Membros do Laboratório
Thiago Mattar Cunha
Chefe de Laboratório
Professor Doutor II do Departamento de Farmacologia, FMRP, Universidade de São Paulo Membro Afiliado da Academia Brasileira de Ciências.
Membro da Sociedade Brasileira de Farmacologia e Terapêutica Experimental e da Associação Internacional para Estudo da Dor.
Bolsista de Produtividade em Pesquisa do CNPq - Nível 2
Expertise: Farmacologia, com ênfase em Farmacologia da Inflamação e da Dor, atuando principalmente nos seguintes temas: Mecanismos envolvidos na gênese da dor inflamatória e neuropática. Mecanismos moleculares envolvidos nos efeitos dos analgésicos.
E-mail: thicunha@usp.br
MESTRANDOS
Rafaela Mano Guimarães
“Papel das células mielóides na gênese da dor neuropática”
Resumo do trabalho: A dor neuropática é um tipo de dor crônica que pode ser gerada por uma lesão no nervo periférico, provocando profundas alterações nas atividades do sistema nervoso central e nas interações entre as células da glia e células do sistema imune. O envolvimento de células mielóides no local da lesão já está bem caracterizado, no entanto, diversos estudos sugerem que essas células possam infiltrar gânglios da raiz dorsal (GRD) e o sistema nervoso central, particularmente a medula espinal. O fato é que essa hipótese tem sido um grande desafio para os trabalhos recentes. Com isso, o objetivo do nosso trabalho é investigar se células derivadas da medula óssea podem, de fato, infiltrar o GRD e a medula espinal após a indução da neuropatia, demonstrando os possíveis mecanismos envolvidos nesse processo e como essas células poderiam contribuir para a indução e manutenção da dor neuropática.
E-mail: rafaela.uftm@gmail.com
Nathália Inês Quadros e Silva
“Analise em larga escala da expressão de genes relacionados às interações neuro-imunes durante as dores crônicas”
Resumo do trabalho: A dor é uma sensação desagradável que está associada a uma lesão tecidual real ou potencial, que normalmente acompanha a nocicepção. A nocicepção refere-se a sinais que chegam ao sistema nervoso central após a ativação de nociceptores estes fornecem informações sobre a lesão ocasionada por estímulos nocivos. A dor é um mecanismo essencial para a defesa do organismo. Por outro lado, a dor crônica é um problema de saúde pública crescente, que compreende vários tipos diferentes de dor , incluindo dor inflamatória, dor do câncer e dor neuropática. A dor neuropática é um tipo de dor crônica que pode ser gerada por lesões no sistema nervoso central ou periférico, provocando profundas alterações cerebrais cognitivas e emocionais. A dor neuropática causada por lesão do nervo periférico constitui um importante problema clínico, cujos pacientes afetados pela patologia são muitas vezes resistentes aos tratamentos disponíveis, o que justifica a necessidade de estudos que busquem o desenvolvimento de novas terapias. Alterações na expressão de vários genes (receptores, enzimas, canais iônicos) o que levam a facilitação e desinibição da transmissão sináptica. A analise da expressão genica se mostra uma ferramenta fundamental na descoberta de novos alvos terapêuticos para o tratamento da dor neuropática. Nesse sentido, o projeto aqui apresentado visa realizar um levantamento de vários trabalhos que realizaram analises da expressão genica em larga escala (microarray e RNAseq) em modelos de dor neuropática, e por meio de ferramentas de bioinformática como o R analisar em larga escala os genes envolvidos nas interações neuro- imunes e gerar hipóteses a partir dos dados obtidos.
E-mail: niqs92@hotmail.com
DOUTORANDOS
David Wilson Ferreira
“Investigação do papel dos receptores Toll-like 9 (TLR9) no desenvolvimento e manutenção da dor crônica inflamatória e neuropática.”
Resumo do trabalho: Trabalhos anteriores demonstraram um papel crucial dos receptores de reconhecimento padrão (PRR) na ativação das células gliais na medula espinal, contribuindo para indução e manutenção da dor neuropática. Entre os PRRs, os receptores TLR9 reconhecem e são ativados por dinucleotídeos CpG não-metilados (CpG-DNA), um PAMP presente em bactérias e vírus, bem como em DNA mitocondrial, um DAMP mitocondrial liberado durante processos de lesão celular. OBJETIVO: avaliar o papel de TLR9 na gênese da dor crônica inflamatória e neuropática, bem como os mecanismos envolvidos.
E-mail: davidferreira_2005@hotmail.com
Rangel Leal Silva
“Papel da PI3K-γ na hiperalgesia neuropática”.
Resumo do trabalho: A fosfatidilinositol-4,5 bifosfato 3-quinase-γ (PI3K-γ) é uma quinase pertencente a família PI3K que pode, diferencialmente das demais, ser ativada por agonistas de receptores acoplados a proteína G. Quando ativa, a PI3K-γ pode fosforilar fosfolipídios do tipo fosfatidilinositol 4,5-bifostato (PIP2) gerando o lipídeo sinalizador fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). Tem sido demonstrado que fibras sensoriais periféricas expressarem PI3K-γ, e não obstante, PIP3 pode modulador canais iônicos. Desta forma, nossa hipótese é que PI3K-γ possa ter papel na hiperagesia neuropática.
E-mail: rangel_smichel@hotmail.com
Andreza Urba de Quadros
“Papel do componente c5a do complemento no desenvolvimento e manutenção da dor crônica neuropática”.
Resumo do trabalho: Um dos maiores desafios da terapêutica analgésica é o tratamento de dores crônicas, dentre as quais pode-se destacar a dor neuropática. Nesse contexto a migração de leucócitos, bem como a liberação de citocinas por essas células, além da ativação glial, levam a sensibilização do sistema nociceptivo. Dentre os mecanismos que controlam esses fatores, o componente C5a do complemento tem se destacado na última década. Não obstante sua relevância na dor neuropática seja clara, pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais esse mediador participa da gênese e/ou manutenção dessa condição.
E-mail: andrezaurba@gmail.com
Alexandre Hashimoto Pereira Lopes
“Investigação da participação do inflamassoma NLRP3 na indução e manutenção da dor neuropática.”
Resumo do trabalho: A dor neuropática é causada por lesão primária ou disfunção do sistema nervoso. Os principais danos a esse sistema, envolvem intensa ativação de células gliais que produzem mediadores inflamatórios. A IL-1β é a citocina chave responsável pela manutenção do processo crônico doloroso, sendo que sua produção depende da ativação da enzima caspase-1 que é mediada pela montagem de uma plataforma intracelular, denominada inflamassoma. O inflamassoma melhor caracterizado até o momento é aquele formado pela proteína NLRP3 e molécula adaptadora ASC. Apesar das evidências recentes, nenhum trabalho investigou a participação do inflamassoma NLRP3 na maturação da IL-1β durante o processo de dor neuropática. Neste sentido, o objetivo desse trabalho é avaliar a participação do inflamassoma NLRP3 na indução e manutenção da dor neuropática. Além disto, aprofundar nos mecanismos envolvidos investigando o papel dos receptores P2X7 e canais de panexina-1 na ativação do inflamassoma NLRP3 durante a neuropatia periférica.
E-mail: alexlopes@usp.br
Marcela Davoli Ferreira
“Caracterização do papel de células T reguladoras na gênese e manutenção da dor neuropática.”
Resumo do trabalho: A dor neuropática crônica resultante de danos no sistema nervoso central ou periférico afeta de 7 a 18% da população mundial e está frequentemente associada com desenvolvimento de dor espontânea, hiperalgesia e alodinia. Diversos estudos apontam, em particular, que após lesão periférica, células T acumulam-se no sítio da lesão, desempenham papel crucial no desencadeamento da hiperalgesia. Dentre os subtipos de linfócitos T, encontram-se as células T reguladoras (Treg) naturais e as induzidas, sendo ambos os subtipos amplamente caracterizados como importantes supressores da resposta imune inata e adaptativa. Estudos prévios demonstram que a expansão deste subtipo celular, induzida farmacologicamente, resulta em uma redução significativa da hiperalgesia; entretanto, o papel funcional de Tregs no desenvolvimento da dor neuropática permanece desconhecido. Por isso, este trabalho tem como objetivo avaliar o papel funcional dessas células Treg na geração/redução e no desenvolvimento da dor neuropática. Para isso, realizaremos isolamento e caracterização dos mediadores antiinflamatórios, das moléculas de superfície e dos possíveis fatores de crescimento expressos por estas células presentes no microambiente da lesão, bem como avaliaremos seu potencial supressor sobre a resposta inflamatória local. Nós acreditamos que, esclarecendo como as células Treg atuam durante o desenvolvimento da resposta imune efetora após a lesão do tecido nervoso, novas perspectivas possam ser abertas para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas efetivas baseadas na função deste subtipo celular.
E-mail: marcela.davoli@hotmail.com
PÓS-DOUTORANDOS
Ricardo Kusuda
“Papel da via succinato/GPR91 na fisiopatologia da dor crônica de origem neuropática.”
Resumo do trabalho: O succinato é um produto da metabolização do GABA e um composto participante do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). Foi descoberto recentemente descoberto como ligante endógeno do receptor GPR91. Já foi descrito que GPR91 se expressa em neurônios e células dendríticas, podendo atuar sinergicamente com receptores do tipo Toll. Sendo assim, este projeto visa investigar a atuação pronociceptiva do succinato, via GPR91, em condição de dor crônica neuropática induzida por lesão de nervo periférico em camundongos.
E-mail: ricardo.kusuda@gmail.com
Nerry Tatiana Cecílio
“Desenvolvimento de modelos celulares para High-Throughput Screening de novas drogas com potencial ação farmacológica em receptores envolvidos na resposta imune, inflamatória e na dor.”
Resumo do trabalho: Moléculas com características químicas e estruturais promissoras podem ser rapidamente identificadas através de ensaios de High-Throughput Screening, método que se utiliza de linhagens celulares repórter para genes específicos, detectores sensíveis para esses repórteres, robótica e processamento de dados. Através desse método, pode-se identificar rapidamente compostos ativos que podem modular uma determinada via biomolecular. Os resultados dessas análises geram pontos de partida para o desenho de novas drogas e para o entendimento dos seus papéis em determinado processo bioquímico em modelos experimentais de dor, inflamação e doenças infecciosas.
E-mail: tatycecilio@gmail.com
Juliana Issa Hori
“Determinação da Eficácia e Segurança de Princípio Ativo de Origem Natural e Desenvolvimento de Nanopartículas para Tratamento de Artrite Reumatóide.”
Resumo do trabalho: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica com envolvimento de células do sitema imune e citocinas inflamatórias na membrana sinovial das articulações, provocando destruição progressiva da cartilagem e osso, que induz incapacidade funcional e aumento da morbilidade e mortalidade dos doentes. Estima-se que de 1 a 3% da população mundial Estima-sejam acometidas por essa artropatia que possui alto impacto sócio-econômico. Atualmente, a AR ainda não apresenta um tratamento efetivo. O tratamento inicial se dá somente com medicamentos para o alívio da dor, diminuição da inflamação e redução dos sintomas, não sendo suficientes porém, para impedir o progresso da doença. No entanto, todos esses medicamentos apresentam eficácia limitada e baixa aderência ao tratamento devido, principalmente, aos significativos efeitos adversos causados nos pacientes. Adicionalmente, outro problema se refere ao elevadíssimo custo envolvido no tratamento dessa enfermidade. Dados de 2007 do Ministério da Saúde afirmam que a AR foi a quarta doença de maior impacto orçamentário para o SUS. Nesse cenário, a busca por um medicamento menos tóxico e de menor custo, se torna cada vez mais imprescindível. Aqui, propomos avaliar a eficácia e a segurança do extrato de própolis verde EPP-AF® em modelo murino de AR. O extrato EPP-AF® já teve sua padronização química caracterizada e sua atividade anti-inflamatória avaliada em diferentes modelos biológicos. Recentemente, demonstramos também a sua eficácia em inibir o inflamassoma de NLRP3 e consequentemente a produção de IL-1β por macrófagos. Dados da literatura já demonstraram o envolvimento do inflamassoma de NLRP3 e aumento exacerbado da produção de IL-1β com a susceptibilidade ao desenvolvimento de AR. Nesse sentido, a utilização do extrato de própolis verde EPP-AF® apresenta-se como uma alternativa promissora para o tratamento dessa doença crônica. Adicionalmente, propomos o estudo envolvendo a veiculação do extrato EPP-AF® ou de seus biocompostos em nanopartículas visando à produção final de um medicamento ainda mais eficaz no tratamento de AR. Economicamente, a substituição de tratamentos dispendiosos, longos e com efeitos colaterais acentuados por um medicamento efetivo, de baixo custo e sem efeitos adversos, trará grande economia ao sistema SUS e, principalmente, uma melhor resposta terapêutica dos usuários.
E-mail: julianabio2000@gmail.com
Joana Gasperazzo Ferreira
Clonagem e expressão de novos alvos moleculares para o tratamento de doenças inflamatórias e validação de ensaios funcionais para identificação de ligantes seletivos.
Resumo do trabalho: As doenças inflamatórias constituem um grupo complexo e heterogêneo de doenças, sendo causa importante de morbidade e mortalidade. A missão principal do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatória (CRID-CEPID) é desenvolver investigação translacional na área de Doenças Inflamatórias. Nos últimos anos, vários trabalhos advindos dos laboratórios pertencentes ao CRID caracterizaram a importância de certas moléculas na fisiopatologia das doenças inflamatórias. Baseado nesses alvos farmacológicos, um dos objetivos do CRID é planejar (in silico, WP3) e testar (in vitro, WP5) novas moléculas capazes de interagir com esses alvos. Entres os alvos selecionados até o momento, poderíamos destacar o receptor de hidrocarbonetos aromáticos (AhR) e a enzima RIK2, importantes para a fisiopatologia de doenças como a artrite reumatoide (AR). No momento, estudos in silico vem sendo realizados para a identificação de possíveis candidatos a moduladores desses alvos farmacológicos. Nesse sentido, temos dois objetivos principais: 1) Desenvolver e validar ensaios celulares para caracterização de novos moduladores do receptor AhR bem com testar moléculas já planejadas in silico; 2) Clonar, expressar a enzima RIPK2 recombinante e desenvolver ensaios de atividade enzimática para RIPK2 na presença possíveis inibidores.
E-mail: joana_gasperazzo@yahoo.com.br Lattes: http://lattes.cnpq.br/9412306237399905
Maria Cláudia da Silva
Investigação dos mecanismos envolvidos na susceptibilidade à infecção por Trypanosoma cruzi de animais deficientes da fosfatidilinositol 3-quinase gama (PI3Kγ).
Resumo do trabalho: A doença de Chagas, causada pelo parasito protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruzi) constitui ainda hoje um grande problema de saúde pública. A resposta imune frente ao parasito inicia-se no momento em que este é detectado por macrófagos e outras células da imunidade inata levando a produção de citocinas, quimiocinas e outros mediadores solúveis da resposta imune; tais mediadores sinalizam através de uma gama de receptores de superfície celular, levando à ativação de várias vias de sinalização intracelulares incluindo as fosfatidilinositol 3-quinase γ (PI3Kγ). Representante única da classe IB das PI3Ks, a PI3Kγ é importante para o controle do parasito e das lesões cardíaca e hepática, sendo essencial na resistência à infecção pelo T. cruzi, sendo assim, nosso objetivo é entender os mecanismos pelos quais a PI3Kγ confere resistência à infecção.
E-mail: mariaclaudiasilva@usp.br
Mateus Fortes Rosato
“Investigação dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos na genese e manutenção da dor em modelos animais de artite gotosa e neuropatia traumática, como foco na sinalização mediada por receptores da família TOLL e TRP.”
