UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Faculdade de Ciências Médicas
YEELEN BALLESTEROS ATALA
ESTUDO DE NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDÍACA E RISCO CARDIOVASCULAR EM PACIENTES COM DIABETES MELLITUS TIPO 2
CAMPINAS 2017
YEELEN BALLESTEROS ATALA
ESTUDO DE NEUROPATIA AUTONÔMICA CARDÍACA E RISCO CARDIOVASCULAR EM PACIENTES COM DIABETES MELLITUS TIPO 2
Dissertação apresentada ao Programa de Pós- graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências na área de concentração em Clínica Médica.
Orientador(a): Prof(a). Dr(a). Maria Cândida Ribeiro Parisi
Co-Orientador(a): Prof(a). Dr(a). Denise Engelbrecht Zantut Wittmann
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA YEELEN BALLESTEROS ATALA, E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. MARIA CÂNDIDA RIBEIRO PARISI
Campinas 2017
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
YEELEN BALLESTEROS ATALAORIENTADOR: PROFA. DRA. MARIA CÂNDIDA RIBEIRO PARISI
COORIENTADOR: PROFA. DRA. DENISE ENGELBRECHT ZANTUT WITTMANN
MEMBROS:
1. PROFA. DRA. MARIA CÂNDIDA RIBEIRO PARISI
2. PROF. DR. RODRIGO TALLADA IBORRA
3. PROFA. DRA. ELZA OLGA ANA MUSCELLI BERARDI
Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Dedico este trabalho aos
...meus queridos avôs e à minha mãe
Por terem-me transformado na mulher que hoje eu sou
... ao meu amado noivo, que com sua paciência e amor conseguiu que eu estivesse do seu lado
... ao meu pai que tanta força me deu para iniciar uma nova vida acadêmica no Brasil
“Alguns homens vêem as coisas como são, e dizem ‘Por quê?’ Eu sonho com as coisas que nunca foram e digo ‘Por que não?’”
AGRADECIMENTOS
À Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP, que abriu suas portas para me abrigar. Universidade a qual minha gratidão será eterna. Muito obrigada.
À Prof.(a). Dr(a). Maria Cândida Ribeiro Parisi, por acreditar em mim, e por me dar a oportunidade de me superar.
À Prof.(a). Dr(a). Denise Engelbrecht Zantut Wittmann, que com seu profissionalismo orientou minhas ideias durante o mestrado.
A todos os professores da Disciplina da Endocrinologia, pelo apoio, confiança, e por me acolher como um membro mais.
Às minhas queridas amigas Jessica e Ticiane, pela ajuda e apoio total desde o começo.
A todos os pacientes e voluntários que gentilmente aceitaram colaborar com este trabalho.
Ao meu amado noivo, que me apoiou em todo momento, me deu forças e me ajudou a seguir em frente.
À minha querida família brasileira, que me abrigou como uma mais.
À minha mãe, pai, avôs, pela compreensão e amor incondicional que sempre demostraram.
RESUMO
Introdução
A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) é uma condição clínica que ocorre quando há lesão das fibras autonômicas periféricas (simpáticas e parassimpáticas) relacionadas ao sistema cardiovascular, resultando em distúrbios na sua regulação neuro-humoral. Por sua vez, a NAC e a doença cardiovascular apresentam relação estreita mas, até agora são poucos os trabalhos no Brasil que estudam e descrevem características clínicas e laboratoriais em pacientes com Diabetes Mellitus tipo 2. Objetivos
O objetivo do presente estudo foi avaliar pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) em relação à presença de NAC e correlacionar com o risco cardiovascular (RCV).
Metodologia
Estudo transversal onde foram avaliados 100 pacientes com DM2. A função autonômica cardiovascular foi avaliada através da análise das variações da frequência cardíaca durante quatro testes de reflexo cardiovascular: respiração profunda (TR), Valsalva (TV), Ortostático (TO) e teste de hipotensão ortostática e através da análise espectral no domínio da frequência. Para a estratificação do RCV utilizamos o Escore de Framingham. Os critérios para o diagnóstico de NAC foram: um ou nenhum teste autonômico cardiovascular (TAC) alterado (sem NAC), dois (NAC incipiente) e três ou mais (NAC estabelecida). Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com a presença da NAC (sem NAC, NAC incipiente e NAC estabelecida).
Resultados
As frequências de NAC incipiente e estabelecida foram 23% e 48% respetivamente. Dentre as caraterísticas clínicas, a idade associou-se com a NAC apresentando maiores valores no grupo NAC incipiente (p=0.048), por outro lado, o Acidente vascular cerebral (AVC) apresentou-se com maior frequência nos pacientes sem NAC (p=0.040). As variáveis eletrocardiográficas, o RCV e o intervalo Qtc, quando comparadas entre os três grupos não apresentaram diferenças significativas. Dentre as caraterísticas laboratoriais, a microalbuminuria apresentou menores valores no
grupo sem NAC (p=0.046). A retinopatia diabética (RD) e todos os TAC, por sua vez, associaram-se com a presença de NAC (p=0.047) e (p<0.001) respectivamente. Por outro lado, o TR e TO mostraram-se com maior frequência nos grupos de NAC estabelecida e NAC incipiente. Além disso, as combinações de testes mais frequêntes nos pacientes com NAC incipiente e estabelecida foram: TR+TO (48%) e TR+TO+TV (25%).
Conclusões
As frequências de NAC incipiente e estabelecida foram 23% e 48% respectivamente. A idade associou-se com a presença de NAC, apresentando maiores valores no grupo de NAC incipiente, da mesma forma aconteceu com o AVC. As variáveis eletrocardiográficas, o RCV e o QTc não mostraram diferenças estatísticas significativas com a NAC. A microalbuminuria, a RD e todos os TAC apresentaram associação com a NAC. O TR e TO foram os que se alteraram com maior frequência nos três grupos. As combinações de TAC que apresentaram maior frequência nos pacientes com NAC incipiente e estabelecida foram: TR+TO e TR+ TO+TV respetivamente.
Palavras chave: Diabetes mellitus tipo 2, neuropatia autonômica diabética, denervação autonômica.
ABSTRACT
Introduction
Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) occur when peripheral autonomic fibers (sympathetic and parasympathetic) of the cardiovascular system are affected, thus resulting in neurohormonal regulation disturbances in the setting of Diabetes after exclusion of other causes. CAN is significantly related with cardiovascular disease. It can be easily measured based on outpatient using Ewing method, and Spectral analysis in frequency domain.
Despite the supposed relation of CAN and an increased cardiovascular risk (CVR), few studies in Brazil have assessed the prevalence, clinical and laboratory characteristics in patients with type 2 DM.
Objectives
The objective of the present study was to evaluate patients with type 2 Diabetes mellitus in relation to the presence of CAN and to correlate with cardiovascular risk. Methodology
This was a cross-sectional study of 100 patients with type 2 Diabetes. CAN was assessed by analyzing heart rate variability (HRV) during four standard tests (deep breathing, lying to standing, Valsalva and Orthostatic hypotension test) and through spectral analyses in frequency domain (VLF, LF, HF). Framingham risk score for each participant was calculated and interpreted to assess cardiovascular risk. Criteria for CAN diagnosis are: one abnormal cardiovagal test result: without CAN, two abnormal cardiovagal tests: incipient CAN, three or more: definite or established CAN. Patients were divided into three groups, according to the presence of CAN (without CAN, incipient and established CAN).
Results
Incipient and established CAN frequencies were 23% and 48% respectively. Among the clinical characteristics, age was associated with CAN presenting higher values in the incipient CAN group (p=0.048); on the other hand, cerebrovascular disease (CVD) was more frequent in patients without CAN (p=0.040). The electrocardiographic variables and the CVR, when compared among the three groups did not present significant differences; CVR was high in the three groups. In addition, the QTc interval
did not present association with the presence of CAN. Among the laboratory characteristics, microalbuminuria was lower in the without CAN group (p=0.046). The diabetic retinopathy (DR) and all cardiovascular autonomic test (CAT) were associated with the presence of CAN: (p=0.047) and (p<0.001). The respiratory test (RT) and orthostatic (OT) were shown more frequently in the groups of established and incipient CAN. In addition, the most frequent combinations of tests in patients with incipient and established CAN were: RT+OT 48% and RT+OT+ VT 25%.
Conclusions
Incipient and established CAN frequencies were 23% and 48% respectively. Age was associated with the presence of CAN, presenting higher values in the incipient CAN group. The CVD was associated with the without CAN group. Electrocardiographic variables, CVR and The QTc interval did not show significant statistical difference with CAN. Microalbuminuria, DR and all CAT showed association with CAN. RT and OT were more frequently in the three groups. The combinations of CAT that presented the highest frequency in patients with incipient and established CAN were: RT + OT and RT + OT + VT respectively.
Keywords: type 2 Diabetes Mellitus, autonomic diabetes neuropathy, autonomic denervation.
Introducción
La neuropatía autonómica cardiovascular (NAC) es una condición clínica que surge cuando existe lesión de las fibras autonómicas periféricas (simpáticas e parasimpáticas) relacionadas al sistema cardiovascular, resultando en disturbios de la regulación neurohumoral. Por otra parte, la NAC y la enfermedad cardiovascular presentan una relación estrecha, sin embargo, hasta ahora son pocas las investigaciones hechas en Brasil que estudian y describen características clínicas y de laboratorio en pacientes con DM2.
Objetivos
Evaluar pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) en relación a la presencia de NAC y correlacionarla con el riesgo cardiovascular.
Metodología
Estudio transversal donde fueron evaluados 100 pacientes con DM2. La función autonómica cardiovascular fue evaluada a través del análisis de las variaciones de la frecuencia cardiaca durante cuatro pruebas de reflejo cardiovascular: respiración profunda (TR), Valsalva (TV), Ortostático (TO) y la prueba de hipotensión ortostática y a través del análisis espectral en dominio de frecuencia. Para la estratificación del RCV utilizamos la puntuación de Framingham. Los criterios para el diagnóstico de NAC fueron: tres o más pruebas autonómicas cardiovasculares (PAC) alteradas (NAC establecida), dos (NAC incipiente) y una o ninguna prueba (sin NAC). Los pacientes fueron divididos en tres grupos, de acuerdo con la presencia de la NAC (sin NAC, NAC incipiente e NAC manifiesta).
Resultados
Las frecuencias de NAC incipiente y manifiesta fueron 23% e 48% respectivamente. Dentro de las características clínicas, la edad se asoció con la NAC presentando mayores valores en el grupo NAC incipiente (p=0.05), por otro lado, el Accidente cerebrovascular (AVC) se presentó con mayor frecuencia en los pacientes sin NAC (p=0.04). Las variables electrocardiográficas, el RCV y el intervalo QTc cuando comparados entre los tres grupos no presentaron diferencias significativas. Dentro de las características de laboratorio, la microalbuminuria presentó menores valores
en el grupo sin NAC (p=0.046). La retinopatía diabética (RD) y todos las PAC, se asociaron con la presencia de NAC (p=0.05), (p<0.001) respectivamente. Por otro lado, el TR y TO se mostraron con mayor frecuencia en los grupos de NAC manifiesta e NAC incipiente. También, las combinaciones de pruebas más frecuentes en los pacientes con NAC incipiente y manifiesta fueron: TR+TO (48%) y TR+TO+TV (25%). Conclusiones
Las frecuencias de NAC incipiente y manifiesta fueron de 23% y 48% respectivamente. La edad se asoció con la NAC, mostrando mayores valores en el grupo de NAC incipiente, lo mismo aconteció con el AVC. Las variables electrocardiográficas, el RCV y el intervalo QTc no se correlacionaron con la NAC. La microalbuminuria, la RD y todas las PAC presentaron diferencias estadísticas significativas. Los TR e TO fueron los que se alteraron con mayor frecuencia en los tres grupos. Las combinaciones de PAC que mostraron mayor frecuencia en los pacientes con NAC incipiente y manifiesta fueron: TR+TO e TR+ TO+TV respectivamente.
Palabras clave: Diabetes mellitus tipo 2, neuropatía autonómica diabética, denervación neuropática.
TABELA 1. Características clínicas e demográficas dos pacientes com DM2 ...58 TABELA 2. Características laboratoriais dos pacientes com DM2...59 TABELA 3. Características dos pacientes com DM2 em relação às alterações eletrocardiográficas, o risco cardiovascular, e presença da NAC...60 TABELA 4. Caraterísticas clínicas dos pacientes com DM2 de acordo com a
presença de NAC...61 TABELA 5. Características das variáveis eletrocardiográficas e de risco cardiovascular dos pacientes com DM2 de acordo com a presença NAC...62
TABELA 6. Características laboratoriais dos pacientes com DM2 em relação à presença de NAC...63 TABELA 7. Frequência das complicações microvasculares nos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...64 TABELA 8. Frequência das alterações dos testes autonômicos nos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...65 TABELA 9. Combinações de testes autonômicos nos pacientes com NAC incipiente...66 TABELA 10. Combinações de testes autonômicos nos pacientes com NAC manifesta...67
ADA: American Diabetes Association AGEs: Advanced glycation end products AVC: acidente vascular cerebral
CAN: cardiovascular autonomic neuropathy CAT: cardiovascular autonomic test
COLT: colesterol total CVR: cardiovascular risk CVD: cerebrovascular disease GLIC: glicemia DCV: doença cardiovascular DD: decúbito dorsal DLP: dislipidemia
DM2: Diabetes Mellitus tipo 2 DM1: Diabetes Mellitus tipo 1 DR: diabetic retinopathy ECG: eletrocardiograma FC: frequência cardíaca
FFT: fast Fourier transformation HAS: hipertensão arterial sistémica Hb A1c: hemoglobina glicada
HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade HF: frequência alta
HIV: Vírus da imunodeficiência humana HO: hipotensão ortostática
HRV: heart rate variability
HVE: hipertrofia ventricular esquerda IAM: infarto agudo do miocárdio IMC: índice de massa corporal IRC: insuficiência renal crônica
LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade LF: frequência baixa
MIBG: metaiodobenzilguanidina NA: neuropatia autonômica
NAC: Neuropatia autonômica cardíaca NAG: neuropatia autonômica gastrointestinal ND: nefropatia diabética
NGF: nerve growth factor NP: neuropatia periférica
OMS: Organização Mundial da Saúde OT: orthostatic test
PA: pressão arterial
PAD: pressão arterial diastólica PAS: pressão arterial sistólica PCR: proteína C reativa
PET: positron emission tomography PKC: protein kinase
pNN50: percentage of the difference between NN intervals greater than 50 ms QTc: intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca
RCV: risco cardiovascular RD: retinopatia diabética
RIN: razão normalizada internacional
RMSSD: root mean square of successive difference between RR intervals RT: respiratory test
SCV: sistema cardiovascular
SDANN: standard deviation of the mean of NN intervals SDNN: standard deviation at all NN intervals
SNS: sistema nervoso simpático
SNPS: sistema nervoso parassimpático SNP: sistema nervoso periférico
TAC: testes autonômicos cardiovasculares TDM2: tempo de diagnóstico de Diabetes tipo 2 TG: triglicerídeos
THO: teste de hipotensão ortostática
TINN: triangular interpotation of highest peak of the histogram of all NN intervals TO: teste Ortostático
TR: teste Respiratório TV: teste de Valsalva ULF: frequência ultra baixa
UNICAMP: Universidade Estadual de Campinas VIT B12: vitamina B12
VFC: variabilidade da frequência cardíaca VLF: frequência muito baixa
VLDL-c: colesterol de lipoproteína de muito baixa densidade
FIGURA 1. Via dos Poliois...27
FIGURA 2. Via da PKC...27
FIGURA 3. Via dos AGEs...28
FIGURA 4. Manifestações clínicas da neuropatia autonômica cardíaca...31
FIGURA 5. Fases evolutivas da Neuropatia autonômica cardíaca...42
FIGURA 6. Idade segundo a presença da NAC...68
FIGURA 7. Microalbuminuria segundo a presença da NAC...69
FIGURA 8. Modelo de curva de ROC para microalbuminuria em relação à presença de NAC...70
QUADRO 1. Classificação da neuropatia diabética de acordo com o padrão de distribuição dos nervos afetados...29
QUADRO 2. Valores de referência das variáveis do analise espectral no domínio de frequência...38
QUADRO 3. Exames avaliados no estudo e valores de referência dos parâmetros laboratoriais...49
A- Introdução...23
1. Diabetes Mellitus...23
1.1Definição...23
1.2 Epidemiologia do Diabetes Mellitus...23
1.3 Classificação Etiológica do Diabetes Mellitus...24
2. Diabetes Mellitus tipo 2... ....24
2.1 Fatores de Riscos do Diabetes Mellitus tipo 2...25
2.2 Complicações crônicas do Diabetes Mellitus tipo 2...25
2.3 Fisiopatologia das complicações crônicas do Diabetes Mellitus tipo 2...25
2.4 Complicações macrovasculares no DM2...28
2.5 Complicações crônicas Microvasculares no DM2...28
3. Neuropatia diabética...29
3.1 Neuropatia periférica sensitivo-motora:...29
3.2 Neuropatia Autonômica...30
3.2.1 Tipos de Neuropatia Autonômica (NA)...30
3.2.1.1 Neuropatia autonômica gastrointestinal (NAG)...30
3.2.1.2 Neuropatía autonômica genitourinaria...30
3.2.1.3 Neuropatía autonômica metabólica ...31
3.2.1.4 Neuropatia autonómica pupilar...32
3.2.1.5 Neuropatia autonómica sudomotora...32
3.2.1.6 Neuropatia autonômica cardíaca...32
4. Neuropatia autonômica cardíaca (NAC). Definição...33
4.1 Etiologia da NAC...33
4.2 Epidemiologia da NAC...33
4.4 Métodos de avaliação e critérios diagnóstico de NAC...35
4.4.1 Métodos não invasivos...35
4.4.2 Métodos invasivos...41
4.5 Critérios diagnósticos de NAC...41
4.6 Progressão da NAC...42
4.7 NAC no Diabetes e Risco cardiovascular...43
5. Justificativa...43
6. Hipótese...44
7. Objetivos...44
7.1 Geral...44
7.2 Secundários...45
B- Metodologia de análise de dados...46
1. Desenho do estudo...46
2. Pacientes...46
2.1 Critérios de inclusão e amostragem...46
2.2 Critérios de exclusão...47
3. Coleta dos dados clínicos...47
4. Avaliação laboratorial...48
5. Avaliação eletrocardiográfica...50
6. Avaliação de neuropatia autonômica cardíaca...50
7. Diagnóstico de NAC...53
8. Avaliação da presença de risco para doença cardiovascular...53
9. Análise estatística...54
10. Aspectos éticos...54
1. Características clínicas e demográficas dos pacientes com DM2...55 2. Caraterísticas laboratoriais dos pacientes com DM2...55 3.Características dos pacientes com DM2 em relação às alterações eletrocardiográficas, o risco cardiovascular, e presença de NAC...55 4. Análise comparativa das características clínicas e demográficas dos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...55 5. Análise comparativa das variáveis eletrocardiográficas e risco cardiovascular nos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...56 6. Análise comparativa dos parâmetros laboratoriais dos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...56 7. Análise comparativa da frequência das complicações microvasculares dos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...56 8. Análise comparativa da frequência das alterações dos testes autonômicos cardiovasculares nos pacientes com DM2 de acordo com a presença de NAC...56 9. Análise comparativa da frequência das combinações dos testes autonômicos nos pacientes dos grupos NAC incipiente e NAC manifesta...57 D- Discussão...71 E- Conclusões...78 F- Referências...79 G- Anexos...92 Anexo 1...92 Anexo 2...95 Anexo 3...99
A- Introdução
1. Diabetes Mellitus
1.1Definição
Quando falamos Diabetes mellitus (DM) faz-se necessário estabelecer que se trata de uma situação clínica que descreve um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam como fator comum a hiperglicemia, seja por defeitos na ação ou na secreção da insulina, ou em ambas (1). A hiperglicemia, por sua vez é claramente associada em longo prazo com danos em múltiplos órgãos especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos (2).
1.2 Epidemiologia do Diabetes Mellitus
Atualmente, estima-se que a população mundial com Diabetes é da ordem de 382 milhões de pessoas e que deverá atingir 471 milhões em 2035. Cerca de 80% desses indivíduos com DM vivem em países em desenvolvimento, sendo que esta doença apresenta comportamento quase epidêmico (1,3). Este aumento ocorre em virtude de diversos fatores, entre eles, principalmente o crescimento e envelhecimento populacional, maior urbanização, a crescente prevalência de obesidade e sedentarismo.
A prevalência de DM varia entre diversos países e grupos étnicos. Descrevem-se taxas mais elevadas para Nauru, na Oceania, e para os índios Pima, no Arizona, nos Estados Unidos, onde praticamente metade da população adulta apresenta DM. Em relação a grupos étnicos específicos, no Brasil já tem sido descrita uma elevada prevalência de Diabetes entre os índios Xavante: de 28,2% em ambos os sexos, de 18,4% em homens e de 40,6% em mulheres (1,3,5). De acordo com a Federação Internacional de Diabetes, a tendência é que esse número aumente ainda mais nas próximas décadas (4).
Dados brasileiros mostram que as taxas de mortalidade por DM (x 100 mil habitantes) apresentam acentuado aumento com o progredir da idade, variando de 0.58 para a faixa etária de 0-29 anos até 181.1 para a faixa etária de 60 anos ou mais, ou seja, uma gradiente superior a 300 vezes. Na maioria dos países desenvolvidos, quando se analisa apenas a causa básica do óbito, verifica-se que o DM figura entre a quarta e a oitava posição (6-7).
A incidência do DM tipo 2 (DM2) é difícil de ser determinada em grandes populações, pois envolve seguimento durante alguns anos, com medições periódicas de glicemia. Os estudos de incidência são geralmente restritos ao DM tipo 1 (DM1), pois suas manifestações iniciais tendem a ser bem características.
1.3 Classificação Etiológica do Diabetes Mellitus
A classificação atual do DM proposta pelas principais entidades de saúde como, a Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Associação Americana de Diabetes (ADA) baseia-se na etiologia e inclui quatro classes clínicas: DM tipo 2 (DM2), DM tipo 1 (DM1), outros tipos específicos de DM e DM gestacional (8-11). De todos os tipos de Diabetes só o DM2 será abordado neste trabalho.
2. Diabetes Mellitus tipo 2
O Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) é responsável pelo 90% a 95% dos casos de Diabetes Mellitus e caracteriza-se por defeitos na ação (resistência à ação da insulina nos vários tecidos alvo) e secreção da insulina. Em geral, ambos defeitos estão presentes quando a hiperglicemia se manifesta, porém pode haver predomínio de um deles. A maioria dos pacientes com DM2 apresentam sobrepeso ou obesidade, e a cetoacidose raramente se desenvolve de modo espontâneo, ocorrendo apenas quando se associa a outras condições como infecções (12).
Pode ocorrer em qualquer idade, mas é geralmente diagnosticado após os 40 anos (13). Nas fases iniciais, os pacientes não dependem de insulina exógena para sobreviver, entretanto, o tratamento com insulina para obter controle metabólico adequado pode fazer-se necessário na sua evolução.
Sabe-se que existe uma conexão entre a obesidade e o Diabetes tipo 2, embora a obesidade não leve necessariamente ao Diabetes (13).
O DM2 per se é considerado fator de risco independente de doença cardiovascular (DCV) (14).
Na avaliação do risco cardiovascular, atualmente existem várias ferramentas validadas e disponibilizadas, entretanto, o escore de Framingham, desenvolvido em
1948 (15) continua sendo até os dias atuais uma forma confiável, simples e de baixo custo de avaliação de risco de DCV.
2.1 Fatores de Riscos do Diabetes Mellitus tipo 2
Os principais fatores de risco estabelecidos para o desenvolvimento do DM2 em geral, aumentam com a idade, obesidade e a falta de atividade física, ao mesmo tempo, outros fatores como hipertensão, dislipidemia e doenças vasculares também estão associados (7). Em detalhe, abaixo:
Idade 45 anos
Obesidade (IMC 30 kg/m2) Histórico familiar de diabetes Inatividade física habitual Raça/ etnia
Glicemia de jejum e triglicérides alterados anteriormente Histórico de diabetes gestacional
Hipertensão LDL-c
Síndrome do ovário policístico Histórico de doença vascular
2.2 Complicações crônicas do Diabetes Mellitus tipo 2
As complicações crônicas do Diabetes podem ser divididas em macro e microvasculares.
Entre as principais doenças macrovasculares encontram-se as que atingem o coração (infarto agudo do miocárdio), o cérebro (acidente vascular cerebral) e os membros inferiores (doença vascular periférica) e, entre as microvasculares, encontramos a nefropatia diabética, retinopatia diabética e a neuropatia diabética.
Ressaltamos que em pacientes diabéticos em geral, a principal causa de óbito nesses casos é a doença cardiovascular (DCV) (16,17).
2.3 Fisiopatologia das complicações crônicas do Diabetes Mellitus tipo 2
Dentre os possíveis mecanismos propostos, estão incluídos distúrbios metabólicos, insuficiência neurovascular, lesão autoimune e deficiência do fator de crescimento
neuro-hormonal. Trata-se, provavelmente, de um processo multifatorial que se inicia com a hiperglicemia persistente (18).
Os principais mecanismos implicados na patogênese das complicações crônicas do Diabetes são descritos a seguir, ressaltando-se que possivelmente outras vias ainda não estudadas possam participar efetivamente da sua fisiopatogenia (19).
1. Ativação da via do poliol com aumento da atividade da aldose redutase resultando acúmulo de sorbitol, depleção de mioinositol e redução na atividade da Na+ – K+ – ATPase (20). Figura 1
2. Ativação da proteína quinase C (PKC), envolvendo toda a família de várias isoenzimas com diferentes distribuições teciduais e com funções diversas. Em estudos experimentais com ratos diabéticos, mudanças induzidas pelo Diabetes na expressão da isoenzima PKC-β-II pode contribuir para a lesão nervosa (21). Figura 2 3. Redução no fluxo sanguíneo neural e alterações na microcirculação endoneural, com consequente isquemia ou hipóxia e aumento na geração de radicais livres de oxigênio (22).
4. Formação de produtos finais da glicação avançada não-enzimática (AGEs) (Advanced glycation end products) em nervos e proteínas de parede vascular. A aminoguanidina, inibidor competitivo da produção de AGEs, normaliza a diminuição da circulação neural e as alterações morfológicas. Em estudos em ratos com Diabetes induzido por estreptozotocina, foi observado níveis elevados de AGEs no citoesqueleto e na mielina de tecidos do sistema neurológico após 1,5 a 1,8 meses de duração da doença (23). Figura 3
5. Diminuição de fator de crescimento neural (NGF) e outros fatores neurotróficos e deficiências no transporte axonal. A normoglicemia reverte este defeito. O receptor da neuroprofina p75 (p75NTR), um receptor de baixa afinidade para NGF, apresentava expressão aumentada em fibras em degeneração de nervo sural obtida de pacientes diabéticos com polineuropatia (24).
6. Processo imunológico, como a autoimunidade, está implicado na patogênese da neuropatia diabética. Alguns pacientes com neuropatia diabética autonômica sintomática apresentam anticorpos contra estruturas do sistema nervoso autonômico. Autoanticorpos fixadores de complemento dirigidos ao nervo vago e células de gânglios simpáticos são mais frequentes em pacientes diabéticos tipo 1 de longa data do que em pacientes diabéticos tipo 2 (25).
Figura 1. Via dos poliois.
Fonte: Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications, 2001.
Figura 2. Via da PKC
Figura 3. Via dos AGEs
Fonte: Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications, 2001.
2.4 Complicações macrovasculares no DM2
Mais de um mecanismo participa do aumento do risco de doença macrovascular no diabético. A hiperglicemia é um deles, e também estão envolvidos a Hipertensão arterial, a dislipidemia e o tabagismo (16). Há uma importante sobreposição entre Diabetes e Hipertensão, refletindo aspectos etiológicos e fisiopatológicos comuns. Entretanto, a hiperglicemia crônica se associa a risco aumentado de desfechos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas no DM2, independentemente de outros fatores de risco convencionais (26,27).
2.5 Complicações Microvasculares no DM2
A retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabética são consideradas um grande problema de saúde, pois são responsáveis por danos permanentes nos órgãos alvo acometidos. Atualmente, o DM é considerado uma das principais causa de cegueira, terapia de substituição renal e amputações de membros inferiores (28-33). Dentro destas complicações abordaremos em detalhe a neuropatia diabética, especificamente a autonômica por ser o foco de nosso trabalho.
3. Neuropatia diabética
A neuropatia diabética (ND) é um grupo heterogêneo de manifestações clínicas que afetam regiões distintas do sistema nervoso causando uma ampla variedade de quadros clínicos, compatíveis com disfunção de nervos periféricos em pacientes com DM após exclusão de outras causas (34,35).
O fato de apresentar-se de múltiplas formas, permite a ocorrência de controvérsias na sua classificação e diagnóstico. Uma das classificações adotadas é realizada de acordo com o padrão de distribuição dos nervos afetados como se mostra no Quadro 1 (36). É importante ressaltar que um mesmo paciente pode apresentar mais de um tipo de acometimento neuropático concomitante.
Quadro 1 Classificação da neuropatia diabética de acordo com o padrão de distribuição dos nervos afetados.
Tipos Subtipos
Polineuropatia periférica
Simétrica distal Autonômica Dolorosa aguda
Desmielinizante inflamatória crónica Proximal dos miembros inferiors Neuropatia troncular
Polirradiculopatia
Mononeuropatia
Mononeuropatias cranianas Síndromes de aprisionamiento
Fonte: Dias, RJS. & Carneiro AP. Neuropatia diabética: fisiopatologia, clínica e eletroneuromiografia, 2000.
De todos eles, os tipos mais frequentes de neuropatias diabéticas são a polineuropatia simétrica distal e a neuropatia autonômica (37,38).
3.1 Neuropatia periférica sensitivo-motora:
A polineuropatia simétrica distal, também conhecida como polineuropatia periférica sensitivo-motora normalmente tem início insidioso, com apresentação clínica onde os sintomas, quando presentes são queixas de adormecimento, formigamento ou
queimação, de caráter distal e progressivamente ascendente; nas fases tardias, as mãos também podem apresentar sintomas similares, formando o clássico padrão de luvas e botas. A exacerbação noturna dos sintomas é comum. Conforme mencionamos, a dor, quando presente, é frequentemente do tipo queimação, e, raramente, podemos encontrar também hiperalgesia e alodinia, que são características de acometimento das fibras C (39). Cerca de 50% dos pacientes são assintomáticos, e nestes casos apenas manifestações decorrentes da analgesia são encontrados, como a ocorrências de úlceras plantares decorrentes de traumas sucessivos não percebidos (40).
3.2 Neuropatia Autonômica
A lesão neurológica que envolve amplamente todo o sistema nervoso autônomo denomina-se neuropatia autonômica (NA). Esta pode afetar as funções de diferentes órgãos e sistemas, fazendo com que as manifestações clínicas presentes nos pacientes sejam variadas (41). Figura 1
3.2.1 Tipos de Neuropatia Autonômica (NA)
De acordo com o órgão acometido, podemos encontrar manifestações tanto cardiovasculares, gastrointestinais, urogenitais, sudomotora e na motilidade pupilar (42). Figura 4
3.2.1.1 Neuropatia autonômica gastrointestinal (NAG)
Apresenta frequência de 20 al 30% e com a utilização de métodos complementários se incrementa ao 100% em diabéticos acima de 20 anos de evolução (42). As duas manifestações mais importantes são a gastroparesia e a diarreia. As alterações esofágicas e gástricas podem ser assintomáticas ou apresentar-se como indigestão e azia frequentes, náuseas, vómitos de alimentos não digeridos, inchaço abdominal, sensação de estômago cheio depois de comer uma quantidade pequena de alimento, falta de apetite e constipação (prisão de ventre) (43).
3.2.1.2 Neuropatia autonômica geniturinária
Alterações da sensibilidade vesical são, em geral, a primeira manifestação do comprometimento geniturinário, resultando em diminuição da percepção do
enchimento vesical, aumento do limiar para iniciar a diurese, aumento da capacidade vesical e retenção urinária (18).
Figura 4. Manifestações clínicas da Neuropatia Autonômica Diabética. Fonte:
http://www.diabetes.org.br/ebook/component/k2/item/40-neuropatia-diabetica-autonomic
Quando há comprometimento dos nervos parassimpáticos, inicia-se o jato urinário fraco, esvaziamento vesical incompleto, com resíduo pós-miccional e retenção urinária. Na presença de denervação dos esfíncteres anal interno e externo pode ocorrer também incontinência (44).
Nos pacientes do sexo masculino que apresentam resíduo vesical aumentado, frequentemente têm infecção associada. Além disso, podem apresentar com alguma frequência ejaculação retrógrada e disfunção sexual (45). Esta última alteração é resultante da ação de muitos fatores, incluindo neuropatia, doenças vasculares, fatores psicogênicos, idade e também o possível efeito colateral de drogas. Nas mulheres, pode haver diminuição do desejo sexual e dor durante o ato sexual. Os sintomas no sexo feminino podem ser redução da secreção vaginal e anorgasmia (46).
3.2.1.3 Neuropatia autonômica metabólica
Também descrita como hiporesponsividade à hipoglicemia, é uma manifestação complexa e o papel da disautonomia, se é que há, é ainda ponto de discussão. A principal explicação para o fenômeno é que episódios prévios e recorrentes de
hipoglicemia diminuiriam a percepção de uma nova hipoglicemia, isto por causa da ativação insuficiente do sistema nervoso autonômico, ocorrendo a tendência a se estabelecer um ciclo vicioso. Esta resposta diminuída à epinefrina, causada pela hipoglicemia prévia, pode ocorrer na ausência de uma neuropatia autonômica clássica, mas, a presença desta neuropatia acentuaria ainda mais esta resposta e contribuiria para aumentar o risco de hipoglicemia grave (18).
3.2.1.4 Neuropatia autonómica pupilar
A lesão autônoma na motricidade pupilar pode levar a falta de adaptação à visão no escuro. Alterações da acomodação pupilar na transição claro/escuro sugerem distúrbios simpáticos ou mais raros a dificuldade de contração pupilar, sugere lesão de sistema nervoso parassimpático. Diminuição do diâmetro pupilar e reflexo fotomotor diminuído são também manifestações comuns (47).
3.2.1.5 Neuropatia autonómica sudomotora
As principais manifestações da neuropatia autonômica, junto as glândulas sudoríparas são anidrose, com consequente intolerância ao calor, e presença de sudorese gustatória e desidrose. A anidrose distal atinge, preferencialmente, as extremidades dos membros inferiores que ficam ressecadas e associa-se a redução da capacidade termorreguladora e anormalidades vasomotoras.
A hiperidrose (compensadora, que dissipa o calor) atinge, de preferência, o rosto e o tronco. Ela se traduz por sudorese difusa no início das refeições, durante exercícios físicos ou durante a noite. Por vezes alguns alimentos podem desencadeá-la (por exemplo, queijos, álcool e vinagre) (47).
3.2.1.6 Neuropatia autonômica cardíaca (NAC).
Sendo este tema o principal objeto do nosso trabalho, faremos inicialmente uma discussão sobre neuropatia autonômica cardiovascular, e, na sequencia retomaremos a NAC relacionada ao DM adiante.
A NAC é uma condição clínica que ocorre quando há lesão das fibras autonômicas periféricas (simpáticas e parassimpáticas) relacionadas ao sistema cardiovascular (SCV), resultando em distúrbios na sua regulação neuro-humoral (48).
4.1 Etiologia da NAC
Além do Diabetes, a neuropatia autonômica cardíaca pode ser desencadeada por diversas etiologias, dentre as quais as principais são: abuso de álcool, câncer, doenças degenerativas (reumatismo, esclerose múltipla, artrite deformante), lesão dos nervos devido a um acidente ou cirurgias, quimioterapia, doença de Parkinson e HIV (49).
4.2 Epidemiologia da NAC
A NAC é uma das complicações mais importantes do DM, e sua presença está associada com piora no prognóstico e qualidade de vida do paciente.
A prevalência relatada de NAC ainda apresenta dados discrepantes nas várias populações estudadas uma vez que são vários os métodos utilizados no seu diagnóstico (50). Em função deste aspecto, apesar de sabidamente frequente em diabéticos (51), os dados de prevalência nos vários grupos variam entre 2,6% a 90%, com prevalência média de 30% (52-53).
Em pacientes diabéticos, inicialmente, a NAC foi descrita como complicação tardia (54), mas, este conceito foi revisto uma vez que a disfunção autonômica cardiovascular subclínica pode ser encontrada também em pacientes com DM recém-diagnosticados (55-57).
Vários estudos destacam uma série de fatores que podem ser associados à ocorrência NAC e indicam que a prevalência aumenta com a idade do paciente diabético, a duração do Diabetes, controle glicêmico fora do alvo, assim como maior frequência em pacientes com presença de polineuropatia simétrica distal e outras complicações microangiopáticas (58). Ao mesmo tempo, ressaltamos que idade, tempo de Diabetes, obesidade e fumo são fatores de risco independentes para a redução da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em pacientes com DM2 (59).
São poucos os pacientes diabéticos que apresentam sintomas clínicos de NAC, apesar de muitos deles apresentarem alterações significativas nos testes de avaliação cardiovascular (60).
Chama a atenção o fato que, os sintomas da NAC são inexplicavelmente incomuns, oscilam e nem sempre progridem, como é o caso da hipotensão ortostática (HO). Na realidade, hoje se sabe que a grande maioria dos diabéticos portadores de NAC permanece por décadas assintomática e menos de 1% desenvolve HO sintomática (61,62).
As principais manifestações clínicas da NAC ocorrem quando há doença avançada e duração prolongada do Diabetes, e elas são: a taquicardia de repouso, a hipotensão postural a intolerância ao exercício e isquemia silenciosa. Na taquicardia de repouso, a frequência cardíaca de repouso pode chegar até 100-130 batimentos/min. Trata-se de uma manifestação de fase tardia da doença e reflete um aumento relativo do tônus simpático associado com comprometimento vagal (61). Na hipotensão postural, diferentemente dos indivíduos não diabéticos, onde encontramos predominância do tônus vagal e diminuição do tônus parassimpático à noite, associado com redução na PA noturna, nos pacientes diabéticos com NAC este padrão está alterado resultando em predominância do simpático durante o sono com subsequente hipertensão noturna, também conhecida como non-dipping and reverse dipping (63).
A hipotensão postural, definida como uma queda na pressão sistólica de pelo menos 20 mmHg ou na diastólica de 10 mmHg, dentro de 3 minutos após a aquisição da posição ereta (64), é uma manifestação muito limitante quando resulta síncopes posturais. Resulta da disfunção das fibras vasomotoras simpáticas eferentes, principalmente dos vasos esplâncnicos (65) e da diminuição da resistência vascular total. Os pacientes se queixam de que a mudança postural está associada a tontura, fraqueza, fadiga, embasamento ou escurecimento visual, sensação de desmaio, dor no pescoço e, até mesmo, síncope.
A intolerância ao exercício, por sua vez, também pode decorrer em função da NAC. Observa-se nestes pacientes diminuição da variabilidade dos ajustes da frequência cardíaca e da pressão arterial (66). Além disso, podem estar presentes redução da fração de ejeção, disfunção sistólica e diminuição do período diastólico. Todas estas alterações podem comprometer significativamente a tolerância ao exercício (47).
Os pacientes com NAC podem desenvolver isquemia miocárdica silente em virtude da síndrome de denervação cardíaca. Estudos como o de Langer (67), sugerem que exista uma associação entre a NAC e a isquemia silenciosa em pacientes com Diabetes. Langer tentou demonstrá-lo de forma direta, examinando a inervação cardíaca usando imagens de metaiodobenzilguanidina (MIBG), estes pacientes tiveram reduções significativas na absorção de MIBG em comparação com os individuos controles, o que apoia a teoría de que anormalidades na percepção da dor miocárdica em pacientes com Diabetes estão diretamente relacionadas à denervação simpática (66).
4.4 Métodos de avaliação e critérios diagnóstico de NAC
Ao longo dos anos foram descritas várias estratégias de diagnóstico com variados graus de complexidade para a detecção da NAC (68-75). Para o seu diagnóstico existem os métodos não invasivos e os invasivos.
4.4.1 Métodos não invasivos
A NAC tem sido tradicionalmente diagnosticada através de testes que permitem a avaliação da integridade da função autonômica cardiovascular, tanto simpática, como parassimpática (68-75). A mesma é avaliada fundamentalmente por análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) no domínio de tempo, no domínio de frequência e mediante métodos geométricos (76). Além do analise da VFC, os testes de reflexo cardiovascular ou testes de Ewing são atualmente também muito utilizados para diagnóstico de NAC.
VFC
A VFC consiste numa série de medições sucessivas de variações dos intervalos RR com origem sinusal que fornecem informação acerca do tónus autonômico (68). A VFC pode ser avaliada durante curtos períodos de monitorização eletrocardiográfica, entre 60 segundos e 30 minutos, ou por períodos prolongados, geralmente através de eletrocardiograma de longa duração, 24 horas (sistema Holter) (77).
Analise da VFC no domínio de tempo
Esta análise mede as mudanças na frequência cardíaca ao longo do tempo ou os intervalos entre ciclos normais sucessivos. Numa tira de ECG contínua cada complexo
é detectado e os intervalos RR normais (intervalos NN) são determinados devido a despolarizações sinusais de frequência cardíaca instantânea (78).
As variações do domínio do tempo calculadas podem ser simples tal como o intervalo RR, frequência cardíaca média, a diferença entre o intervalo RR mais curto e o mais longo, ou a diferença entre a frequência cardíaca diurna e noturna; e mais complexas baseadas em medições estatísticas. Estes índices estatísticos do domínio do tempo dividem-se em duas categorias, incluindo intervalos batimento a batimento, ou variáveis derivadas diretamente destes intervalos, ou frequência cardíaca instantânea e os intervalos derivados das diferenças entre intervalos NN adjacentes. Os parâmetros mais frequentemente usados no domínio do tempo são:
- SDNN (Standard deviation at all NN intervals), representa o desvio-padrão em todos os intervalos de acoplamento de todos os batimentos normais consecutivos (NN). - SDANN (Standard deviation of the mean of NN intervals) representa o desvio padrão da média de intervalos NN em todos segmentos de 5 minutos de registo).
- RMSSD (Root mean square of successive diference betwen RR intervals) representa a raiz quadrada da média dos quadrados das diferenças entre intervalo R-R normais sucessivos.
- pNN50 (Percentage of the difference between NN intervals greater than 50 ms) representa percentagem da diferença entre intervalos NN adjacentes superiores a 50 ms, em relação ao total de R-R normais, dos R-R normais que, em relação aos R-R anteriores, tenham uma diferença superior a 50ms.
O parâmetro SDNN é um índice global da VFC e reflete todos os componentes de longa duração e ritmos circadianos responsáveis pela variabilidade durante o período de gravação do registro. SDANN é um índice da variabilidade de uma média de 5 minutos. Assim, fornece informação de longa duração. É um índice sensível de baixas frequências como a atividade física, mudanças de posição e ritmo circadiano. SDANN é geralmente considerado como refletor das mudanças dia/noite da VFC.
RMSSD e pNN50 são os parâmetros mais comuns baseados em diferenças de intervalo. Estas medições correspondem a mudanças da VFC de curta duração e não dependem das variações dia/noite. Refletem alterações no tónus autónomo e são predominantemente mediadas pelo sistema vagal. Quando comparado com o pNN50, o RMSSD parece mais estável e deve ser eleito para uso clínico (79).
Análise da VFC no domínio de frequência
A análise no domínio de frequência da VFC permite a caracterização quantitativa e qualitativa, individualizada e simultânea, em termos absolutos e relativos, da atividade autonômica cardíaca, por meio das frequências das ondas e suas respectivas origens fisiológicas (80).
A análise do domínio da frequência (densidade espectral) descreve as oscilações do sinal de frequência cardíaca decomposto em diferentes frequências e amplitudes; e fornece informação sobre a quantidade das suas intensidades relativas no ritmo cardíaco sinusal. A análise espectral pode ser executada de duas formas (81):
1) através de um método não-paramétrico, o Fast Fourier Transformation (FFT), que é caracterizado por picos discretos para os vários componentes da frequência. 2) através de um método paramétrico, o modelo de previsão auto-regressivo, resultando num espectro de atividade contínuo e suave.
O primeiro método é simples e rápido enquanto este último é mais complexo e necessita que se verifique que o modelo escolhido é apropriado. Quando se usa o FFT os intervalos RR individuais guardados no computador são transformados em bandas de diferentes frequências espectrais. A duração dos intervalos RR que é obtida em milissegundos pode ser convertida em frequência cardíaca por minuto (Hertz). O poder espectral é constituído por bandas de frequência entre os 0 e os 0.5 Hz e pode ser classificado em quatro bandas: banda de frequência ultra baixa (ULF), banda de frequência muito baixa (VLF), banda de baixa frequência (LF) e banda de alta frequência (HF) (81).
Quadro 2. Valores de referência das variáveis da análise espectral no domínio de frequência.
Variável Unidade Descrição Intervalo
Poder
total ms
2 Variação de todos os intervalos NN < 0.4 Hz
VLF ms2 Frequência muito baixa 0.003 - 0.04Hz LF ms2 Poder de baixa frequência 0.04 - 0.15Hz HF ms2 Poder de alta frequência 0.15 - 0.4Hz LF/HF Razão Razão poder de baixa/alta frequência 1-2
ULF: Frequência ultra baixa, VLF: Frequência muito baixa, LF: Baixa frequência, HF: Alta frequência. Fonte: Aplicabilidade Clínica da Variabilidade da Frequência
Cardíaca, 2013.
Gravações espectrais de curta duração (5-10min) são caracterizadas pelos componentes VLF, HF e LF enquanto gravações de longa duração incluem todos os componentes anteriores juntamente com a ULF. O quadro acima sintetiza os parâmetros do domínio da frequência mais usados. Os componentes espectrais são avaliados em termos de frequência (Hz) e amplitude, sendo esta determinada pela área (densidade espectral) de cada componente. Assim os valores absolutos são expressos em ms2. Logaritmos naturais (ln) dos valores do poder podem ser utilizados devido a assimetria das distribuições.
LF e HF podem ser expressos em valores absolutos (ms2) ou normalizados (nu). A normalização de LF e HF e obtida subtraindo o componente VLF do poder total. Por um lado tende a reduzir o ruído causado por artefatos e por outro minimiza os efeitos das mudanças no poder total nos componentes LF e HF. É útil quando se avaliam os efeitos das diferentes intervenções no mesmo sujeito com grandes diferenças de poder total. Unidades normalizadas são obtidas da seguinte forma: LF ou HF (nu) = (LF ou HF (ms2)) x 100 / (poder total (ms2) - VLF (ms2). O poder total da variabilidade do intervalo RR e a variação total e corresponde à soma das quarto bandas espectrais LF, HF, VLF e ULF. O componente HF é geralmente definido como um marcador de modulação vagal. Este componente é mediado pela respiração e portanto determinado pela frequência respiratória. O componente LF é modulado pelos sistemas simpático e parassimpático. Neste sentido a sua interpretação é mais controversa. Alguns cientistas consideram o poder LF, especialmente quando expresso em unidades normalizadas, como uma medição de modulações simpáticas; outros interpretam-no como uma combinação de atividade simpática e parassimpática.
Na prática um aumento do componente LF (tilt, stress mental e/ou físico, agentes farmacológicos simpaticomiméticos) é geralmente considerado uma consequência da atividade simpática. Contrariamente, um bloqueio b-adrenérgico resulta numa diminuição do poder LF. A relação LF/HF reflete o equilíbrio simpático-vagal global e pode ser usada para medir este equilíbrio. Num adulto normal em repouso a razão é geralmente entre 1 e 2. A ULF e a VLF são componentes espectrais com oscilações muito baixas. O componente ULF poderia refletir os ritmos circadiano e neuroendócrino e o componente VLF os ritmos de longo período. Este último foi considerado um determinador de atividade física e proposto como um marcador de atividade simpática (83).
Analise da VFC por medições geométricas. Neste sentido as variáveis avaliadas são:
- Índice triangular de VFC: número total de todos os intervalos NN divididos pela altura do histograma de todos os intervalos NN medidos numa escala discreta com caixas de 7,8125 ms (1/128 s).
- TINN (triangular interpolation of the highest peak of the histogram of all NN intervals). Interpolação triangular do pico mais alto do histograma de todos os intervalos NN. - Índice diferencial: Diferença entre as larguras do histograma entre os intervalos NN adjacentes medidos a alturas selecionadas.
- Índice logarítmico: Coeficiente da curva exponencial negativa, que é a melhor aproximação do histograma das diferenças absolutas entre os intervalos NN adjacentes.
Estes métodos são derivados e construídos através de sequencias de intervalos NN. Existem diferentes formas geométricas para avaliar a VFC:
-o histograma
-o índice triangular de VFC e a sua modificação, a interpolação triangular do histograma de intervalos NN.
-o método baseado em Lorentz ou Poincare.
O histograma avalia a relação entre o número total de intervalos RR detectados e a variação de intervalos RR.
O índice triangular da VFC considera o maior pico do histograma como um triângulo onde o comprimento da base corresponde à quantidade da variabilidade de intervalos RR, a sua altura equivale à duração mais frequentemente observada de intervalo RR e a área corresponde ao número total de intervalos RR usados para construir o triângulo. O índice triangular da VFC e uma estimativa da VFC global. Os métodos geométricos são menos afetados pela qualidade dos dados e podem oferecer uma alternativa para obter parâmetros estatísticos mais facilmente, no entanto, a duração mínima do registo deve ser de 20 minutos o que significa que com este método não se podem obter gravações de curta duração (84).
Testes de reflexo cardiovascular ou testes de Ewing
No diagnóstico da NAC também podemos utilizar os testes de reflexo cardiovascular, chamados Testes de Ewing, que são: o teste de respiração profunda, Valsalva, Ortostático, Hipotensão Ortostática. Na metodologia descrita por Ewing, também é descrito o teste de preensão manual ou handgrip, mas, este teste acaba não sendo utilizado na maior parte dos estudos pois não é considerado útil para o uso clínico de rotina, sendo reservado somente para uso experimental (85).
Atualmente, o chamado protocolo de 7 testes que utiliza as três bandas da análise espectral (VLF, HF e LF) e os quatro testes de Ewing (Respiratório, Valsalva, Ortostático e de Hipotensão ortostática) parece ser a metodologia não invasiva com maior acurácia para a detecção precoce da NAC (86-88), sendo reprodutível das anormalidades na integridade parassimpática e simpática no coração, devido a seu mais alto nível de especificidade e sensibilidade (18).
Embora menos utilizadas, existem outras provas que contribuem para o diagnóstico de NAC, como: o eletrocardiograma, onde podemos avaliar a prolongação do intervalo QT, o ecocardiograma para avaliar a fração de ejeção e a função sistólica e diastólica, a servopletismomanometria que avalia respostas da frequência cardíaca a manobras de Valsalva, contração isométrica sustentada e mudanças posturais, a avaliação dos baroreflexos mediante o estímulos mecânico dos corpos carotídeos, manobra de Valsalva, os quais induzem modificações de pressão arterial que devem ocasionar modificações da frequência cardíaca (89).
Dentro dos testes invasivos podemos citar a microneurografia invasiva que faz o registro direto da atividade neural por meio de microeletrodos inseridos por via percutânea, em um nervo periférico. Este teste fornece valiosas informações sobre o controle do fluxo simpático para o músculo e permite mensurar o tráfego neural simpático eferente pós-ganglionar para os músculos esqueléticos, chamado de atividade nervosa simpática muscular (90). Também são descritos a dosagem das catecolaminas no sangue, o bloqueio autonômico farmacológico do coração com atropina e propranolol (ou atenolol) que pode ser utilizado para quantificar as influências do simpático e parassimpático na frequência cardíaca e no débito cardíaco (88) e as técnicas cintilográficas e tomografia por emissão de pósitrons (PET) métodos que utilizam radioisótopos captados especificamente por fibras adrenérgicas (89). Entretanto, ressaltamos que estes testes, dada sua complexidade oferecem maior dificuldade na prática de diagnóstico de rotina.
4.5 Critérios diagnósticos de NAC
A NAC pode ser classificada em precoce ou incipiente, estabelecida ou manifesta e grave (18). Embora outros autores a classifiquem em incipiente, manifesta, severa e grave (59).
Os critérios de diagnóstico de NAC estabelecida exigem pelo menos dois testes autonômicos alterados segundo os critérios de Ewing. Ressaltamos que quando apenas um teste está alterado (em geral, o da respiração profunda ou o ortostático), faz-se o diagnóstico de NAC precoce ou incipiente. Posteriormente, com a evolução da NAC, altera-se também o teste de Valsalva e fala-se em NAC estabelecida. Finalmente, quando ocorre HO, faz-se o diagnóstico de NAC grave (61,62).
4.6 Progressão da NAC
A NAC, segundo sua evolução, pode ser subdividida em subclínica (em que predominam alterações funcionais e reversíveis) e clínica (quando já há alterações neuronais estruturais), a primeira somente é diagnosticada por meio de testes e pode ocorrer já a partir do diagnóstico de determinados tipos de DM ou nos primeiros anos da doença; a segunda forma, como o próprio nome indica, é sintomática e ocorre em estágios avançados da doença (62).
Podemos descrever a evolução fisiopatológica da NAC e sua relação com as manifestações clinicas e os testes autonômicos em 4 etapas (Figura 2).
Nas duas primeiras etapas o paciente não apresenta manifestações clínicas. Na primeira etapa, fase incipiente da doença, o paciente pode apresentar alteração em um único teste. Na segunda etapa, chamada de fase manifesta da NAC, o paciente apresenta dois ou três testes autonômicos positivos, em geral com ausência de manifestações clínicas. Na terceira etapa ou fase severa, os pacientes apresentam taquicardia de repouso e hipotensão ortostática, sendo esta última a manifestação mais marcante desta fase. A etapa mais avançada da doença se corresponde com a NAC muito sintomática, a sintomatologia é muito mais manifesta, somando-se às manifestações da etapa anterior, alterações no padrão circadiano da pressão arterial, intolerância aos exercícios físicos, arritmias cardíacas graves e maior risco de morte súbita. É importante ressaltar estas manifestações ou alterações clínicas que identificam esta etapa, uma vez que o número de testes positivos não é maior que os encontrados na etapa anterior (59).
Figura 5. Fases evolutivas da Neuropatia Autonômica cardíaca.
CAN: cardiovascular autonomic neuropathy, HR: heart rate. Fonte: Spallone, 2011. 4.7 NAC no Diabetes e Risco cardiovascular.
Desde o início da década de 1980, vários trabalhos demonstram aumento do risco cardiovascular e da mortalidade em diabéticos com NAC (90-94). Aparentemente, a NAC per se é fator de risco para aumento da incidência de evento cardiovascular fatal ou não (definida como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, ressuscitação de taquicardia ventricular ou fibrilação, angina, ou necessidade de revascularização coronária) (90-95).
Uma metanálise desenvolvida e publicada em 2003 (96) que buscou avaliar a associação entre o grau de disfunção autonômica e o risco de morte, estudou dados de 18 anos referentes a 2.900 pacientes diabéticos com e sem NAC. Durante o período de seguimento que variou de 0,5 a 16 anos, a mortalidade foi significativamente maior nos portadores de NAC (30%) do que nos pacientes sem NAC (13%).
No entanto, a grande crítica que se faz atualmente a todos esses estudos é o fato de que a doença arterial coronária frequentemente coexiste com NAC nos diabéticos e esta pode, de fato, não ser a única variável ou fator responsável pela maior mortalidade cardiovascular no DM (97).
De qualquer forma, hoje existem fortes evidências de que a NAC é um fator de risco independente para mortalidade cardiovascular em pacientes diabéticos (98).
Embora existam grandes avanços no conhecimento dos fatores de risco cardiovascular e mortalidade cardiovascular nos pacientes com NAC ainda encontramos amplas zonas de penumbra, principalmente pela pouca quantidade de eventos cardiovasculares que ocorreram em cada uma destes estudos. Além disso, novamente enfrenta-se a falta de padronização e metodologia única para o diagnóstico da NAC entre os diferentes estudos epidemiológicos (18).
5. Justificativa
A NAC constitui uma das complicações de maior repercussão clínica do Diabetes e, ao mesmo tempo, está entre as menos diagnosticadas.
Frequentemente o diagnóstico de NAC só é pesquisado quando aparecem sintomas, entretanto, os testes diagnósticos, frequentemente se alteram muito tempo antes. Como os sintomas e sinais são tardios na história natural da NAC, repercussões sobre o sistema cardiovascular podem ocorrer e não são reconhecidas rapidamente.
Na população brasileira, e especificamente nos pacientes do Hospital das Clínicas da UNICAMP, existem poucos estudos que avaliem a presença de NAC em pacientes com DM2, assim como a descrição das suas características clínicas, demográficas e laboratoriais. A NAC demanda melhor caracterização e avaliação clínica e laboratorial nestes pacientes.
6. Hipótese
A NAC em população de diabéticos tipo 2 é complicação frequente, e sua prevalência aumenta progressivamente em proporção direta com a idade, a duração do DM e o mau controle glicêmico. Além disso, acreditamos encontra-se associada ao aumento do risco cardiovascular e a alterações eletrocardiográficas específicas.
Em pacientes diabéticos com disfunção autonômica encontraremos alterações predominantemente vagais (mais precoce), e nos casos mais avançados da doença encontraremos disfunção predominantemente simpática (mais tardia) ou a combinação de ambas.
7. Objetivos
7.1 Geral
- Avaliar pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 em relação à presença de neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) e correlacionar com o risco cardiovascular.
7.2 Secundários
- Avaliar as características clínicas, laboratoriais e eletrocardiográficas de pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 em relação à presença de neuropatia autonômica cardiovascular.
- Avaliar a relação entre NAC e risco cardiovascular em população de pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2.
- Avaliar a frequência dos testes autonômicos cardiovasculares em relação à presença da NAC.
- Avaliar as combinações mais frequentes dos testes autonômicos cardiovasculares em relação à presença de NAC.
B- METODOLOGIA
1. Desenho do estudo
Trata-se de estudo transversal, onde foram avaliados pacientes com diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2, seguidos no ambulatório de DM2 da Disciplina de Endocrinologia, em funcionamento no HC-UNICAMP, por intermédio da coleta de informações clínicas e das dosagens de glicemia de jejum, hemoglobina glicada, microalbuminuria, creatinina, vitamina B12, PCR, perfil lipídico e pesquisa de alterações eletrocardiográficas e da função autonômica cardíaca por meio da
realização de eletrocardiograma e de testes de avaliação autonômica cardiovascular respetivamente. Além disso, foi calculado o risco para doença cardiovascular utilizando o Escore de Risco de Framingham. O diagnóstico de NAC foi feito seguindo-se os critérios de Vinik para o protocolo de 7 testes (18). Foi verificada a presença de NAC e correlacionada com as caraterísticas clínicas, demográficas, laboratoriais e do risco cardiovascular dos pacientes com diagnóstico de DM2. O estudo foi aprovado pelo Comité de Ética em pesquisas em seres humanos sob o número 48942115.2.0000.5404. (Anexo 1)
2. Pacientes
2.1 Critérios de inclusão e amostragem
Foram incluídos consecutivamente 100 pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2, acima de 44 anos de idade, de ambos sexos, sintomáticos ou não para neuropatia autonômica cardíaca, acompanhados no ambulatório de DM2 da Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Unicamp e atendidos no período de fevereiro de 2016 a setembro do 2016. Sendo que, após a aprovação do nosso projeto pelo Comitê de Ética e pesquisa da Universidade Estadual de Campinas convidamos aos pacientes para participarem do estudo, onde receberam orientações específicas sobre as regras do projeto e as condições envolvidas, e, os que concordaram, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Na sequência, realizou-se avaliação clínica quanto sexo, idade, cor da pele, peso e altura (para o cálculo do IMC), tempo de doença, antecedentes e/ou presença de HAS, Dislipidemia, Tabagismo, Alcoolismo, AVC, Nefropatia diabética, Retinopatia diabética, Neuropatia diabética. Posteriormente foi realizado eletrocardiograma para avaliação de alterações eletrocardiográficas e marcada a data para a realização dos exames laboratoriais e dos testes de avaliação autonômica cardiovascular. Na data marcada foi coletada apenas uma amostra de sangue periférico em jejum para as dosagens de glicemia, hemoglobina glicada, creatinina PCR, vitamina B12 e perfil lipídico, além do exame de urina para avaliar a presença de microalbuminuria. No mesmo dia e após a coleta dos exames foram realizados os testes de avaliação autonômica cardiovascular (protocolo de sete testes). No momento da inclusão no estudo, os pacientes estavam
sob tratamento para o DM2 e para as doenças crônicas associadas, seguindo as diretrizes de tratamento para estes pacientes.
2.2 Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão foram: pacientes agudamente enfermos ou com presença de úlceras nos pés ou sinais de infecção, neoplasia maligna ou doença inflamatória em atividade, retinopatia proliferativa, insuficiência cardíaca (classe III ou IV da New York Heart Association NYHA), doença hepática grave (albumina reduzida ou aumento de RNI), doença renal avançada (estádio 4 ou 5) e pacientes em hemodiálise, pacientes sabidamente soropositivos para o vírus HIV e hepatite C, doença psiquiátrica, doenças degenerativas, alcoólatras, pacientes que se recusassem a participar do estudo, presença de arritmias de causa previamente definidas cardíaca e extracardíacas (cardiopatia isquêmica, doença do nó sinusal, anemias, estresse, doenças degenerativas).
3. Coleta dos dados clínicos
Os seguintes dados clínicos da população do estudo foram coletados: sexo (feminino, masculino), idade, cor da pele (branco, não branco), altura e peso (medidos com roupa interior, sem sapatos, usando um estadiômetro rígido Seca, Alemão e balança eletrônica Mettler Toledo, Glostrup, Dinamarca, respectivamente, foram medidos com a aproximação de 0.5 cm e 50 g, respectivamente.
O índice de massa corporal (IMC) foi definido em kg/m2, dividindo o peso em kg pelo quadrado da altura em metros (m2), tabagismo foi definido como positivo se o paciente fumava pelo menos um cigarro/dia por mais de um ano, duração do diabetes em anos (tempo decorrido desde o diagnóstico inicial de diabetes até hoje). Alcoolismo foi definido através da análise dos prontuários onde se verificava o estado de dependência (psicológica e/ou física) com ou sem complicações resultantes do uso errôneo do álcool de forma contínua ou consumo diário de álcool acima de 50g na mulher e 70g no homem. O diagnóstico de nefropatia foi feito através da análise dos prontuários onde se verificava o diagnóstico anterior da doença, ou quando apresentavam microalbuminuria positiva em dois de três testes, com intervalo mínimo de três meses ou proteinúria evidente. Retinopatia diabética foi definida com base nos
