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Farmacologia Básica. Prof. MSc. Matheus Santos de Sá

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(1)

Farmacologia Básica

Prof. MSc. Matheus Santos de Sá

matheus.sa1@gmail.com

(2)

Farmacologia como ciência

Farmacologia Farmacodinâmica Toxicologia Farmacocinética Farmacogenômica Terapêutica Química Farmacêutica

(3)

Aspectos históricos

• Papiros egípcios

• Hipócrates (IV a. C.)

• Galeno (131-200)

• Paracelso (1493-1541)

• Alexander Fleming - 1942

(4)

Aspectos históricos

(cont.)

Cronologia

1889 AAS cloroquina 1934 1942 penicilina talidomida 1954 1977 captopril ranitidina 1981 1987 azidovudina 1999 sildenafil taxol 1992 celecoxib 1999

(5)

Conceitos básicos

• Fármaco

• Droga

• Medicamento, produto farmacêutico e

forma farmacêutica

• Remédio

(6)

Conceitos básicos

(cont.)

• Veneno e substância tóxica

• Reações adversas e efeitos colaterais

• Potência, eficácia e eficiência

• Biodisponibilidade e bioequivalência

• IT = DL

50

/DE

50

(7)

A Farmacologia na terapêutica

• Homeostasia vs doença

• O papel dos medicamentos no tratamento das

doenças

(8)

Fontes de informação sobre

medicamentos

• CIM – Centro de Informação sobre Medicamentos

• Sites:

ANVISA –

www.anvisa.gov.br

SISMED –

www.cff.org.br

FDA –

www.fda.org

OMS (Programa de Ação sobre Medicamentos

Essenciais) –

www.who.int/medicines

(9)

Introdução

Administração

Desintegração

Dissolução Absorção Distribuição

Local de ação Efeitos farmacológicos Efeitos terapêuticos Efeitos tóxicos Acumulação Eliminação Metabolismo Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica

(10)

Farmacocinética

• Definição

• Questões abordadas:

qual é a quantidade de medicamento que

chega à circulação geral e sítios de ação?

qual é a distribuição do medicamento nos

órgãos e tecidos?

quais são as modalidades de eliminação

do composto?

(11)

Vias de administração

• Oral

• Parenteral

• Retal, sublingual e pulmonar

• Tópica

(12)

Vias de administração

(cont.)

• Oral

(13)

Vias de administração

(cont.)

(14)

Vias de administração

(cont.)

(15)

Vias de administração

(cont.)

(16)

Vias de administração

(cont.)

Qual a influência da via de

administração sobre o efeito

farmacológico/terapêutico?

Qual a influência da via de

administração sobre o efeito

(17)
(18)

FARMACOCINÉTICA

(19)

Introdução

• Farmacocinética – Estudo do movimento das drogas

no organismo

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

(20)

Administração

Desintegração

Dissolução Absorção Distribuição

Local de ação Efeitos farmacológicos Efeitos terapêuticos Efeitos tóxicos Acumulação Eliminação Metabolismo Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica

(21)

Membrana celular

• Fármaco em contato com várias membranas antes de

(22)
(23)

Transporte através da membrana plasmática

(24)

Transporte através da membrana plasmática

• Difusão facilitada

– Permite a passagem de moléculas polares

Proteínas Carreadoras

Duas classes

de proteínas envolvidas

(25)

Transporte através da membrana plasmática

(26)

Transporte através da membrana plasmática

• Canais iônicos –

– Ex: Porinas – permitem a passagem livre de íons e

pequenas moléculas polares através da membrana externa

de bactérias

– Canais controlados por ligantes

• Abrem-se em ligação a

neurotransmissores

– Canais controlados por voltagem

• Abrem-se em resposta a

(27)

• Propriedades fisico-químicas dos fármacos

– Tamanho e forma da molécula

– Solubilidade

– Grau de ionização

– Hidrofobicidade relativa

(28)

Barreiras externas do organismo

• Pele e mucosas

• Intestino

– Epitélio intestinal (barreira)

• Enterócitos

• Células caliciformes (secretoras de muco)

Zonas de Oclusão – Membranas

fosfolipídicas de duas células vizinhas intimamente unidas e ligadas através de proteínas integradas da membrana

(29)

• Trato respiratório

– Células epiteliais ciliadas também unidas pelas zonas

ocludentes

– Compartimento bronquial é delimitado do interstício por

(30)

• Mucosa oral

– Aplicação sublingual ou bucal

(31)

• Troca de substâncias entre sangue e tecido

– Parede do capilar (barreira sangue –tecido)

• Células endoteliais unidas umas as outras (zonas de oclusão) • Não há entre elas fissuras que permitam a passagem do agente

tóxico livremente do sangue para o líquido intersticial

– Permeabilidade da parede capilar determinada pelas

características

estruturais

e

funcionais

das

células

endoteliais

– Barreira hemato - encefálica

• Toxicante precisa atravessar a célula endotelial • Dependente das propriedades do agente tóxico • Dependente de mecanismos de transporte

(32)

Enteral

– Oral, digestiva ou gastrintestinal

– Sublingual

– Retal

Parenteral

– Intramuscular

– Intravenosa ou endovenosa

– Subcutânea

Outras

– Cutânea ou transepidérmica

– Pulmonar ou respiratória

– Outras vias: Ocular, nasal, intra-arterial, intracardíaca,

intraperitoneal, intratecal e vaginal

Vias de administração de fármacos

1

2

(33)

1

Via oral

• Estômago – absorção pela

mucosa

• Duodeno – absorção mais

intensa (maior superfície de

absorção)

• Circulação porta – maior

parte do tóxico absorvido vai

para o fígado

(34)

Fatores que determinam a taxa de absorção

• Lipossolubilidade

• Grau de ionização

• Capacidade de produzir

irritação da mucosa e induzir

vomitos

• Facilidade com que sofre

transformação pelas enzimas

digestivas

• Estado de plenitude ou

vacuidade gastrintestinal

– Penicilina (instável em meio

(35)

Absorção pela mucosa oral

• Difusão e filtração

– Substância absorvida não passa pelo fígado

– Não sofre ação de enzimas digestivas

– Atinge níveis sanguíneos mais elevados em relação as

(36)

Absorção no trato gastrintestinal

• Ocorre por difusão simples, filtração e pinocitose

(em alguns casos)

• pH ao longo do trato influi na absorção

• Não-eletrólitos solúveis nos lipídios

– Álcool - rapidamente absorvidos por difusão simples

• Alimentos de alto conteúdo gorduroso

– Leite – facilitam a absorção gastrintestinal das substâncias

lipossolúveis

– O leite não pode ser visto como um antídoto universal

(37)

Via cutânea ou transepidérmica

• Fármaco pode exercer ação local ou ser absorvido e

gerar resposta sistêmica

(38)

Fatores que condicionam a penetração de

substâncias na pele

• Ligados ao agente

– Lipossolubilidade, grau de ionização, peso molecular,

volatilidade e viscosidade

• Ligados ao indivíduo

– Região da pele, estado de integridade, vascularização e

pilosidade locais

• Ligados às condições de contato ou da exposição

– Duração (tempo de contato)

– Tipo de contato

(39)

• Inalação de um fármaco

– Possibilita contato rápido com superfície formada pelas

membranas mucosas (trato respiratório e epitélio pulmonar)

– Facilitando a absorção

– Efeito quase tão instantâneo quanto o que se dá com injeção

IV

(40)

• Gases e vapores

– Podem ter atividades farmacológicas e toxicológicas

• Narcóticos ou anestésicos • Irritantes

• Asfixiantes

– Vários fatores podem influenciar na direção, velocidade e

intensidade das trocas entre os dois meios (ar alveolar e

sangue)

• Aumentar a relação concentração do tóxico no ar/concentração

(41)
(42)

Revisando...

Administração

Desintegração

Dissolução Absorção Distribuição

Local de ação Efeitos farmacológicos Efeitos terapêuticos Efeitos tóxicos Acumulação Eliminação Metabolismo Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica

(43)
(44)

Distribuição de fármacos

(cont.)

• Locais de distribuição:

sangue

meio extracelular

(45)

• Ligação a proteínas:

plasmáticas

eritrocíticas

teciduais

(46)

• Fármacos presentes no leite materno

(47)

• Efeito de primeira passagem

(48)

Volume de distribuição

• Drogas com volumes de distribuição

muito altos

– Concentrações muito mais elevadas no tecido

extravascular do que no compartimento

vascular

• Não exibem distribuição homogênea

• Drogas que ficam totalmente retidas no

interior do compartimento vascular

– V

d

mínimo possível igual ao compartimento

sangüíneo onde estão distribuídas

(49)

Depuração

• Princípios de depuração de drogas

semelhantes aos da depuração renal

– Depuração da creatinina

• Relação entre a eliminação da creatinina e a sua

concentração sérica

• É o fator que prevê a taxa de eliminação

em relação à concentração da droga

(50)

Depuração

cont.

• A eliminação da droga do organismo pode

envolver processos que ocorrem no rim,

pulmão, fígado e outros órgãos

• Outros tecidos de eliminação

– Pulmões

– Outros locais de metabolismo

• Músculos

• Sangue

• Rins e fígado

(51)

• Acumulação dos fármacos

(52)

Meia-vida

• Refere-se ao tempo necessário para

reduzir a quantidade da droga no corpo, à

metade, durante o processo de eliminação

• Corpo considerado como um

compartimento único

– De tamanho igual ao do volume de

distribuição

(53)

Meia–vida

cont.

• Parâmetro útil

– Indica o tempo necessário para atingir 50%

das condições de estado de equilíbrio

dinâmico

– Ou para diminuir 50% das condições de

estado de equilíbrio dinâmico após uma

alteração na taxa de administração de

determinada droga

(54)

Biodisponibilidade

• Fração da droga inalterada que alcança a

circulação sistêmica após a administração

da droga por qualquer via

– Dose intravenosa: Biodisponibilidade igual a

unidade

– Via oral: Biodisponibilidade pode ser inferior a

100%

• Grau incompleto de absorção

(55)
(56)

• Fatores que influenciam a distribuição

absorção e efeito de primeira passagem

ligação a proteínas plasmáticas

taxa de perfusão dos órgãos e tecidos

interações medicamentosas

coeficiente de partição óleo/água e pKa

patologias

(57)
(58)

• Por que é necessária a

(59)

FASES DO METABOLISMO DE

DROGAS

Droga Fase 1 Derivado

Fase 2 Conjugado Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação Conjugação

(60)

Fígado como principal órgão no metabolismo de drogas

Outros tecidos com atividade considerável

– Trato gastrintestinal

– Pulmões

– Pele

– Rins

(61)

Enzimas microssômicas importantes no processo de oxiredução

NADPH – citocromo P450 redutase

– Flavoproteína

– 1 mol contém

• 1 mol de flavina mononucleotídeo (FMN)

• 1 mol de flavina adenina dinucleotídeo (FAD)Citocromo P450 (hemoproteína)

– Age como oxidase terminal

– A membrana microssômica contém múltiplas formas desta

hemoproteína

– Multiplicidade aumentada pela administração repetida de

(62)

INDUÇÃO ENZIMÁTICA

A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.

Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

(63)

A indução enzimática

Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga

Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos

Diminui a meia-vida sérica da droga

Diminui as concentrações séricas da droga livre e total

(64)

Aumento na eliminação de contraceptivos orais pela rifampicina

– Indutora de CYP3A4

– Diminuição da efetividade do agente contraceptivo

– Aumento da incidência de gravidez em mulheres a quem as

duas drogas são pescritas

Tratamento de pacientes com fenobarbital e Warfarin

– Altas doses de Warfarin são necessárias para manter a

concentração efetiva da droga

– Warfarin é substrato para citocromo P450 induzido por

fenobarbital

– Droga metabolizada e eliminada a uma velocidade mais

rápida, reduzindo sua eficiência terapêutica

– Quando o fenobarbital é removido sem a diminuição

correspondente dos níveis de Warfarin

(65)

Inibição enzimática

A inibição das enzimas microssomais:

Diminui a velocidade de produção de metabólitos

Aumenta a meia vida da droga no soro

Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

(66)

FASE II DO METABOLISMO DE DROGAS

Conjugados

– Moléculas polares que são facilmente excretadas e

frequentemente inativas

– Enzimas envolvidas no processo de formação

(67)

Metabolismo de drogas em compostos tóxicos

Diversos compostos transformados em intermediários reativos tóxicos

Essas reações tóxicas podem não se evidenciar

– Em baixos níveis de exposição

– Mecanismos alternativos de desintoxicação disponíveis

• Ex.: Glutation, Ác. Glicurônico, sulfatoVia tóxica prevalece

– Quando esses recursos estão esgotados

– Ex.: Acetaminofeno

(68)

Acetaminofeno

CYP 90% Glicuronidação Sulfatação 10% N-acetilbenzoiminoquinona Glutation

(69)

Outros compostos com mecanismos semelhantes

– Aflatoxina

• Hepatotoxicidade

– Benzo[a]pireno

• Produto pirolítico de materiais orgânicos presentes no

(70)

• Fatores ambientais

Contribuem para as variações individuais no metabolismo de drogas

– Fumantes

• Metabolizam algumas drogas mais rapidamente que os não –

fumantes

– Operários de indústrias expostos a certos inseticidas

• Metabolizam algumas drogas mais rapidamente que indivíduos

(71)

Idade e sexo

– Maior susceptibilidade à atividade tóxica

• Pacientes muito jovens e muito idosos em comparação com

adultos jovens

Interação entre drogas durante o metabolismo

Drogas que aumentam o metabolismo de outras drogas

Indutor Droga cujo metabolismo é aumentado Benzo[a]pireno Teofilina

Fenobarbital e outros

barbitúricos Cloranfenicol, clorpromazina, digitoxina, fenitoína, quinina Fenilbutazona Cortizol, digitoxina

(72)

Drogas que inibem o metabolismo de outras drogas

Inibidor Droga cujo metabolismo é inibido Alopurinol, cloranfenicol,

isoniazida Antipirina, tolbutamina Cimetidina Diazepam, Varfarina

Cetoconazol Ciclosporina, astemizol

(73)

Doenças que afetam o metabolismo de drogas

– Doenças agudas ou crônicas que afetam a arquitetura ou as

funções hepáticas afetam acentuadamente o metabolismo

hepático de algumas drogas

• Hepatite alcóolica • Cirrose alcóolica • Hepatite crônica • Cirrose biliar

(74)

Farmacodinâmica

(75)

Introdução

• Efeitos terapêuticos e tóxicos de drogas

– Decorrem de suas interações com moléculas

existentes no indivíduo

– As drogas atuam, em sua maioria, ao

associar-se a macromoléculas específicas

(76)

Definição

Canais iônicos Transportadores Enzimas Receptores Proteína Ligante Transdução de sinal Transportadores Enzimas Receptores Célula Resposta fisiológica

(77)

Introdução

cont.

• Características dos receptores

– Determinam, em grande parte, as relações

quantitativas entre a dose ou concentração

do fármaco e seus efeitos farmacológicos

– São responsáveis pela seletividade da ação

dos fármacos

– Medeiam as ações de antagonistas

farmacológicos

(78)

Relação entre a concentração da droga

e resposta

• Curva de concentração-efeito

– À medida que aumenta a dose, observa-se uma

diminuição no incremento da resposta

– Por fim, podem-se alcançar doses em que não

há como obter nenhum aumento adicional de

resposta

(79)
(80)
(81)

Receptores intracelulares de agentes

lipossolúveis

cont.

• Conseqüências importantes

– Todos os ligantes produzem seus efeitos depois de

um período de latência de 30 minutos a várias horas

Tempo necessário para a síntese de novas proteínas

– Os efeitos podem persistir por horas ou dias, após a

concentração do agonista cair para zero

Persistência do efeito se deve a renovação lenta da maioria

das enzimas e proteínas ou dissociação lenta do ligante

Efeitos terapêuticos ou tóxicos irão diminuir lentamente

(82)
(83)

Canais Iônicos Regulados por

ligante

(84)

Interações entre fármacos e

receptores

• Agonista

– Modificam a função de uma macromolécula

em conseqüência mais ou menos direta de

sua ligação a ela

• Antagonista

– Ligam-se ao receptor, sem alterar

diretamente a sua função

(85)
(86)

Antagonista competitivo

• Reversível

• Ex.: Propranolol

– Quando é administrado em doses suficientes para

bloquear os efeitos dos níveis basais da

noradrenalina, a freqüência cardíaca em repouso

diminui

– O aumento da liberação da noradrenalina, que ocorre

com o exercício físico, alterações posturais ou

estresse emocional, pode ser suficiente para superar

o antagonismo competitivo do propanolol e aumentar

a freqüência cardíaca

(87)

Outros mecanismos de

antagonismo dos fármacos

• Antagonistas químicos

– Não precisam absolutamente envolver um

receptor

• Uma droga pode antagonizar as ações de uma

segunda droga ligando-se a ela e inativando-a

Ex.: Protamina (proteína de carga elétrica

positiva em pH fisiológico)

Pode ser utilizada clinicamente para

anular os efeitos da heparina (anticoagulante de

carga negativa)

(88)

Outros mecanismos de

antagonismo dos fármacos

cont.

• Antagonista fisiológico

– Controle de funções fisiológicas através de

vias reguladoras que se opõem

– Ex.: Tratamento da bradicardia causada pela

liberação aumentada de acetilcolina das

terminações nervosas vagais, causada pela

dor do infarto do miocárdio

• Isoproterenol: agonista dos receptores

-adrenérgicos. Aumenta a freqüência cardíaca ao

imitar a estimulação simpática do coração

(89)

Interações de substâncias químicas

com os receptores

• Ex.:

– Receptores da acetilcolina situados na placa motora

Bloqueados por d-tubocurarina

Bloqueio da ação da acetilcolina, que é o mediador fisiológico

nesses sítios de ação

D-tubocurarina

Compõe a mistura (curare), utilizada como veneno de

flechas dos índios

Na junção neuromuscular, atuam como antagonista

competitivo da acetilcolina

Conseqüência: Relaxamento muscular, sem perda da

consciência e nem da percepção da dor

Absorção pelo tubo digestivo: Dificultada pela estrutura da

molécula

(90)
(91)

Agonistas e Antagonistas

Colinérgicos

(92)
(93)

• Ésteres da colina

(94)

• Alcalóides naturais e análogos sintéticos

(95)

• Propriedades farmacológicas:

sistema cardiovascular

(96)
(97)

• Propriedades farmacológicas:

sistema gastrintestinal

(98)

• Propriedades farmacológicas:

sistema gastrintestinal

(99)

• Propriedades farmacológicas:

trato urinário

(100)

• Propriedades farmacológicas:

olho

(101)

• Usos terapêuticos:

distúrbios gastrintestinais – betanecol

distúrbios da bexiga – betanecol

usos oftalmológicos – acetilcolina, carbacol e

pilocarpina

(102)

• Contra-indicações:

asma

insuficiência coronariana

úlcera péptica

(103)
(104)

• Propriedades farmacológicas:

sistema nervoso central

sistema cardiovascular

sistema gastrintestinal

trato respiratório

(105)
(106)

• Empregos terapêuticos :

distúrbios gastrintestinais

usos oftalmológicos

trato respiratório

sistema cardiovascular

trato genitourinário

doença de Parkinson

intoxicações

(107)

Agonistas e Antagonistas

Adrenérgicos

(108)
(109)

Agonistas adrenérgicos

(110)

Agonistas adrenérgicos

Agonistas adrenérgicos

(cont.)

• Afinidade por

(111)
(112)
(113)

• Agonistas de ação direta não-seletivos

(114)

• Agonistas de ação mista

Dietilpropiona

Metilfenidato Metanfetamina

Mazindol

Fenilpropanolamina

(115)

• Agonistas

a

-adrenérgicos

(116)

• Agonistas

2

-adrenérgicos

Fenoterol Salbutamol Terbutalina Metaproterenol Formoterol Salmeterol

(117)

Agonistas adrenérgicos

(cont.)

• Usos terapêuticos:

choque

Hipertensão

descongestionamento nasal

asma

reações alérgicas

usos oftalmológicos

(118)

Antagonistas adrenérgicos

(cont.)

(119)

Antagonistas adrenérgicos

(cont.)

(120)

Antagonistas adrenérgicos

(cont.)

(121)

Antagonistas adrenérgicos

(cont.)

Referências

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