Tight Glucose Control in Critically Ill Patients:
Should Glucose Meters Be Used?
David B. Sacks1
Controle Rigoroso da Glicose em Pacientes Gravemente Doentes:
Devem os Medidores da Glicose Ser Usados?
David B. Sacks1
1 David B. Sacks, Department of Pathology, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA.
Medição das concentrações de glicose do san-gue usando-se medidores portáteis é usada amplamente em pacientes com diabetes. Cená-rios clínicos incluem auto-monitoramento da glicose sanguínea pelos pacientes, nos consultó-rios dos médicos, em instalações de tratamen-tos crônicos e nos hospitais. Mais recentemen-te, evidência surgiu sugerindo que rigoroso con-trole glicêmico de pacientes não diabéticos nas unidades de tratamento intensivo dos hospitais (ICUs)1 melhora os resultados clínicos. Basea-do nessa evidência, reduzir as concentrações de glicose sanguínea com insulina se tornou o pa-drão do tratamento em muitas ICUs e em ou-tros cenários hospitalares. Na vasta maioria desses pacientes, frequentes medições da glico-se sanguínea são realizadas com medidores portáteis da glicose, e os valores são usados para determinar a dose de insulina. Nesse arti-go da Q&A, 5 peritos no campo são convidados a comentar sobre o uso dos medidores da glico-se no rigoroso controle glicêmico.
A evidência publicada apoia o uso do rigoroso controle glicêmico nos pacientes não diabéti-cos hospitalizados?
Greet Van den
Berghe2: Isso
depen-de da depen-definição depen-de "rigoroso" e o que "hospitalizado" signi-fica. Embora existam numerosos estudos mostrando uma forte associação tanto da hiperglicemia quanto
da hipoglicemia com a mortalidade em pacien-tes hospitalizados (o nadir do risco estando as-sociado com o intervalo "normal para idade" da glicose sanguínea do jejum), a evidência dos estudos controlados e aleatórios atualmente vem daqueles realizados em pacientes de ICU. Os 3 estudos que nós realizamos em Leuven compararam um alvo " (jejum) normal para ida-de " para glicose sanguínea [80–110 mg/dL (4.4–6.1 mmol/L) para adultos, 70–100 mg/dL (3.9–5.6 mmol/L) para crianças, e 50–80 mg/dL (2.8–4.4 mmol/L) para recém-nascidos] com um grupo de controle no qual nós supomos que hiperglicemia fosse uma adaptação potencial-mente benéfica. No grupo de controle, nós usamos uma abordagem de "não toque" a me-nos que a glicose excedesse o limite renal de 215 mg/dL (11.9 mmol/L). Glicose sanguínea foi medida com apenas um dispositivo, a saber um analisador ABL da gasometria arterial nos estu-dos cirúrgicos e pediátricos da ICU e o Hemo-Cue no estudo médico da ICU. Usar 1 medidor preciso é essencial para ajustar a dose da insuli-na corretamente. Esses 3 estudos controlados e aleatórios mostraram benefício em termos de reduzida morbidade e mortalidade da titulação até um "intervalo normal da idade." O recente e grande estudo do multicentro NICE-SUGAR (Normoglicemia na Avaliação do Tratamento Intensivo e Sobrevivência Usando Regulação do Algoritmo da Glicose) comparou um intervalo alvo imediato para glicose sanguínea [140–180 mg/dL (7.8–10.0 mmol/L)] como um grupo de controle, no qual 70% dos pacientes foram tra-tados com insulina, com um intervalo alvo "normal para " no grupo de intervenção, no
qual a maioria dos pacientes necessitavam de insulina. Os investigadores do NICE-SUGAR usa-ram medidores da glicose variável que eusa-ram diferentes daqueles usados nos estudos Leuven. O estudo do NICE-SUGAR concluiu que uma concentração de cerca de 145 mg/dL (8.0 mmol/L) era melhor do que uma de 118 mg/dL (6.6 mmol/L). Nos pacientes que não eram da ICU, atualmente não existem dados disponíveis dos estudos controlados e aleatórios. Baseado na evidência disponível, atualmente não é pos-sível recomendar 1 alvo específico para controle da glicose sanguínea em todos os pacientes não diabéticos hospitalizados. Tão próximo quanto possível da normoglicemia, evitar a hipoglice-mia e evitar inaceitáveis flutuações da glicose, parece ser uma sábia abordagem, contanto que métodos precisos para medição da glicose e da infusão da insulina estejam disponíveis, e con-tanto que a equipe médica e de enfermagem tenham experiência com um protocolo persona-lizado.
Sue Kirkman3: Existe uma grande quanti-dade de evidência observacional de que fraco controle glicêmico está asso-ciado com resulta-dos adversos (inclu-indo mortalidade) em pacientes hospi-talizados, e evidên-cia longitudinal sugerindo que reduzir a glicose sanguínea com insulina intravenosa (IV) melho-ra os resultados. Aqueles com "hiperglicemia de esforço" parecem ter tanto risco quanto, se não mais, do que aqueles com diabetes diagnostica-da. Como Van den Berghe indicou, o primeiro teste controlado e aleatório em pacientes cirúr-gicos da ICU em respiradores mostrou redução na mortalidade naqueles tratados com insulina IV para alvos rigorosos [80–110 mg/dL (4.4–6.1 mmol/L)], e um teste subsequente nos pacien-tes médicos da ICU no mesmo centro mostrou resultados melhorados (mas não mortalidade). Mais recentemente, vários testes aleatórios de
controle em pacientes da ICU não confirmaram um benefício na mortalidade, e o recentemente publicado teste do NICE-SUGAR mostrou eleva-da mortalieleva-dade com intensivos alvos eleva-da glicose comparados com alvos de 140–180 mg/dL (7.8–10.0 mmol/L). Para pacientes que não es-tão na ICU, a evidência é primeiramente obser-vacional, mostrando que fraco controle glicêmi-co está associado glicêmi-com resultados adversos. Eu concluiria que a evidência para alvos muito ri-gorosos (normoglicemia) em pacientes da ICU não deu resultado, e de fato, existe um risco de dano. Entretanto, eu acho que existe um subs-tancial conjunto de evidências para um bom controle da glicose [<180 mg/dL (10.0 mmol/L)] em pacientes hospitalizados, e que ignorar a hiperglicemia não é uma boa prática.
Gerald Kost4 : Eu concordo com o que foi dito.
Recente evidência mostra que o rigoroso con-trole glicêmico está associado com risco em pa-cientes neurocirúrgicos e em papa-cientes adultos não diabéticos da ICU. Trauma, queimadura e outros grupos de pacientes selecionados preci-sam de estudo adicional, contudo os investiga-dores devem usar dispositivos no local de tra-tamento (POC) que sejam altamente precisos quando avaliarem as vantagens e desvantagens do rigoroso controle glicêmico.
São os medidores portáteis adequados para medição da glicose em protocolos de rigoroso controle glicêmico?
Ron Ng5 : De acordo
com a FDA, nenhum dos sistemas de mo-nitoramento da gli-cose sanguínea no mercado hoje possui autorização regula-mentar para uso em pacientes gravemen-te doengravemen-tes. Desse modo, os fabricantes não podem recomendar tal uso. Entretanto, o tempo alternativo de exe-cução de 1-h para um resultado da glicose do laboratório central levaria a resultados piores para o paciente da terapia da insulina IV em
protocolos de rigoroso controle glicêmico. Des-se modo, muitos programas de testes no local de tratamento (POCT) consideram esses medi-dores como sendo a melhor solução disponível atualmente. Eu sugiro frequente monitoramen-to, entendimento das limitações dos dispositi-vos usados, interpretação dos resultados com cuidado, e uso de intervalos alvo mais amplos da glicose e salvaguardas para intervenção pre-coce na hipoglicemia.
Sue Kirkman: O atual padrão que os medidores
são permitidos ter, de um erro até 20% (para 95% das medições ) não é aceitável. Esse é um problema no cenário do paciente interno, onde os clínicos estão ajustando a insulina baseados nessas medições, e no cenário do paciente ex-terno, onde os pacientes estão tomando deci-sões sobre quanta insulina devem tomar antes de uma refeição baseados nessas medições. Além das conhecidas consequências a curto prazo da hipoglicemia grave, existe mais e mais evidências surgindo sobre riscos prolongados de hipoglicemia. Em vários estudos de pacientes internos e externos, hipoglicemia grave estava associada à mortalidade. Ela também estava associada com subsequente demência. Sim-plesmente não é aceitável que pessoas baseiem a dose de insulina em decisões sobre medições que não são muito precisas.
Greet Van den Berghe: Acurácia da maioria dos
medidores portáteis de glicose está longe do ótimo e é particularmente fraca para o uso em pacientes muito doentes da ICU, visto que nes-sa população o erro mostrou ser muito grande [limites de concordância de Bland–Altman de 40 mg/dL (2.2 mmol/L) ou mais altos], indican-do "comportamento imprevisível/inconsisten-te" e tornando impossível usá-los para definir um intervalo muito estreito da glicose tal como 80–110 mg/dL (4.4–6.1 mmol/L).
Sverre Sandberg6 : Em
prin-cípio, medidores portáteis devem ser adequados para esse propósito se eles tive-rem desempenho analítico aceitável e usabilidade. Embora nós tenhamos
des-coberto que alguns medidores de glicose pos-suam um erro total de <10% (www.skup.nu), atualmente, entretanto, eu acho que a qualida-de geral dos instrumentos tenha que ser melho-rada.
Gerald Kost: Nós criamos curvas de diferenças
absolutas medianas localmente suavizadas para revelar o desempenho do POCT visualmente, rapidamente e claramente. Aplicadas no medi-dor pareado da glicose contra os resultados de referência do analisador, essas curvas mostram que é possível atingir acurácia potencialmente adequada para rigoroso controle glicêmico, de-pendendo do sistema do medidor da glicose e dos limites da glicose para ajustes na insulina. Regiões limítrofes fora do intervalo do rigoroso controle glicêmico representam domínios cruci-ais de tomada de decisão, e que a maioria dos dispositivos portáteis não pode fornecer de-sempenho aceitável à medida que concentra-ções de glicose se aproximam dos limites críti-cos hipoglicêmicríti-cos e hiperglicêmicríti-cos. Pacientes da ICU apresentam problemas adicionais, tais como hematócrito baixo e alto, que limita o uso do medidor da glicose se não houver correção ou compensação para variáveis que possam causar confusão.
Quão precisos os medidores da glicose preci-sam ser para auto-monitoramento da glicose sanguínea por pacientes com diabetes?
Sue Kirkman: Deveria haver um movimento
com relação à elevada acurácia. Um padrão de 95% das medições tendo 10% ou menos de erro (para usuários treinados, medidores adequa-damente calibrados e mantidos) parece razoá-vel.
Ron Ng: Está declarado no padrão internacional
[International Standards Organisation (ISO) 15197] que "A acurácia mínima aceitável para resultados produzidos por um sistema de moni-toramento da glicose deve ser como se segue: 95% dos resultados individuais da glicose de-vem ficar dentro de ±15 mg/dL (0.83 mmol/L) dos resultados do procedimento de medição do fabricante nas concentrações de glicose <75 mg/dL (<4.2 mmol/L) e dentro de ±20% nas
concentrações de glicose de 75 mg/dL (4.2 mmol/L). Os critérios mínimos aceitáveis para acurácia são baseados nos requisitos médicos para monitoramento da glicose." O critério para acurácia de "dentro de ±20%" definido pela ISO 15197 está consistente com a grade de er-ros de Clarke e como consenso das análises da grade de erros, que foram baseadas nas opini-ões de clínicos que trataram pacientes diabéti-cos.
Sverre Sandberg: Isso depende completamente
de como esses medidores são usados, isto é, o uso clínico dos medidores. Quando usados para dosagem de insulina, a qualidade analítica deve ser muito melhor do que se eles são usados pa-ra auto-monitopa-ramento de pacientes com dia-betes do tipo 2 que não usam insulina, e onde o propósito principal não estiver focado no ime-diato controle glicêmico. Em geral eu acho que a ISO 15197, que declara que 95% de todos os resultados devem estar dentro de ± 20% de um método de referência, deveria ser reescrita de modo que pelo menos 95% de todos os resulta-dos devessem estar dentro de ±15% do método de referência.
Gerald Kost: POCT não é desculpa para falta de
acurácia. Visto que medidores da glicose são frequentemente usados, embora inapropria-damente, para diagnóstico de diabetes em lo-cais com poucos recursos no mundo todo, nós recomendamos uniformemente excelente de-sempenho. Dispositivos para auto-monitora-mento da glicose sanguínea devem ser otimiza-dos para diminuir os efeitos das variáveis que confundem, garantir acurácia e fornecer trata-mento de baixo custo.
Quão precisos os medidores da glicose preci-sam ser para rigoroso controle glicêmico e essa acurácia pode ser alcançada?
Ron Ng: Primeiro, a concentração ótima da
gli-cose assim como um seguro e eficaz protocolo de controle glicêmico para pacientes gravemen-te doengravemen-tes precisam ser estabelecidos. Segun-do, os requisitos da acurácia do monitoramento da glicose sanguínea para tais protocolos de controle glicêmico precisam ser definidos
base-ados num consenso de opiniões de peritos mé-dicos, análogo ao desenvolvimento da análise da grade de erros. Terceiro, uma avaliação pode então ser realizada para determinar se os atuais sistemas de monitoramento da glicose sanguí-nea satisfazem esses requisitos.
Greet Van den Berghe: Essa questão é muito
complexa e não é fácil de responder em uma frase, visto que ela depende do intervalo alvo e do número de medições que estão disponíveis. A resposta também engloba 3 níveis: a direção do erro (sub- ou superestimação), o tamanho do erro, e o número de erros. A seguinte suges-tão relativamente arbitrária poderia se aplicar a pacientes adultos na ICU, minha área de perícia, um intervalo alvo de 80–110 mg/dL (4.4–6.1 mmol/L) e usando medições intermitentes: (1) o erro deveria ser constante/previsível para o es-pectro completo das concentrações de glicose sanguínea que podem ocorrer nesses pacientes [cerca de 30–300 mg/dL (1.67–16.7 mmol/L)], (2) o tamanho do erro deve preferivelmente ser <10% para valores entre 100 e 200 mg/dL (5.6– 11.1 mmol/L), <10 mg/dL (0.6 mmol/L) para valores abaixo de 100 mg/dL (5.6 mmol/L), e <15% para valores maiores do que 200 mg/dL (11.1 mmol/L), e (3) o número das violações contra os critérios descritos acima devem prefe-rivelmente ser menores do que 5%. Para avaliar sensores quase contínuos, outras condições que podem se aplicar como dinâmica temporal do sinal da glicose podem ser levadas em conside-ração. Essa acurácia pode ser alcançada? Eu creio que sim, mas ferramentas atualmente disponíveis frequentemente ficam aquém.
Sue Kirkman: Isso parece alcançável. Os atuais
critérios já têm 2 décadas. Fabricantes têm sido capazes de melhorar todos os tipos de caracte-rísticas dos medidores durante esse tempo, portanto é difícil imaginar que acurácia da me-dição (a principal razão para se usar o dispositi-vo) não possa ser melhorada.
Devem os medidores da glicose ser desenvolvi-dos especificamente para uso em protocolos de rígido controle glicêmico?
Ron Ng: Se os atuais sistemas de
monitoramen-to da glicose sanguínea não satisfazem os requi-sitos da acurácia adequadamente estabelecidos pelos peritos médicos, desenvolvimento de uma nova e acessível geração de sistemas com me-lhor acurácia deve ser considerada.
Greet Van den Berghe: Sim, eu acho que é
ver-dade. Para titulação da infusão da insulina para qualquer intervalo alvo da glicose sanguínea em pacientes da ICU [se muito restrita à 80–110 mg/dL (4.4–6.1 mmol/L) como em nossos estu-dos ou intermediária para 140–180 mg/dL (7.8– 10.0 mmol/L) como defendido pelo recente tes-te NICE-SUGAR ], é importantes-te que o que for medido seja de fato a concentração exata de glicose no sangue (condições especificadas em minha resposta anterior) e preferivelmente que as leituras da glicose sanguínea sejam mostra-das num monitor de uma maneira quase contí-nua. Isso permitiria análise de tendências e an-tecipação dos ajustes das doses de insulina pe-los enfermeiros e médicos. Por fim, tal sensor quase contínuo permitirá o desenvolvimento de algoritmos de computador de ciclo fechado que poderiam conduzir a glicose perfeitamente den-tro daquele intervalo alvo sem flutuações fora desse intervalo. Mas a primeira e mais impor-tante condição é a de que o resultado de um medidor da glicose precisamente reflete a real concentração da glicose no sangue. Atualmen-te, os únicos medidores da glicose que mostra-ram ser precisos o bastante para medições in-termitentes para rigoroso controle glicêmico no cenário da ICU são o analisador ABL da gasome-tria arterial, seguido do HemoCue. Uma ferra-menta que concomitantemente monitora as concentrações de potássio no sangue é muito útil visto que terapia da insulina induz uma mu-dança do potássio na célula, que reduz o potás-sio circulante, e aumenta a necessidade de su-plementos de potássio exógeno em 55% em nossos estudos. Quando não tratada, isso pode causar arritmia induzida por hipocalemia. Quando hipocalemia não é detectada e tratada rapidamente, isso pode produzir dano com pro-tocolos de titulação da insulina.
O monitoramento contínuo da glicose terá um papel nos protocolos do rigoroso controle gli-cêmico?
Sue Kirkman: O recente teste do multicentro
usando monitoramento contínuo da glicose em pacientes externos com diabetes do tipo 1 su-gere grande promessa para melhorar o controle glicêmico sem aumentar as taxas de hipoglice-mia em adultos do tipo 1 (os resultados nos adolescentes e crianças foram menos impressi-onantes). Têm havido pequenos estudos em pacientes internos, mas existem questões téc-nicas relacionadas com pacientes mais doentes com baixa perfusão, etc. Dispositivos de moni-toramento contínuo da glicose também possu-em erro bastante amplo, e isso também precisa de melhora para se ter mais potencial para coi-sas como bombas de ciclo fechado.
Greet Van den Berghe: De fato, monitoramento
contínuo da glicose seria preferível contanto que a glicose seja monitorada no sangue (a con-centração de glicose no fluido intersticial não reflete precisamente a concentração no sangue em pacientes que estão gravemente doentes) e contanto que o resultado seja preciso, como especificado acima. Isso pode ser até mesmo mais importante em pacientes da ICU do que em pacientes por outro lado saudáveis com di-abetes em casa, visto que pacientes da ICU fre-quentemente estão inconscientes e não podem identificar os sintomas prodromais da hipogli-cemia. Sistemas atualmente disponíveis para principalmente a medição da glicose quase con-tínua subcutânea ficam aquém para a aplicação na ICU.
Agradecimentos
Contribuições dos Autores: Todos os autores
confirmaram que eles contribuíram para o con-teúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições signifi-cantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conte-údo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito,
to-dos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: R. Ng, Abbott Diabetes
Care.
Consultor ou Papel Consultivo: D.B. Sacks,
Bio-Rad.
Posse dos Valores: R. Ng, Abbott Diabetes Care. Honorários: D.B. Sacks, BioRad.
Fundo de Pesquisas: Nada a declarar. Testemunha Hábil: Nada a declarar.
Papel do Patrocinador: As organizações
patro-cinadoras não desempenharam papel algum no design do estudo, escolha dos pacientes inscri-tos, revisão e interpretação dos dados, ou pre-paração ou aprovação do manuscrito.
Notas de Rodapé
1 Abreviações não padronizadas: ICU, unidade de tratamento intensivo; NICE-SUGAR, Normo-glicemia na Avaliação do Tratamento Intensivo e Sobrevivência Usando Regulação do Algoritmo da Glicose; IV, intravenoso; POC, local de
trata-mento point of care; POCT, teste do local de tratamento point-of-care testing; ISO, Organiza-ção dos Padrões Internacionais.
2 Greet Van den Berghe, Professor de Medicina; Chefe, Departamento de Medicina de Trata-mento Intensivo; Presidente, Divisão de Ciên-cias Médicas Agudas, Catholic University of Leuven, Leuven, Belgium.
3 M. Sue Kirkman, Vice Presidente, Assuntos Clínicos, American Diabetes Association, Ale-xandria, VA.
4 Gerald Kost, Diretor e PI, University of Cali-fornia–Davis and Lawrence-Livermore National Laboratory, Point-of-Care Technologies Center, National Institute of Biomedical Imaging and BioEngineering, NIH; Professor, Patologia e Me-dicina Laboratorial, School of Medicine, Univer-sity of California–Davis, Davis, CA.
5 Ronald Ng, DABCC, FACB, Diretor, Pesquisa Clínica, Abbott Diabetes Care, Alameda, CA. 6 Professor Sverre Sandberg, Diretor, Laborato-ry of Clinical BiochemistLaborato-ry and Norwegian Por-phyria Centre, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway, and The Norwegian Quality Improvement of Primary Care Laboratories (NOKLUS), Bergen, Norway.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2009; 55 no. 8 1580-1583, by permission of AACC. Original copyright © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresenta-dos são aqueles apresenta-dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2009; 55 no. 8 1580-1583, por permissão da AACC. Cópia original © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”
