Farmacologia Básica. Prof. MSc. Matheus Santos de Sá

(1)

Farmacologia Básica

Prof. MSc. Matheus Santos de Sá

matheus.sa1@gmail.com

(2)

Farmacologia como ciência

Farmacologia Farmacodinâmica Toxicologia Farmacocinética Farmacogenômica Terapêutica Química Farmacêutica

(3)

Aspectos históricos

• Papiros egípcios

• Hipócrates (IV a. C.)

• Galeno (131-200)

• Paracelso (1493-1541)

• Alexander Fleming - 1942

(4)

Aspectos históricos

(cont.)

Cronologia

1889 AAS cloroquina 1934 1942 penicilina talidomida 1954 1977 captopril ranitidina 1981 1987 azidovudina 1999 sildenafil taxol 1992 celecoxib 1999

(5)

Conceitos básicos

• Fármaco

• Droga

• Medicamento, produto farmacêutico e

forma farmacêutica

• Remédio

(6)

Conceitos básicos

(cont.)

• Veneno e substância tóxica

• Reações adversas e efeitos colaterais

• Potência, eficácia e eficiência

• Biodisponibilidade e bioequivalência

• IT = DL

₅₀

/DE

₅₀

(7)

A Farmacologia na terapêutica

• Homeostasia vs doença

• O papel dos medicamentos no tratamento das

doenças

(8)

Fontes de informação sobre

medicamentos

• CIM – Centro de Informação sobre Medicamentos

• Sites:



ANVISA –

www.anvisa.gov.br



SISMED –

www.cff.org.br



FDA –

www.fda.org



OMS (Programa de Ação sobre Medicamentos

Essenciais) –

www.who.int/medicines

(9)

Introdução

Administração

Desintegração

Dissolução Absorção Distribuição

Local de ação Efeitos farmacológicos Efeitos terapêuticos Efeitos tóxicos Acumulação Eliminação Metabolismo Fase Farmacêutica Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica

(10)

Farmacocinética

• Definição

• Questões abordadas:



qual é a quantidade de medicamento que

chega à circulação geral e sítios de ação?



qual é a distribuição do medicamento nos

órgãos e tecidos?



quais são as modalidades de eliminação

do composto?

(11)

Vias de administração

• Oral

• Parenteral

• Retal, sublingual e pulmonar

• Tópica

(12)

Vias de administração

(cont.)

• Oral

(13)

Vias de administração

(cont.)

(14)

Vias de administração

(cont.)

(15)

Vias de administração

(cont.)

(16)

Vias de administração

(cont.)

Qual a influência da via de

administração sobre o efeito

farmacológico/terapêutico?

Qual a influência da via de

administração sobre o efeito

(17)

(18)

FARMACOCINÉTICA

(19)

Introdução

• Farmacocinética – Estudo do movimento das drogas

no organismo

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO

(20)

Administração

Desintegração

(21)

Membrana celular

• Fármaco em contato com várias membranas antes de

(22)

(23)

Transporte através da membrana plasmática

(24)

Transporte através da membrana plasmática

• Difusão facilitada

– Permite a passagem de moléculas polares

Proteínas Carreadoras

Duas classes

de proteínas envolvidas

(25)

Transporte através da membrana plasmática

(26)

Transporte através da membrana plasmática

• Canais iônicos –

– Ex: Porinas – permitem a passagem livre de íons e

pequenas moléculas polares através da membrana externa

de bactérias

– Canais controlados por ligantes

• Abrem-se em ligação a

neurotransmissores

– Canais controlados por voltagem

• Abrem-se em resposta a

(27)

• Propriedades fisico-químicas dos fármacos

– Tamanho e forma da molécula

– Solubilidade

– Grau de ionização

– Hidrofobicidade relativa

(28)

Barreiras externas do organismo

• Pele e mucosas

• Intestino

– Epitélio intestinal (barreira)

• Enterócitos

• Células caliciformes (secretoras de muco)

Zonas de Oclusão – Membranas

fosfolipídicas de duas células vizinhas intimamente unidas e ligadas através de proteínas integradas da membrana

(29)

• Trato respiratório

– Células epiteliais ciliadas também unidas pelas zonas

ocludentes

– Compartimento bronquial é delimitado do interstício por

(30)

• Mucosa oral

– Aplicação sublingual ou bucal

(31)

• Troca de substâncias entre sangue e tecido

– Parede do capilar (barreira sangue –tecido)

• Células endoteliais unidas umas as outras (zonas de oclusão) • Não há entre elas fissuras que permitam a passagem do agente

tóxico livremente do sangue para o líquido intersticial

– Permeabilidade da parede capilar determinada pelas

características

estruturais

e

funcionais

das

células

endoteliais

– Barreira hemato - encefálica

• Toxicante precisa atravessar a célula endotelial • Dependente das propriedades do agente tóxico • Dependente de mecanismos de transporte

(32)

Enteral

– Oral, digestiva ou gastrintestinal

– Sublingual

– Retal

Parenteral

– Intramuscular

– Intravenosa ou endovenosa

– Subcutânea

Outras

– Cutânea ou transepidérmica

– Pulmonar ou respiratória

– Outras vias: Ocular, nasal, intra-arterial, intracardíaca,

intraperitoneal, intratecal e vaginal

Vias de administração de fármacos

1

2

(33)

1 _{Via oral}

• Estômago – absorção pela

mucosa

• Duodeno – absorção mais

intensa (maior superfície de

absorção)

• Circulação porta – maior

parte do tóxico absorvido vai

para o fígado

(34)

Fatores que determinam a taxa de absorção

• Lipossolubilidade

• Grau de ionização

• Capacidade de produzir

irritação da mucosa e induzir

vomitos

• Facilidade com que sofre

transformação pelas enzimas

digestivas

• Estado de plenitude ou

vacuidade gastrintestinal

– Penicilina (instável em meio

(35)

Absorção pela mucosa oral

• Difusão e filtração

– Substância absorvida não passa pelo fígado

– Não sofre ação de enzimas digestivas

– Atinge níveis sanguíneos mais elevados em relação as

(36)

Absorção no trato gastrintestinal

• Ocorre por difusão simples, filtração e pinocitose

(em alguns casos)

• pH ao longo do trato influi na absorção

• Não-eletrólitos solúveis nos lipídios

– Álcool - rapidamente absorvidos por difusão simples

• Alimentos de alto conteúdo gorduroso

– Leite – facilitam a absorção gastrintestinal das substâncias

lipossolúveis

– O leite não pode ser visto como um antídoto universal

(37)

Via cutânea ou transepidérmica

• Fármaco pode exercer ação local ou ser absorvido e

gerar resposta sistêmica

(38)

Fatores que condicionam a penetração de

substâncias na pele

• Ligados ao agente

– Lipossolubilidade, grau de ionização, peso molecular,

volatilidade e viscosidade

• Ligados ao indivíduo

– Região da pele, estado de integridade, vascularização e

pilosidade locais

• Ligados às condições de contato ou da exposição

– Duração (tempo de contato)

– Tipo de contato

(39)

• Inalação de um fármaco

– Possibilita contato rápido com superfície formada pelas

membranas mucosas (trato respiratório e epitélio pulmonar)

– Facilitando a absorção

– Efeito quase tão instantâneo quanto o que se dá com injeção

IV

(40)

• Gases e vapores

– Podem ter atividades farmacológicas e toxicológicas

• Narcóticos ou anestésicos • Irritantes

• Asfixiantes

– Vários fatores podem influenciar na direção, velocidade e

intensidade das trocas entre os dois meios (ar alveolar e

sangue)

• Aumentar a relação concentração do tóxico no ar/concentração

(41)

(42)

Revisando...

Administração

Desintegração

(43)

(44)

Distribuição de fármacos

(cont.)

• Locais de distribuição:



sangue



meio extracelular

(45)

• Ligação a proteínas:



plasmáticas



eritrocíticas



teciduais

(46)

• Fármacos presentes no leite materno

(47)

• Efeito de primeira passagem

(48)

Volume de distribuição

• Drogas com volumes de distribuição

muito altos

– Concentrações muito mais elevadas no tecido

extravascular do que no compartimento

vascular

• Não exibem distribuição homogênea

• Drogas que ficam totalmente retidas no

interior do compartimento vascular

– V

_d

mínimo possível igual ao compartimento

sangüíneo onde estão distribuídas

(49)

Depuração

• Princípios de depuração de drogas

semelhantes aos da depuração renal

– Depuração da creatinina

• Relação entre a eliminação da creatinina e a sua

concentração sérica

• É o fator que prevê a taxa de eliminação

em relação à concentração da droga

(50)

Depuração

cont.

• A eliminação da droga do organismo pode

envolver processos que ocorrem no rim,

pulmão, fígado e outros órgãos

• Outros tecidos de eliminação

– Pulmões

– Outros locais de metabolismo

• Músculos

• Sangue

• Rins e fígado

(51)

• Acumulação dos fármacos

(52)

Meia-vida

• Refere-se ao tempo necessário para

reduzir a quantidade da droga no corpo, à

metade, durante o processo de eliminação

• Corpo considerado como um

compartimento único

– De tamanho igual ao do volume de

distribuição

(53)

Meia–vida

cont.

• Parâmetro útil

– Indica o tempo necessário para atingir 50%

das condições de estado de equilíbrio

dinâmico

– Ou para diminuir 50% das condições de

estado de equilíbrio dinâmico após uma

alteração na taxa de administração de

determinada droga

(54)

Biodisponibilidade

• Fração da droga inalterada que alcança a

circulação sistêmica após a administração

da droga por qualquer via

– Dose intravenosa: Biodisponibilidade igual a

unidade

– Via oral: Biodisponibilidade pode ser inferior a

100%

• Grau incompleto de absorção

(55)

(56)

• Fatores que influenciam a distribuição



absorção e efeito de primeira passagem



ligação a proteínas plasmáticas



taxa de perfusão dos órgãos e tecidos



interações medicamentosas



coeficiente de partição óleo/água e pKa



patologias

(57)

(58)

• Por que é necessária a

(59)

FASES DO METABOLISMO DE

DROGAS

Droga Fase 1 _Derivado

Fase 2 Conjugado Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação Conjugação

(60)

• Fígado como principal órgão no metabolismo de drogas

• Outros tecidos com atividade considerável

– Trato gastrintestinal

– Pulmões

– Pele

– Rins

(61)

Enzimas microssômicas importantes no processo de oxiredução

• NADPH – citocromo P450 redutase

– Flavoproteína

– 1 mol contém

• 1 mol de flavina mononucleotídeo (FMN)

• 1 mol de flavina adenina dinucleotídeo (FAD) • Citocromo P450 (hemoproteína)

– Age como oxidase terminal

– A membrana microssômica contém múltiplas formas desta

hemoproteína

– Multiplicidade aumentada pela administração repetida de

(62)

INDUÇÃO ENZIMÁTICA

A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.

Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

(63)

A indução enzimática

 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga

 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos

 Diminui a meia-vida sérica da droga

 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total

(64)

• Aumento na eliminação de contraceptivos orais pela rifampicina

– Indutora de CYP3A4

– Diminuição da efetividade do agente contraceptivo

– Aumento da incidência de gravidez em mulheres a quem as

duas drogas são pescritas

• Tratamento de pacientes com fenobarbital e Warfarin

– Altas doses de Warfarin são necessárias para manter a

concentração efetiva da droga

– Warfarin é substrato para citocromo P450 induzido por

fenobarbital

– Droga metabolizada e eliminada a uma velocidade mais

rápida, reduzindo sua eficiência terapêutica

– Quando o fenobarbital é removido sem a diminuição

correspondente dos níveis de Warfarin

(65)

Inibição enzimática

A inibição das enzimas microssomais:

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

(66)

FASE II DO METABOLISMO DE DROGAS

• Conjugados

– Moléculas polares que são facilmente excretadas e

frequentemente inativas

– Enzimas envolvidas no processo de formação

(67)

Metabolismo de drogas em compostos tóxicos

• Diversos compostos transformados em intermediários reativos tóxicos

• Essas reações tóxicas podem não se evidenciar

– Em baixos níveis de exposição

– Mecanismos alternativos de desintoxicação disponíveis

• Ex.: Glutation, Ác. Glicurônico, sulfato • Via tóxica prevalece

– Quando esses recursos estão esgotados

– Ex.: Acetaminofeno

(68)

Acetaminofeno

CYP 90% Glicuronidação Sulfatação 10% N-acetilbenzoiminoquinona Glutation

(69)

• Outros compostos com mecanismos semelhantes

– Aflatoxina

• Hepatotoxicidade

– Benzo[a]pireno

• Produto pirolítico de materiais orgânicos presentes no

(70)

• Fatores ambientais

Contribuem para as variações individuais no metabolismo de drogas

– Fumantes

• Metabolizam algumas drogas mais rapidamente que os não –

fumantes

– Operários de indústrias expostos a certos inseticidas

• Metabolizam algumas drogas mais rapidamente que indivíduos

(71)

• Idade e sexo

– Maior susceptibilidade à atividade tóxica

• Pacientes muito jovens e muito idosos em comparação com

adultos jovens

• Interação entre drogas durante o metabolismo

Drogas que aumentam o metabolismo de outras drogas

Indutor Droga cujo metabolismo é aumentado Benzo[a]pireno Teofilina

Fenobarbital e outros

barbitúricos Cloranfenicol, clorpromazina, digitoxina, fenitoína, quinina Fenilbutazona Cortizol, digitoxina

(72)

Drogas que inibem o metabolismo de outras drogas

Inibidor Droga cujo metabolismo é inibido Alopurinol, cloranfenicol,

isoniazida Antipirina, tolbutamina Cimetidina Diazepam, Varfarina

Cetoconazol Ciclosporina, astemizol

(73)

• Doenças que afetam o metabolismo de drogas

– Doenças agudas ou crônicas que afetam a arquitetura ou as

funções hepáticas afetam acentuadamente o metabolismo

hepático de algumas drogas

• Hepatite alcóolica • Cirrose alcóolica • Hepatite crônica • Cirrose biliar

(74)

Farmacodinâmica

(75)

Introdução

• Efeitos terapêuticos e tóxicos de drogas

– Decorrem de suas interações com moléculas

existentes no indivíduo

– As drogas atuam, em sua maioria, ao

associar-se a macromoléculas específicas

(76)

Definição

Canais iônicos Transportadores Enzimas Receptores Proteína Ligante Transdução de sinal Transportadores Enzimas Receptores Célula Resposta fisiológica

(77)

Introdução

cont.

• Características dos receptores

– Determinam, em grande parte, as relações

quantitativas entre a dose ou concentração

do fármaco e seus efeitos farmacológicos

– São responsáveis pela seletividade da ação

dos fármacos

– Medeiam as ações de antagonistas

farmacológicos

(78)

Relação entre a concentração da droga

e resposta

• Curva de concentração-efeito

– À medida que aumenta a dose, observa-se uma

diminuição no incremento da resposta

– Por fim, podem-se alcançar doses em que não

há como obter nenhum aumento adicional de

resposta

(79)

(80)

(81)

Receptores intracelulares de agentes

lipossolúveis

cont.

• Conseqüências importantes

– Todos os ligantes produzem seus efeitos depois de

um período de latência de 30 minutos a várias horas

Tempo necessário para a síntese de novas proteínas

– Os efeitos podem persistir por horas ou dias, após a

concentração do agonista cair para zero

Persistência do efeito se deve a renovação lenta da maioria

das enzimas e proteínas ou dissociação lenta do ligante

Efeitos terapêuticos ou tóxicos irão diminuir lentamente

(82)

(83)

Canais Iônicos Regulados por

ligante

(84)

Interações entre fármacos e

receptores

• Agonista

– Modificam a função de uma macromolécula

em conseqüência mais ou menos direta de

sua ligação a ela

• Antagonista

– Ligam-se ao receptor, sem alterar

diretamente a sua função

(85)

(86)

Antagonista competitivo

• Reversível

• Ex.: Propranolol

– Quando é administrado em doses suficientes para

bloquear os efeitos dos níveis basais da

noradrenalina, a freqüência cardíaca em repouso

diminui

– O aumento da liberação da noradrenalina, que ocorre

com o exercício físico, alterações posturais ou

estresse emocional, pode ser suficiente para superar

o antagonismo competitivo do propanolol e aumentar

a freqüência cardíaca

(87)

Outros mecanismos de

antagonismo dos fármacos

• Antagonistas químicos

– Não precisam absolutamente envolver um

receptor

• Uma droga pode antagonizar as ações de uma

segunda droga ligando-se a ela e inativando-a

• Ex.: Protamina (proteína de carga elétrica

positiva em pH fisiológico)

• Pode ser utilizada clinicamente para

anular os efeitos da heparina (anticoagulante de

carga negativa)

(88)

Outros mecanismos de

antagonismo dos fármacos

cont.

• Antagonista fisiológico

– Controle de funções fisiológicas através de

vias reguladoras que se opõem

– Ex.: Tratamento da bradicardia causada pela

liberação aumentada de acetilcolina das

terminações nervosas vagais, causada pela

dor do infarto do miocárdio

• Isoproterenol: agonista dos receptores



-adrenérgicos. Aumenta a freqüência cardíaca ao

imitar a estimulação simpática do coração

(89)

Interações de substâncias químicas

com os receptores

• Ex.:

– Receptores da acetilcolina situados na placa motora

Bloqueados por d-tubocurarina

Bloqueio da ação da acetilcolina, que é o mediador fisiológico

nesses sítios de ação

D-tubocurarina

Compõe a mistura (curare), utilizada como veneno de

flechas dos índios

Na junção neuromuscular, atuam como antagonista

competitivo da acetilcolina

Conseqüência: Relaxamento muscular, sem perda da

consciência e nem da percepção da dor

Absorção pelo tubo digestivo: Dificultada pela estrutura da

molécula

(90)

(91)

Agonistas e Antagonistas

Colinérgicos

(92)

(93)

• Ésteres da colina

(94)

• Alcalóides naturais e análogos sintéticos

(95)

• Propriedades farmacológicas:



sistema cardiovascular

(96)

(97)

• Propriedades farmacológicas:



sistema gastrintestinal

(98)

• Propriedades farmacológicas:



sistema gastrintestinal

(99)

• Propriedades farmacológicas:



trato urinário

(100)

• Propriedades farmacológicas:



olho

(101)

• Usos terapêuticos:



distúrbios gastrintestinais – betanecol



distúrbios da bexiga – betanecol



usos oftalmológicos – acetilcolina, carbacol e

pilocarpina

(102)

• Contra-indicações:



asma



insuficiência coronariana



úlcera péptica

(103)

(104)

• Propriedades farmacológicas:



sistema nervoso central



sistema cardiovascular



sistema gastrintestinal



trato respiratório

(105)

(106)

• Empregos terapêuticos :



distúrbios gastrintestinais



usos oftalmológicos



trato respiratório



sistema cardiovascular



trato genitourinário



doença de Parkinson



intoxicações

(107)

Agonistas e Antagonistas

Adrenérgicos

(108)

(109)

Agonistas adrenérgicos

(110)

Agonistas adrenérgicos

(cont.)

• Afinidade por

(111)

(112)

(113)

• Agonistas de ação direta não-seletivos

(114)

• Agonistas de ação mista

Dietilpropiona

Metilfenidato Metanfetamina

Mazindol

Fenilpropanolamina

(115)

• Agonistas

a

-adrenérgicos

(116)

• Agonistas



₂

-adrenérgicos

Fenoterol Salbutamol Terbutalina Metaproterenol Formoterol Salmeterol