods and results. The Lancet 2: 445– 451, 1913. Importante para o desenvolvimento da farmacologia por representar um exemplo do raciocínio dedutivo e da interpretação a partir dos dados obtidos na realização do trabalho. 4. Dale, HH. The action of certain esters and ethers of choline, and their relation to muscarine. J
Pharm Exp Ther 6: 174–190, 1914. Dale achava que a eficácia de uma droga era proveniente de um processo químico que não implicaria necessariamente no envolvimento de receptores. O presente trabalho mostra a relação entre propriedades distributivas e interativas das drogas em seus efeitos nos tecidos. SEMINÁRIO
5. Ahlquist, RP. A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol 155: 586–600, 1948. Artigo clássico em farmacologia que demonstra pela primeira vez a idéia de que os receptores adrenérgicos podem ser de mais de um tipo. SEMINÁRIO
6. Clark, AJ. The reaction between acetyl choline and muscle cells. Part II. J Physiol 64: 123– 143, 1927. Esse artigo clássico demonstra a quantificação da relação entre a ligação de uma droga a seu receptor e seu efeito no tecido.
7. Stephenson, RP. A modification of receptor theory. Br J Pharm 11: 379–393, 1956. Trabalho de fundamental importância e de leitura obrigatória para a compreensão entre a descrição quantitativa da relação entre ocupação e resposta.
8. Nickerson, M. Receptor occupancy and tissue response. Nature 178:697-698, 1956. Trabalho de fundamental importância e de leitura obrigatória para a compreensão entre a descrição quantitativa da relação entre ocupação e resposta.
9. Sutherland, EW; Rall, TW. Fractionation and characterization of a cyclic adenine ribonucleotide formed by tissue particles. J Biol Chem 232: 1077–1091, 1958. Primeira descrição da formação de AMPc como segundo mensageiro em preparações celulares SEMINARIO.
10. Ariens, EJ; Van Rossum, JM. pDx, pAx, and pD´x values in the analysis of pharmacodinamics.
Arch intern pharmacodyn 110: 275-299, 1957.
11. Van Rossum, JM; Van den Brink, F. Cumulative dose-response curves I. Arch int Pharmacodyn
143: 240-246, 1963. Excelente trabalho para entendimento sobre o uso de curvas concentração-efeito em órgãos isolados.
12. Van Rossum, JM. Cumulative dose-response curves II. Arch int Pharmacodyn 143: 299-330,
1963. Excelente trabalho para entendimento sobre o uso de curvas concentração-efeito em órgãos isolados. SEMINARIO
13. Changeux, JP; Podleski, TR. On the excitability and cooperativity of the electroplax membrane. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 59: 944-950, 1968. Descrição
14. Jurkiewicz, A. et al. Relative responsiveness of pharmacological receptor systems.
Pharmacology 2: 89-99, 1969.
15. Lefkowitz, RJ; Roth, JP; W, Pastan, I. ACTH receptors in the adrenal: Specific binding of ACTH-1251 and its relation to adenyl cyclase. Proc Natl Acad Sci 65: 745–752, 1970. Trabalho que inicia a identificação direta de receptores, mostrando a primeira identificação celular por meio de radioligantes pela técnica de binding.
16. Rodbell, M.; Birnbaumer, L; Pohl, SL; Krans, HM. The glucagon-sensitive adenyl cyclase system in plasma membranes of rat liver. V. An obligatory role of guanylnucleotides in glucagon action. J Biol Chem 246: 1877–1882, 1971. Esse trabalho iniciou os estudos que
identificaram as proteínas G. SEMINÀRIO
17. Yamamura, H.I. & Snyder, S.H. Muscarinic cholinergic receptor binding in the longitudinal muscle of the guinea pig ileum with 3H-Quinuclidinyl Benzilate. Mol. Pharmacol. 10:861-867, 1974. Descrição
18. Jurkiewicz, A; Markus, RP; Picarelli, ZP. Effect of full agonists following calcium deprivation in rats. Eur J Pharmacol 31: 292-304, 1975.
19. Pfeuffer, T. GTP-binding proteins in membranes and the control of adenylate cyclase activity. J Biol Chem 252: 7224–7234, 1977. Esse trabalho, além de servir de estímulo aos pesquisadores iniciantes mostra que o GTP é o mediador dos efeitos da ativação da adenilato ciclase. SEMINARIO 4-5
20. Ross, EM; Gilman, AG. Resolution of some components of adenylate cyclase necessary for catalytic activity. J Biol Chem 252: 6966–6969, 1977. Trabalho que demonstra que o GTP é a entidade que falta em células Cys- e evidencia bioquímica e geneticamente uma proteína regulatória separada na regulação da adenilato ciclase.
21. Orly, J; Schramm, M. Coupling of catecholamine receptor from one cell with adenylate cyclase from another cell by cell fusion. Proc Natl Acad Sci 73: 4410–4414, 1976. Trabalho demonstrando que o receptor adrenérgico e a adenilato ciclase são macromoléculas separadas e que a enzima não é regulada diretamente pelo agonista adrenérgicocomo proposto por Sutherland. SEMINARIO
22. Flier, JS; Kahn, CR; Jarrett, DB; Roth, J. The immunology of the insulin receptor. Immunol. Commun. 5, 361–373 (1976). Paper que descreve diversas vias pelas quais anticorpos endógenos podem alterar a sensibilidade do receptor à insulina, demonstrando que o receptor contém a informação para a sinalização celular e não o ligante.
23. Rosenberger, L.B., Roeske, W.R. & Yamamura, H.L. The regulation of muscarinic cholinergic
receptors by guanine nucleotides in cardiac tissue. Eur. J. Pharmacol. 56: 179180, 1979
24. Limbird, LE; Gill, DM; Lefkowitz, RJ. Agonist-promoted coupling of the -adrenergic receptor with the guanine nucleotide regulatory protein of the adenylate cyclase system. Proc Natl Acad Sci. 77: 775–779, 1980. Trabalho mostrando que a ligação do agonista ao receptor beta estabiliza a associação do receptor com uma proteína de ligação ao GTP, cuja subunidade é um substrato para a toxina da cólera SEMINÀRIO.
25. De Lean, A; Stadel, JM; Lefkowitz, RJ. A ternary complex model explains the agonist-specific binding properties of the adenylate cyclase-coupled -adrenergic receptor. J Biol Chem 255: 7108–7117, 1980. Paper que descreve a relação entre ocupação de receptores e ativação de proteínas G SEMINÀRIO
26. Kent, RS; De Lean, A; Lefkowits, RJ. A quantitative analysis of beta-adrenergic receptor interactions: Resolution of high and low affinity of the receptor by computer modeling of ligand binding data. Mol. Pharmacol. 17:14-23, 1980. Descrição
27. Hammer, R. et al. Pirenzepine distinguishes between different subclasses of muscarinic receptors. Nature 283: 179-180,1980.
28. Hammer, R. et al. Binding profiles of a novel cardioselective muscarine receptor antagonist AF-DX 116 to membranes of peripheral tissues and brain in the rat. Life Sci. 38: 1653-1662,1986.
29. Dixon, RA; Kobilka, BK; Strader, DJ; et al. Cloning of the gene and cDNA for mammalian -adrenergic receptor and homology with rhodopsin. Nature 321: 75–79, 1986. Trabalho que inicia os estudos dos chamados receptores “serpentina” acoplados a proteínas G, predizendo uma possível homologia entre receptores beta-adrenérgicos e rodopsina.
30. Bonner, T.I. et al. Identification of a family of muscarinic acetylcholine receptor genes. Science 237: 527-532, 1987.
31. Ashkenazi, A. et al. An M2 muscarinic receptor subtype coupled to both adenylylcyclase and phosphoinositide turnover. Science 238:672-675, 1987.
32. Kobilka, BK; Kobilka, TS; Daniel, K; Regan, JW; Caron, MG; Lefkowitz, RJ. Chimeric 2-, 2-adrenergic receptors: delineation of domains involved in effector coupling and ligand
binding specificity. Science 240: 1310–1316, 1988. Estudo de receptores quiméricos, envolvido na compreensão do papel de seqüências de diferentes regiões em diferentes funções dos receptores.
33. Jonat et al. Antitumor promotion and antiinflammation: Down modulation of AP-1(Fos/Jun) activity by glucocorticoid hormone. Cell 62: 1189-1204, 1990.
34. Surprenant, A. et al. A point mutation in the alpha 2 adrenoceptor that blocks coupling to potassium but not calcium channels. Science 257: 977-980,1992.
35. Kondo et al. Sharing of the Interleukin-2 (IL-2) receptor gamma chain between receptors for IL-2 and IL-4. Science 262: 1874-1877, 1993.
36. Clapham, DE. Mutations in G protein-linked receptors: Novel insights on disease. Cell 75: 1237–1239, 1993. Paper que dá a idéia das consequências funcionais resultantes de mutações em receptores ligados a proteínas G.
37. Bond, R.A et al. Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice with myocardial overexpression of the beta2adrenoceptor. Nature 374: 272-275,1995.
38. Ghanouni, P; Bryzcynski, Z; Steenhuis, JJ; Lee, TW; Farrens, DL; Lakowicz, JR; Kobilka, BK. Functionally different agonists induce distinct conformations in the G protein-coupling domain of the 2-adrenergic receptor. J Biol Chem 276: 24433–24436, 2001. Demonstra que um agonista parcial induz alteração na conformação do receptor diferente do agonista total. SEMINARIO
39. De Moraes, S; Capaz, FR. The effects of ethanol dependence on drug responsiveness of mouse
isolated vas deferens. J Pharm Pharmacol 36: 70- 72, 1984.
40. Green, RD; Fleming, WW. Analysis of supersensitivity in the isolated spleen of the cat. J
Pharmacol Exp Ther 162(2): 254-262, 1968. SEMINÁRIO
41. Green, RD; Fleming, WW. Agonist-antagonist interactions in the normal and supersensitive
nictanting membrane of the spinal cat. J Pharmacol Exp Ther 156(2): 207 – 214, 1967.
42. Callia, ML; De Moraes, S. Heterogeneity of beta adrenoceptors in right atria isolated from
cold-exposed rats. J Pharmacol Exp Ther 230 (2): 450 – 454, 1984.
43. Granström BW, Xu CB, Nilsson E, Bengtsson UH and Edvinsson L. Up-Regulation of
Endothelin Receptor Function and mRNA Expression in Airway SmoothMuscle Cells Following Sephadex-Induced Airway Inflammation. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2004, 95, 43–48. SEMINÁRIO
