Instituto de Química
Departamento de Química Orgânica
Indução Assimétrica Remota na Adição de
Enolatos de Boro de Metilcetonas Quirais a
Aldeídos Quirais e Aquirais
Tese de Doutorado
Autor: Savio Moita Pinheiro
Orientador: Luiz Carlos Dias
14 de julho de 2010 Campinas – SP – Brasil
LQOS
Laboratório de Química Orgânica Sintética http://lqos.iqm.unicamp.br
Pinheiro, Sávio Moita.
P655i Indução assimétrica remota na adição de enolatos de boro de metilcetonas quirais a aldeídos quirais e aquirais / Sávio Moita Pinheiro. -- Campinas, SP: [s.n], 2010.
Orientador: Luiz Carlos Dias.
Tese - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química.
1. Síntese orgânica. 2. Reação aldólica. 3. Enolatos de boro. 4. Indução assimétrica. I. Dias, Luiz Carlos. II. Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química. III. Título.
Título em inglês: Remote asymmetric induction in the addition of boron enolates of
chiral methyl ketones to chiral and achiral aldehydes
Palavras-chaves em inglês: Organic synthesis, Aldol reaction, Boron enolates,
Asymmetric induction
Área de concentração: Química Orgânica
Titulação: Doutor em Ciências
Banca examinadora: Prof. Dr. Luiz Carlos Dias (orientador), Prof. Dr. Antonio Carlos
Joussef (DQ-UFSC), Prof. Dr. Hugo Alejandro Gallardo Olmeda (DQ-UFSC), Prof. Dr. Fernando Antônio Santos Coelho UNICAMP), Prof. Dr. Paulo Mitsuo Imamura (IQ-UNICAMP)
Perdoar primeiro, julgar depois Amar primeiro, educar depois Esquecer primeiro, aprender depois
Libertar primeiro, ensinar depois Alimentar primeiro, cantar depois Possuir primeiro, contemplar depois
Agir primeiro, julgar depois Navegar primeiro, aportar depois
Viver primeiro, morrer depois
e à minha família
"O valor das coisas não está no tempo em que elas duram, mas na intensidade com que acontecem. Por isso, existem momentos inesquecíveis, coisas inexplicáveis e pessoas incomparáveis".
Fernando Pessoa
Primeiramente, gostaria de agradecer a Deus, pela força e perseverança que me ajudaram a superar todos os obstáculos. Pois, sem Ele e Sua permissão, nada podemos realizar.
Aos meus pais, Ábia e Erleudo, e ao meu irmão, Víctor, pelo amor e apoio incondicionais ao longo desta jornada. Apesar da grande distância física, sempre estiveram ao meu lado. Amo vocês do fundo do meu coração!!!!
Ao professor Luiz Carlos Dias, pela orientação, pelo exemplo de dedicação e competência, e pelo privilégio de trabalhar no seu renomado grupo de pesquisas. Este foi um período de fundamental importância na minha formação pessoal e profissional. O contato intenso com o mundo científico, as discussões sempre muito produtivas, o laboratório repleto de todo o necessário para desenvolver uma pesquisa de qualidade foram fatores imprescindíveis para consolidar meu conhecimento. Muito obrigado pela oportunidade. E não posso deixar de falar das várias comemorações nos fins de tarde, sendo muitas vezes em sua casa. Ah, e por ter permitido minhas férias na Europa (2x)! “risos”
Aos professores Fernando Coelho, Paulo Imamura e Wanda Pereira pela participação no meu exame de área e pelas críticas e sugestões dadas.
Ao professor Júlio Zukerman-Schpector da UFSCar, pela análise cristalográfica de raio-X.
Aos professores Edilberto Rocha Silveira e Mary Anne Sousa Lima, com os quais trabalhei em Fortaleza, pela oportunidade de crescer e pelo incentivo a ir sempre mais longe.
Ao pessoal do laboratório, atuais e “antigos”: Airton, Léo, Robson, Vanda, Valéria, Gliseida, Juliana, Andrea, Fernanda, Tati, Dimas, Carla, Carol Leila, Anderson, Demuner, Marco’s (Boi e Gaúcho), João, Danilo, Ellen, Emílio e Adriano, pela convivência diária sempre em clima de descontração e brincadeiras.
Agradecimentos especiais à Andrea, pela amizade e pelos conselhos, além de todo o apoio, teórico e técnico, dado para a realização deste trabalho, até a última reação!! Sua contribuição foi realmente imprescindível. Não tenho como agradecer. Muito obrigado! À Vandinha, à Tati (vizinhas de bancada) e à Carla Perez, pela amizade, convivência divertida, piadas, “zuações” e algumas discussões sobre química “de vez em quando”. Só faltava talento para cantar... À Carol, pela amizade, pelos muitos almoços nos fins de semana e pela disposição para ajudar a qualquer momento, até na hora de transferir DIBAL-H, pois junto com a Fernanda e a Carlinha, tinham mais coragem que muitos homens. Ao Anderson, amigo de aventuras, foram salto de pára-quedas, rafting, paraglider e
carona para os “super-almoços”, seguidos da “Sergel”, sempre com a Carol, a Juliana, o Dimas e o Danilo. A Ellen e ao Emílio (casal 20), pela convivência sempre muito divertida!! À Fernanda, por sempre me incentivar, ressaltando que todos temos potencial. Ao Ilton, pela descontração e besteiras nos corredores. Ao Airton (topetinho), pela pipoca que nunca pagou!!! Ao Marco (Boi), pelos cálculos teóricos e discussões. Ao Marco (Gaúcho), pelas discussões aleatórias. Ao Danilo, pela convivência e proveitosas discussões. À Lu, pelas vezes que nos recebeu em sua casa, sempre com muita atenção e dedicação e à Luma, por ter me salvo da “sabatina pré-exame”, nasceu na hora que eu estava sendo arguído pelo Luiz.
À minha equipe de trekking “Enduro e pra Cima”, composta por mim, Leo, Ilton, Anderson, Lucas e Luanda, pelas vezes que ganhamos. PC, PC, PC, PC...
Aos companheiros e amigos de outros laboratórios, que assim como eu, estiveram ou estão nesta luta, sempre apoiando e incentivando uns aos outros: Ilton, Marcelo, Rosi, Cilene, Manoel, Paty, Heron, Martins e muitos outros, cujo espaço me impede de citá-los.
A algumas pessoas especiais e amigos de longa data: Rosa, Renata, Elievam, Sofia, Gerlânia, Bartô, Artur, Érika, Virgílio, Leandra e Regiane. Muito obrigado, vocês fizeram a diferença.
A todos os funcionários do Instituto de Química da Unicamp, pelos serviços prestados. Em especial, a Bel da CPG, por resolver todos os “abacaxis” burocráticos, e aos técnicos do RMN, Anderson, Paula, Sônia e Tiago, por sempre “quebrarem o galho” com as amostras de última hora ou com “5 minutinhos de aparelho” fora do horário.
Ao Instituto de Química da Unicamp por todo o apoio técnico.
À FAPESP pela bolsa concedida, à Capes e ao CNPq pelos demais auxílios financeiros.
Ao FAEPEX pelo auxílio-ponte.
E a todos aqueles que contribuíram de forma direta ou indireta para a realização deste trabalho.
Sávio Moita Pinheiro
FORMAÇÃO ACADÊMICA
x Doutorado em Química – Área de Atuação: Síntese Orgânica
Instituição: Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas – IQ-UNICAMP, sob orientação do Prof. Dr. Luiz Carlos Dias – Bolsista FAPESP
Período: 2006 – 2010
x Mestrado em Química Orgânica – Área de Atuação: Química de Produtos Naturais Instituição: Departamento de Química Orgânica e Inorgânica da Universidade Federal do Ceará – DQOI-UFCe, sob orientação do Prof. Dr. Edilberto Rocha Silveira – Bolsista CNPq
Período: 2004 – 2006
x Graduação em Química – Modalidade: Licenciatura Plena Instituição: Universidade Federal do Ceará
Período: 2001 – 2004
x Iniciação Científica na área de Química de Produtos Naturais
Instituição: Departamento de Química Orgânica e Inorgânica da Universidade Federal do Ceará – DQOI-UFCe, sob orientação do Prof. Dr. Edilberto Rocha Silveira – Bolsista CNPq
Período: 2002 – 2004
TRABALHOS EM CONGRESSOS
x Pinheiro, S. M.; Aguilar, A. M.; Dias, L. C. Double stereodifferentiating studies in boron-mediated aldol reactions of chiral methyl ketones and chiral aldehydes. In: 16th European Symposium on Organic Chemistry, Prague, 2009.
x Pinheiro, S. M.; Aguilar, A. M.; Dias, L. C. Double Diastereoselectivity in Boron-Mediated Aldol Reactions of Methyl Ketones. In: 13th Brazilian Meeting on Organic Synthesis, São Pedro, 2009.
32ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Fortaleza, 2009.
x Pinheiro, S. M.; Aguilar, A. M.; Dias, L. C. Investigação da Indução Assimétrica em Reações Aldólicas empregando Enolatos de Boro de Metilcetonas Quirais. In: 31ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Águas de Lindóia, 2008. x Pinheiro, S. M.; Aguilar, A. M.; Zukerman-Schpector, J.; Dias, L. C. 1,5 Asymmetric
Induction in Aldol Reactions using Methyl Ketones. In: 4th Brazilian Symposium on Medicinal Chemistry, Porto de Galinhas, 2008.
x Pinheiro, S. M.; Aguilar, A. M.; Zukerman-Schpector, J.; Dias, L. C. Investigation of Asymmetric Induction in Boron-Mediated Aldol Reactions of Į-methyl-ȕ-alkoxy Methyl Ketones. In: 11th Belgian Organic Synthesis Symposium, Ghent, 2008. x Dias, L. C.; Aguilar, A. M.; Pinheiro, S. M.; Marchi, A. A.; Oliveira, V. M. Estudo da
Induçao Assimétrica 1,5-anti na Reação Aldólica Utilizando Enolatos de Boro de Metilcetonas. In: 30ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química SBQ, 2007, Águas de Lindóia, 2007.
x Araújo, R. M.; Lima, M. A. S.; Pinheiro, S. M.; Silveira, E. R. Flavonóides de Harpalyce brasiliana Benth. In: XIX Simpósio de Plantas Medicinais do Brasil, Salvador, 2006.
x Pinheiro, S. M.; Lima, M. A. S.; Silveira, E. R. Flavonóides de Harpalyce brasiliana Benth. In: 29ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Águas de Lindóia, 2006.
x Pinheiro, S. M.; Lima, M. A. S.; Silveira, E. R. Pterocarpans from Harpalyce brasiliana: Structural Features and NMR Profiles. In: X Nuclear Magnetic Resonance Users Meeting, III Portuguese-Brazilian NMR Meeting and I Iberoamerican NMR Meeting, Angra dos Reis, 2005.
x Pinheiro, S. M.; Lima, M. A. S.; Silveira, E. R. Constituintes Químicos da Raiz de Harpalyce brasiliana Benth. In: 1º Reunião Regional da Sociedade Brasileira de Plantas Medicinais, Fortaleza, 2005.
x Pinheiro, S. M.; Lima, M. A. S.; Silveira, E. R. Pterocarpanos de Harpalyce brasiliana. In: XLIV Congresso Brasileiro de Química, Fortaleza, 2004.
R. Fracionamento Bioguiado do Extrato Etanólico da Harpalyce brasiliana (PAPILIONOIDEAE). In: XXXVI Congresso Brasileiro de Farmacologia e Terapêutica Experimental, Águas de Lindóia, 2004.
PUBLICAÇÕES
x Dias, L. C., Pinheiro, S. M., de Oliveira, V. M., Ferreira, M. A. B., Tormena, C. F., Aguilar, A. M., Zukerman-Schpector, J., Tiekink, E. R. T. Addition of kinetic boron enolates generated from ȕ-alkoxy methyl ketones to aldehydes. Density functional theory calculations on the transition structures. Tetrahedron (Oxford. Print), v.65, p.8714 - 8721, 2009.
x Araújo, R. M., Pinheiro, S. M., Lima, M. A. S., Silveira, E. R. Complete NMR data assignments for novel pterocarpans from Harpalyce brasiliana. Magnetic Resonance in Chemistry, v.46, p.890 - 893, 2008.
x Vieira, N. C., Espíndola, L. S., Santana, J. M., Veras, M. L., Pessoa, O. D. L., Pinheiro, S. M., Araújo, R. M., Lima, M. A. S., Silveira, E. R. Trypanocidal activity of a new pterocarpan and other secondary metabolites of plants from Northeastern Brazil flora. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v.16, p.1676 - 1682, 2008.
x Militao, G. C. G., Pinheiro, S. M., Dantas, I. N. F., Pessoa, C., Moraes, M. O., Costa-Lotufo, L. V., Lima, M. A. S., Silveira, E. R. Bioassay-guided fractionation of pterocarpans from roots of Harpalyce brasiliana Benth. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v.15, p.6687 - 6691, 2007.
x Barros, M. C. P., Lima, M. A. S., Matos, F. J. A., Nascimento, R. F., , S. M., Silveira, E. R. Volatile Composition of two Asteraceae from Northeast of Brazil: Ageratum conyzoides and Acritopappus confertus (Eupatoriae). Flavour and Fragrance Journal, v.20, p.559 - 561, 2005.
INDUÇÃO ASSIMÉTRICA REMOTA NA ADIÇÃO DE ENOLATOS DE BORO DE METILCETONAS QUIRAIS A ALDEÍDOS QUIRAIS E AQUIRAIS. As reações aldólicas com enolatos de boro de metilcetonas quirais contendo o protetor p-metóxi-benzilideno cetal (105 e 106) levaram a obtenção do diastereoisômero com indução 1,5-anti em boas seletividades. A avaliação do processo de dupla-diastereosseletividade da metilcetona 105 mostrou que existe uma influência parcial por parte do aldeído no nível de seletividade. Reações aldólicas com metilcetonas acíclicas 1,2-syn-dissubstituídas contendo os grupos protetores PMB (108) e TBS (107) levaram ao isômero 1,5-anti em baixa seletividade. O emprego das metilcetonas contendo a relação 1,2-anti entre os seus estereocentros mostrou baixos níveis de indução 1,5-anti para a metilcetona 109 e 1,5-syn, para a metilcetona 110, eliminando a possibilidade de competição entre as induções 1,4-syn e 1,5-anti. Com o objetivo de compreender os fatores que controlam a reação aldólica, outros estudos estão em andamento no nosso grupo de pesquisas.
O O PMP R Me O Me O O PMP R O R1 OH Me (105) R = Me (106) R = H (125a-j)r d = 72:28 a > 95:05 (153a-e)r d = 80:20 a 87:13 O Me OP Me Me Me O Me OP Me Me R1 OH (171)r d = 70:30 (175a-e)rd = 50:50 a 70:30 (107) P = TBS (108) P = PMB O Me OP Me Me Me 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 ºC O Me OP Me Me R OH (198a-e) 1,5-anti; r d = 70:30 a 85:15 (200a-e) 1,5-syn; r d = 50:50 a 70:30 (109) P = TBS (110) P = PMB H O R1 78 °C 2) 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 ºC H O R1 78 °C 2) 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 ºC H O R1 78 °C 2) 2) 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 °C O O PMP Me Me O OH 78 °C OPM B Me (208) Felkin, 79%,rd = 70:30 (212)anti-Felkin, 66%, r d = 86:14 1,5-anti H O OPMB Me (111) 1,5-anti indução 1,5 indução 1,4
REMOTE ASYMMETRIC INDUCTION IN THE ADDTION OF BORON ENOLATES OF METHYL KETONES TO CHIRAL AND ACHIRAL ALDEHYDES. We report herein that good to excellent levels of 1,5-anti stereoinduction are obtained in boron enolate aldol reactions of 1,2-syn ȕ-alkoxy methyl ketones with achiral aldehydes, when the ȕ-alkoxy protecting group is part of a benzylidene ketal. The strong internal stereoinduction of the ȕ-alkoxy stereocenter of the boron enolates dominates the overall stereochemical outcome of the corresponding aldol addition reactions, leading to the 1,5-anti products with good levels of diastereoselectivities. Even with the use of acyclic Į-methyl-ȕ-alkoxy methyl ketones, the ȕ-stereocenter plays a dominant role in determining the sense of 1,5-anti asymmetric induction, although lower levels of diastereoselectivities were obtained. Due to the lower energy difference observed between transition states, it looks like a mismatched relationship case as a competition between 1,4-syn induction from the Į-methyl stereocenter and 1,5-anti induction from the ȕ-alkoxy stereocenter. The results showed a predominance of 1,5-induction in competition with 1,4-induction.
O O PMP R Me O Me O O PMP R O R1 OH Me (105) R = Me (106) R = H (125a-j)dr = 72:28 to > 95:05 (153a-e)dr = 80:20 to 87:13 O Me OP Me Me Me O Me OP Me Me R1 OH (171)dr = 70:30 (175a-e)dr = 50:50 to 70:30 (107) P = TBS (108) P = PMB O Me OP Me Me Me 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 ºC O Me OP Me Me R OH (198a-e) 1,5-anti; dr = 70:30 to 85:15 (200a-e) 1,5-syn; dr = 50:50 to 70:30 (109) P = TBS (110) P = PMB H O R1 78 °C 2) 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 ºC H O R1 78 °C 2) 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 ºC H O R1 78 °C 2) 2) 1)c-Hex2BCl, Et3N Et2O,30 °C O O PMP Me Me O OH 78 °C OPMB Me (208) Felkin, 79%,dr = 70:30 (212)anti-Felkin, 66%, dr = 86:14 1,5-anti H O OPMB Me (111) 1,5-anti 1,5 induction 1,4 induction
Lista de Abreviaturas... xxi
Lista de Tabelas... xxii
Lista de Figuras... xxiii
Lista de Esquemas... xxiv
1. Introdução... 1
1.1. Reação Aldólica... 2
1.1.1. Estereocontrole das reações aldólicas... 5
1.1.1.1. Formação de enolatos... 8
1.1.1.2. Grupos protetores... 18
1.1.2. Indução Assimétrica... 20
1.1.2.1. Indução Assimétrica Remota 1,4 de Enolatos de Boro de Metilcetonas... 21
1.1.2.2. Indução Assimétrica Remota 1,5 de Enolatos de Boro de Metilcetonas... 23
2. Objetivos... 32
3. Resultados e Discussão... 33
3.1. Preparação da metilcetona 104... 33
3.2. Reações aldólicas entre a metilcetona 104 e aldeídos aquirais mediadas por c-(Hex)2BCl... 38
3.3. Determinação da estereoquímica relativa de 124a. ... 48
3.4. Preparação da metilcetona 105... 61
3.5. Reações aldólicas entre a metilcetona 105 e aldeídos aquirais mediadas por c-(Hex)2BCl e Et3N... 65
3.6. Preparação das metilcetonas 106 e 107... 69
3.7. Reação aldólica entre a metilcetona 106 e o isobutiraldeído (69) e determinação da estereoquímica relativa. ... 71
3.8. Reações aldólicas entre a metilcetona 107 e aldeídos aquirais e determinação da estereoquímica relativa... 73
3.10. Reação aldólica entre a metilcetona 108 e aldeídos aquirais... 82
3.11. Reação aldólica entre a metilcetona 109 e aldeídos aquirais... 84
3.12. Estudo de dupla-diastereosseletividade: Reações aldólicas entre a metilcetona 104 e aldeídos quirais mediadas por c-(Hex)2BCl... 93
3.12.1. Preparação dos aldeídos 110 e 110’... 93
3.12.2. Estudos de dupla-diastereosseletividade entre a metilcetona 104 e o aldeído quiral 110... 93
a) Reação aldólica entre a metilcetona 104 e o aldeído quiral 110 93 b) Determinação da estereoquímica relativa do aduto de aldol 206... 94
c) Avaliação do processo de dupla-diastereosseletivdade... 94
3.12.3. Estudos de dupla-diastereosseletividade entre a metilcetona 104 e o aldeído quiral 110... 95
a) Reação aldólica entre a metilcetona 104 e o aldeído quiral 110’... 95
b) Determinação da estereoquímica do aduto aldólico 210... 96
c) Avaliação do processo de dupla-diastereosseletivdade... 96
4. Conclusão e Perspectivas... 97 5. Parte Experimental... 102 5.1 Reagentes e Solventes... 102 5.2. Métodos Cromatográficos... 102 5.3. Métodos Espectrométricos... 103 5.4. Procedimentos Reacionais... 104 6. Seção de Espectros... 179 7. Anexos... 341
AlMe3 trimetilalumínio
anti/syn descritores de estereoquímica relativa 9-BBN 9- borabiciclo-[3.3.1]nonano Bn benzil
Bu butil
CCD cromatografia em camada delgada CSA ácido canforsulfônico
DDQ dicloro diciano benzoquinona DIBAL-H hidreto de diisobutilalumínio DIPEA diisopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido Et3N trietilamina I.V. infravermelho Me metila
nOe efeito nuclear Overhause
NOESY espectro de RMN bidimensional 1H,1H de efeito nuclear Overhause OTf triflato
PMB p-metóxi benzil PMP p-metóxi fenil
PPTS p-tolueno sulfonato de piridínio
Rf fator de retenção
RMN ressonância magnética nuclear TBAF fluoreto de tetra n-butilamônio TBDPS terc-butil-difenil-silil
TBS terc-butil-dimetil-silil
Tabela 1: Enolatos usados nas sínteses totais ou parciais das
eritromicinas... 4
Tabela 2: Efeito da base e do ligante do L2BOTf na seletividade de reações aldólicas... 13
Tabela 3: Efeito da base e do ligante do L2BCl na seletividade de reações aldólicas... 14
Tabela 4: Resultados de Paterson e colaboradores... 22
Tabela 5: Reações aldólicas com a metilcetona 104... 46
Tabela 6: Reações aldólicas com a metilcetona 105... 65
Tabela 7: Reações aldólicas com a metilcetona 107... 74
Tabela 8: Reações aldólicas com a metilcetona 108... 83
Figura 1: Discodermolídeo (1) e dictiostatina (2)... 2.
Figura 2: Reações aldólicas empregadas nas sínteses totais ou parciais das eritromicinas... 3
Figura 3: Estruturas otimizadas de complexos de cloroborana com diferentes ligantes (L = H; Me e CHMe2)... 16
Figura 4: Interações entre os orbitais de fronteira para éteres de silício e éteres alquílicos... 20
Figura 5: Controle cinético nas reações aldólicas com enolatos de boro de metilcetonas... 21
Figura 6 Estados de transição para indução 1,5-anti... 31
Figura 7: Substratos estudados neste trabalho... 32
Figura 8: Espectro de RMN de 1H-nOediff de 125... 41
Figura 9: Efeito anomérico no acetonídeo 1,3-cis... 53
Figura 10 Determinação da estereoquímica 1,5-anti para o cetal 149 derivado do aduto de aldol 124a... 60
Figura 11: Representação ORTEP do aduto de aldol 151e... 67
Figura 12: Espectro de RMN de 1H do diastereoisômero principal 151e, obtido após recristalização e utilizado na análise por cristalografia de raio-X... 67
Figura 13: Estados de transição para a reação aldólica do enolato de boro 174... 76
Figura 14: Estados de transição para a reação aldólica do enolato de boro 176... 77
Figura 15: Estados de transição para a reação aldólica do enolato de boro 178... 78
Figura 16: Determinação da estereoquímica 1,5-anti para o cetal 200 derivado do aduto de aldol 198a... 87
Figura 17: Determinação da estereoquímica 1,5-anti para o cetal 200’ derivado do aduto de aldol 198a'... 89
Esquema 1: Modelo de Zimmerman-Traxler para reações aldólicas envolvendo enolatos metálicos... 5
Esquema 2: Estados de transição para reações aldólicas com enolatos quirais... 6
Esquema 3: Estados de transição para reações aldólicas com aldeídos quirais... 7
Esquema 4: Reação aldólica com LDA aplicada na síntese da epotilona B... 9
Esquema 5: Estado de transição para reação aldólica mediada por lítio.... 9
Esquema 6: Reação aldólica com TiCl4 aplicada na síntese do fragmento
bicíclico ABC das pectenotoxinas... 10
Esquema 7: Estados de transição para reação aldólica com enolato de titânio... 11
Esquema 8: Regiosseletividade para a etapa de complexação com
c-Hex2BCl... 15 Esquema 9: Mecanismo de formação de enolatos de boro... 15
Esquema 10: Seletividade E e Z empregando c-Hex2BCl e n-Bu2BOTf... 17 Esquema 11: Influência do grupo protetor na seletividade da reação
aldólica... 19
Esquema 12: Indução 1,5-anti na síntese do fragmento AB[C1-C16] da
briostatina 1... 23
Esquema 13: Resultados de Paterson e colaboradores... 24
Esquema 14: Resultados de Evans e colaboradores... 25
Esquema 15: Resultados de Evans e colaboradores para estudos de dupla-diastereodiferenciação... 26
Esquema 16: Reações aldólicas aplicadas na síntese do discodermolídeo. 27
Esquema 17: Resultado de Dias e colaboradores para a metilcetona 91... 28
Esquema 18: Resultados de Dias e colaboradores... 28
Esquema 21: Rota sintética para obtenção da metilcetona 104... 33
Esquema 22: Obtenção do aldeído 110... 34
Esquema 23: Acilação da (R)-oxazolidinona... 34
Esquema 24: Preparação do n-Bu2BOTf... 35
Esquema 25: Reação aldólica mediada por n-Bu2BOTf... 35
Esquema 26: Estados de transição para a reação aldólica mediada por n-Bu2BOTf... 36
Esquema 27: Transamidação do aduto de aldol 116... 37
Esquema 28: Obtenção de metilcetona 104... 38
Esquema 29: Preparação da c-Hex2BCl... 39
Esquema 30: Procedimento padrão para a reação aldólica com a metilcetona 104... 39
Esquema 31: Obtenção da piranona 125... 41
Esquema 32: Mecanismo geral proposto por Sinha para formação da piranona 125 através de uma reação aldólica intramolecular. 42 Esquema 33: Tentativa de obtenção do aduto de aldol 124a... 43
Esquema 34: Procedimento para reação aldólica empregando n-Bu2BOTf.. 44
Esquema 35: Reação aldólica empregando pentano... 44
Esquema 36: Procedimento otimizado para a reação aldólica empregando c-Hex2BCl e Et3N... 45
Esquema 37: Adutos de aldol obtidos a partir da metilcetona 104 e descritos na tabela 5... 48
Esquema 38: 1ª proposta para determinação da estereoquímica relativa de 135... 49
Esquema 39: Redução diastereosseletiva de 124a com Zn(BH4)2... 50
Esquema 40: Redução diastereosseletiva in situ com LiBH4... 50
Esquema 41: Redução diastereosseletiva de 124a com LiBH4... 51
Esquema 42: Estado de transição para a redução diastereosseletiva de 124a... 51
Esquema 44: Preparação do acetonídeo 137... 53
Esquema 45: Deslocamentos químicos de RMN de 13C para o acetonídeo 137... 54
Esquema 46: 2ª proposta para determinação da estereoquímica relativa de 124a... 54
Esquema 47: Tentativa de obtenção do triol 138... 55
Esquema 48: Tentativa de proteção da hidroxila primária... 56
Esquema 49: Proteção da hidroxila primária com TBSCl... 56
Esquema 50: Tentativa de obtenção do acetonídeo 143... 56
Esquema 51: 3ª proposta para determinação da estereoquímica relativa de 124a... 57
Esquema 52: Proteção do diol 131... 58
Esquema 53: Obtenção do composto 147... 58
Esquema 54: Tentativa de eliminação dos protetores de TBS de 147... 58
Esquema 55: Eliminação dos protetores de TBS com TBAF... 59
Esquema 56: Obtenção do cetal 149... 59
Esquema 57: Justificativa para o estudo da metilcetona 105... 61
Esquema 58: Rota sintética para obtenção da metilcetona 105... 62
Esquema 59: Obtenção do aldeído 156... 63
Esquema 60: Reação aldólica mediada por n-Bu2BOTf... 63
Esquema 61: Transamidação do aduto de aldol 158... 64
Esquema 62: Obtenção da metilcetona 105... 64
Esquema 63: Adutos de aldol obtidos a partir da metilcetona 105 e descritos na tabela 6... 66
Esquema 64: Conclusão sobre a influência dos estereocentros-D, -E e -Ȗ em metilcetonas com o protetor PMP... 69
Esquema 65: Rota sintética para obtenção das metilcetonas 106 e 107... 70
Esquema 66: Reação aldólica mediada por n-Bu2BOTf... 70
Esquema 67: Transamidação do aduto de aldol 164... 71
Esquema 71: Determinação da estereoquímica relativa do aduto de aldol
169... 73
Esquema 72: Determinação da estereoquímica relativa de 173a... 74
Esquema 73: Adutos de aldol obtidos a partir da metilcetona 107... 75
Esquema 74: Rota sintética para a obtenção das metilcetonas 108 e 109... 79
Esquema 75: Reação aldólica mediada por MgCl2... 80
Esquema 76: Ciclo catalítico proposto para a reação aldólica empregando MgCl2... 80
Esquema 77: Obtenção da ȕ-hidroxiimida protegida 183... 81
Esquema 78: Obtenção da metilcetona 108... 82
Esquema 79: Obtenção do álcool 186... 82
Esquema 80: Obtenção da metilcetona 109... 82
Esquema 81: Adutos de aldol obtidos a partir da metilcetona 108... 83
Esquema 82: Adutos de aldol obtidos a partir da metilcetona 109... 85
Esquema 83: Determinação da estereoquímica relativa de 198a... 86
Esquema 84: Determinação da estereoquímica relativa de 198a'... 88
Esquema 85: Determinação da estereoquímica relativa de 196a... 90
Esquema 86: Indução assimétrica em metilcetonas com relação 1,2-anti.... 92
Esquema 87: Aldeídos empregados no processo de dupla-diastereosseletividade... 93
Esquema 88: Dupla-diastereodiferenciação entre a metilcetona 104 e o aldeído quiral 110... 94
Esquema 89: Determinação da estereoquímica relativa do aduto de aldol 206... 94
Esquema 90: Avaliação da seletividade facial do aldeído 110’... 95
Esquema 91: Dupla-diastereosseletividade entre a metilcetona 104 e o aldeído quiral 110’... 96
Esquema 92: Determinação da estereoquímica relativa do aduto de aldol 210... 96
105... 97
Esquema 94: Resumo dos resultados obtidos para as metilcetonas 106 e
107... 98
Esquema 95: Resumo dos resultados obtidos para as metilcetonas 108 e
109... 99
Esquema 96: Resumos dos resultados do processo de dupla-diastereosseletividade da metilcetona 104... 100
Esquema 97: Proposta para confirmar a importância da relação 1,2-anti
em metilcetonas com o protetor PMP... 100
Esquema 98: Aldeídos a serem utilizadas para finalizar o estudo do processo de dupla-diastereosseletividade da metilcetona
104... 101 Esquema 99: Proposta para avaliação da influência do estereocentro-Ȗ em
1. Introdução
Ciência, do latim scientia, significa conhecimento. Num sentido geral, trata da construção do conhecimento a partir de uma investigação metódica baseada em evidências e racionalismos críticos sobre determinado assunto.
No campo das ciências naturais, o universo é o personagem de destaque e sua atuação tem chamado a atenção do homem desde a antiguidade. O homem, por sua vez, interpreta o comportamento do universo e desta forma, é capaz de fundamentar teorias e até mesmo de fazer previsões de uma maneira coerente e organizada.
Apesar de ser de extrema importância o pensamento abstrato, lógico e dedutivo no desenvolvimento do trabalho científico, é na observação dos dados, em primeiro lugar, que ciências como a Química se baseiam. Através da observação dos fenômenos, do isolamento das interferências, do teste das condições empregadas, da possibilidade de repetição experimental, é que os cientistas são capazes de inferir características gerais ou intrínsecas de sistemas distintos. Portanto, empiricamente é que se consegue a base para justificar todo entendimento e postular conclusões.
Contudo, propostas relativamente simples que deveriam corroborar com as hipóteses já descritas podem apontar para outra direção, derrubando pensamentos até então lógicos e abrindo espaço para uma nova teoria, mais completa e abrangente.
Neste contexto, foi desenvolvido um trabalho experimental de grande importância para o meio científico. Trouxemos dados interessantes e levantamos novas hipóteses, deixando uma contribuição significativa para o desenvolvimento da ciência, em especial da Química Orgânica.
A seguir, uma avaliação em maiores detalhes do nosso objeto de estudo é exposta de forma clara e objetiva, enfatizando sua relevância e criando mais perspectivas.
1.1. Reação Aldólica
Tendo posse de inúmeros artifícios bioquímicos, a natureza é capaz de transformar e converter moléculas orgânicas simples em compostos estruturalmente complexos através de processos altamente eficientes e econômicos. Os policetídeos são produtos naturais complexos que têm despertado especial atenção da comunidade científica por apresentarem potentes atividades biológicas.1 Como alguns exemplos desta classe de moléculas, têm-se o discodermolídeo (1)2 e a dictiostatina (2)3 (Figura 1).
Me O O OH Me Me HO Me Me OH OH Me (1) (2) O Me Me OH O HO Me OH Me Me Me OH Me O NH2 O Me
Figura 1: Discodermolídeo (1) e dictiostatina (2).
Em síntese orgânica assimétrica, o processo de formação da ligação carbono–carbono (C–C) é extremamente útil para a construção de moléculas com alta complexidade estrutural como as citadas anteriormente. Dependendo da metodologia empregada, é possível obter um rigoroso controle da estereoquímica absoluta dos novos centros estereogênicos4 formados. Do ponto de vista sintético, a reação aldólica está entre as metodologias mais eficientes para atender esta necessidade, de forma régio-, estéreo- e enantiosseletiva.5,6
Um exemplo que retrata a versatilidade da reação aldólica é descrito por Schetter e Mahrwald.6 Neste artigo de revisão, os autores ilustram de forma
1 Para exemplos de atividades biológicas de alguns policetídeos, consultar: a) Nettles, J. H.; Li, H.; Cornett, B.; J. M.;
Snyder, J. P.; Downing, K. H. Science 2004, 305, 866; b) Altmann, K. H. Org. Biomol. Chem. 2004, 2137; c) Kalesse, M.
ChemBioChem 2000, 1, 171; d) Paterson, I.; Florence, G. J. Eur. J. Org. Chem. 2003, 2193; e) Kalesse, M.; Christmann, M. Synthesis 2002, 981.
2 a) Martello, L. A.; LaMarche, M. J.; He, L.; Beauchamp, T. J.; Smith, A. B.; Horwitz, S. B. Chem. Biol. 2001, 8, 843; b)
Kumar, N. J. Biol. Chem. 1981, 256, 10435.
3 Isbrucker, R. A.; Cummins, J.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Wright, A. E. Biochem. Pharmacol. 2003, 66, 75. 4 Gawley, R. E. J. Org. Chem. 2006, 71, 2411.
5 a) Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1; b) Cowden, C. J.; Paterson, I. Org. React. 1997,
51, 1; c) Dias, L. C.; Aguilar, A. M. Quim. Nova 2007, 30, 2007; d) Dias, L. C.; Aguilar, A. M. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 451.
bastante interessante o uso da reação aldólica na construção da ligação C–C empregando enolatos a partir de diferentes ácidos de Lewis na síntese de moléculas da família dos eritronolídeos (Figura 2).
R2 R1 Me O O Et OH Me Me Me R5 R4 R6 Me Me R3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 3 Paterson 1983 6 Danishefsky 1990 4, 6 Martin 1994 4 Kochetkov 1991 4 Masamune 1981 5 Woerpel 2003 3 Oishi 1988 3 Heathcock 1988 6 Evans 1998 3 Heathcock 1985 6 Danishefsky 1990 6 Masamune 1981 6 Paterson 2002 6 Evans 1997 3 Heathcock 1985 3 Paterson 1983 4,6 Bloch 1993 3 Woodward 1981 3 Deslongchamps 1985 3 Agami 1987 5 Chamberlin 1989 (3) Eritronolideo A; R1=R2=R3=R6=OH, C9 = carbonila
(4) Eritronolideo B; R1=R2=R3=OH, R6=H, C9 = carbonila (5) Diidroxieritronolideo A; R1=R2=R3=R5=R6=OH, R4=H (6) Deoxieritronolideo B; R1=R2=OH, R3=R6=H, C9 = carbonila
Figura 2: Reações aldólicas empregadas nas sínteses totais ou parciais das
eritromicinas.7
A escolha da metodologia empregada muitas vezes foi diferente na construção da mesma ligação C–C. Por exemplo, para a ligação C2–C3, puderam ser empregados enolatos de lítio8 e de zircônio,9 e também prolina como
organocatalisador.10 Já para a ligação C3–C4, além de enolatos de lítio,11 enolatos de boro12 foram utilizados em dois trabalhos distintos. Os enolatos de boro
7 Bernard Schetter, Rainer Mahrwald: Modern Aldol Methods for the Total Synthesis of Polyketides. Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 7506. Copyright Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Reproduced and translated with permission from Wiley and the main author. Autorizações em anexo.
8 a) Woodward, R. B.; Logusch, E.; Nambiar, K. P.; Sakan, K.; Ward, D. E.; Au-Yeung, B.-W.; Balaram, P.; Browne, L. J.;
Card, P. J.; Chen, C. H.; ChBnevert, R. B.; Fliri, A.; Frobel, K.; Gais, H.-J.; Garratt, D. G.; Hayakawa, K.; Heggie, W.; Hesson, D. P.; Hoppe, D.; Hoppe, I.; Hyatt, J. A.; Ikeda, D.; Jacobi, P. A.; Kim, K. S.; Kobuke, Y.; Kojima, K.; Krowicki, K.; Lee, V. J.; Leuterc, T.; Malchenko, S.; Martens, J.; Matthews, R. S.; Ong, B. S.; Press, J. B.; Babu, T. V.; Rousseau, G.; Sauter, H. M.; Suzuki, M.; Tatsuta, K.; Tolbert, L. M.; Truesdale, E. A.; Uchida, I.; Ueda, Y.; Uyehara, T.; Vasella, A. T.; Vladuchick, W. C.; Wade, P. A.; Williams, R. M.; Wong; H. N.-C. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210; b) Chamberlin, A. R.; Dezube, M.; Reich, S. H.; Sall, D. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6247.
9 Bernet, B.; Bishop, P. M.; Caron, M.; Kawamata, T.; Roy, B. L.; Ruest, L.; Sauvé, G.; Soucy, P.; Deslongchamps, P. Can.
J. Chem. 1985, 63, 2810.
10 Agami, C.; Platzer, N.; Puchot, C.; Sevestre, H. Tetrahedron 1987, 43, 1091.
11 a) Heathcock, C. H.; Young, S. D.; Hagen, J. P.; Pilli, R.; Badertcher; U. J. Org. Chem. 1985, 50, 2095; b) Ahmar, M.;
Romain, I.; Bloch, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 2953.
12 a) Paterson, I.; Patel, S. K.; Porter, J. R. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3395; b) Paterson, I; Laffan, D. D. P.; Rawson, D. J.
aparecem ainda na construção das ligações C4–C5,13 C9–C1012a e C10–C11.13 Outras metodologias empregaram enolatos de magnésio e estanho e reações de Mukaiyama14,15 catalisadas por BF3 (Tabela 1).
Tabela 1: Enolatos usados nas sínteses totais ou parciais das eritromicinas.7
Ligação formada Metodologia
C2–C3 enolatos de lítio,8enolato de zircônio9 e organocatálise10 C3–C4 enolatos de lítio,11 enolatos de boro12
C4–C5 enolatos de boro,13 enolato de titânio16
C5–C6 enolato de lítio,11a reação de Mukaiyama14 catalizada por BF3
C7–C8 enolato de lítio,17 enolato de magnésio,18 reação de Mukaiyama15 catalizada por BF3
C8–C9 enolato de estanho19
C9–C10 enolato de boro,12a reação de Mukaiyama14 catalizada por BF 3
C10–C11 enolatos de lítio e de titânio,20 enolato de lítio,21 enolato de boro13
O estereocontrole existente nas reações aldólicas é resultado do sinergismo de diversos fatores tais como: a presença de centros estereogênicos no enolato e no aldeído, a geometria da dupla ligação do enolato (E ou Z), o tipo de substituinte no substrato e/ou no reagente, a natureza do ácido de Lewis empregado, além das condições reacionais envolvidas.5b,22 Nas próximas páginas, serão feitas algumas considerações com maiores detalhes a respeito desta reação.
13 a) Masamune, S.; Hirama, M.; Mori, S.; Ali, S. A.; Garvey, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1568; b) Paterson, I.
Temal-Laib, T. Org. Lett. 2002, 4, 2473.
14 Myles, D. C.; Danishefsky, S. J.; Schulte, G. J. Org. Chem. 1990, 55, 1636.
15 Evans, D. A.; Kim, A. S.; Metternich, R.; Novack, V. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5921. 16 Evans, D. A.; Kim, A. S. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 53.
17 Nakata, T.; Fukui, M.; Oishi, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2223.
18 a) Paterson, I., Mansuri, M. M. Tetrahedron 1985, 41, 3569; b) Masamune, S.; Bates, G. S.; Corcoran, J. W. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1977, 16, 585.
19 Peng, Z. H.; Woerpel, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6018.
20 a) Martin, S. F.; Pacofsky, G. J.; Gist, R. P.; Lee, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 7634; b) Martin, S. F.; Lee, W. –C.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2711; c) Martin, S. F.; Lee, W.-C.; Pacofsky, G. J.; Gist, R. P.; Mulhern, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4674.
21 a) Kochetkov, N. K.; Sviridov, A. F.; Ermolenko, M. S.; Yashunsky, D. V.; Borodkin, V. S. Tetrahedron 1989, 45, 5109; b)
Sviridov, A. F.; Ermolenko, M. S.; Yashunsky, D. V.; Borodkin, V. S.; Kochetkov, N. K. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3839; c) Sviridov, A. F.; Borodkin, V. S.; Ermolenko, M. S.; Yashunsky, D. V.; Kochetkov, N. K. Tetrahedron 1991, 47, 2317.
1.1.1. Estereocontrole das reações aldólicas
Um ponto de grande importância em síntese orgânica consiste no processo de formação do enolato, termodinâmico ou cinético.22 Sem dúvidas, esta é uma etapa crucial para o sucesso da reação aldólica. Em geral, é conhecido que nas reações aldólicas envolvendo enolatos metálicos que passam por estados de transição cíclicos quelados, os enolatos Z levam preferencialmente a adutos de aldol 1,2-syn (8) e que os enolatos E levam a adutos de aldol 1,2-anti (12) (Esquema 1). R1 O Me MLn O M O H H Me L L R1 R2 Me R1 OH O aldol 1,2-syn (8) produto favorecido R1 OMLn Me O M O H Me H L L R1 Enolato Z Enolato E R2 Me R1 OH O aldol 1,2-anti (12) produto favorecido O M O R2 H Me L L R1 R2 Me R1 OH O aldol 1,2-anti (10) produto desfavorecido O M O R2 Me H L L R1 R2 Me R1 OH O aldol 1,2-syn (14) produto desfavorecido R2 H R2 H H O R2 (7) (9) (11) (13) H O R2
Esquema 1: Modelo de Zimmerman-Traxler para reações aldólicas envolvendo
enolatos metálicos.
A racionalização da seletividade nas reações aldólicas envolvendo enolatos metálicos é baseada no modelo sugerido por Zimmerman e Traxler23 de acordo
com o esquema acima. A proposta emprega um estado de transição cíclico
quelado do tipo cadeira, onde o controle é regido pelas interações estéreas entre os substituintes do enolato e do aldeído. Ao assumir uma posição pseudo-equatorial, o substituinte R2 do aldeído proporciona um estado de transição de
menor energia por assim evitar as interações análogas às 1,3-diaxiais com o substituinte R1 do enolato (Esquema 1).23
A presença de centros estereogênicos no aldeído e/ou no enolato afeta de forma significativa os estados de transição. Através dos modelos descritos nos esquemas 2 e 3, podem ser tiradas algumas conclusões relevantes sobre o que guia a preferência na formação de um isômero ou outro. Nestes casos, irá ocorrer uma discriminação S-facial por parte daquele elemento que contiver o centro estereogênico.
Quando o enolato possui um centro estereogênico na posição Į, uma nova interação estérea nos estados de transição contribui para a estereoquímica do produto. Em casos como esse, o controle ocorre com o intuito de atenuar as interações alílicas A1,3, promovendo uma preferência S-facial por parte do
enolato.5,24 Para os enolatos (Z)-Į-substituídos, o produto formado é do tipo syn
com estereoquímica relativa 1,3-syn entre o grupo metila e RM e para os enolatos
(E)-Į-substituídos, o produto é do tipo anti com a estereoquímica relativa 1,3-syn entre RM e o grupo metila (Esquema 2).
O Me MLn O LnM O H Me H R R Me OH O Enolato Z RCHO RL RL RM H RM RL RM OMLn O LnM O Me H H R R Me OH O Enolato E RL RL H RM RM RL RM Me RCHO (15) (17) (16) (18)
Esquema 2: Estados de transição para reações aldólicas com enolatos quirais.
24 a) Hoffmann, R. W. Chem. Rev. 1989, 89, 1841; b) Evans, D. A.; Rieger, D. L.; Bilodeau, M. T.; Urpi, F. J. Am. Chem. Soc.
Se a reação aldólica ocorre com um aldeído contendo um centro estereogênico na posição Į, deve-se aplicar os conceitos dos modelos de Felkin-Ahn25 e Zimmerman-Traxler23 simultaneamente. De acordo com o esquema delineado a seguir, a reação aldólica entre enolatos Z e aldeídos quirais Į-substituídos fornece predominantemente adutos de aldol syn com adição anti-Felkin enquanto que o emprego de enolatos E leva a formação de adutos de aldol anti com adição Felkin.26 Neste modelo, as interações estéreas desfavoráveis do tipo syn-pentano são responsáveis por direcionar a face do aldeído a ser atacada (Esquema 3). X O Me MLn O MLn O X H Me H Me X OH O (20) produto desfavorecido X OMLn Me O MLn O X Me H H Enolato Z Enolato E Me X OH O O MLn O H Me X Me X OH O (22) produto favorecido O H (19) (21) (23) O H RL RM RL RM RL H RM ) ) RM H RL H RL H RM O MLn O H H X (25) RM H RL Me) ) RM RL RM RL RM RL (24) produto favorecido Me X OH O (26) produto desfavorecido RM RL Felkin anti-Felkin Felkin anti-Felkin
Esquema 3: Estados de transição para reações aldólicas com aldeídos quirais.
25 a) Chérest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968, 18, 2199; b) Ahn, N. T.; Eisenstein, O. Nouv. J. Chem.
1977, 1, 61.
26 O termo "Felkin" refere-se ao diastereoisômero previsto pelo paradigma de Felkin-Ahn. O termo "anti-Felkin" refere-se aos
É comum encontrar na literatura trabalhos em que mais de um componente contribui para a estereosseletividade do produto da reação. São situações mais elaboradas onde o enolato e o aldeído podem conter centros estereogênicos. Estes são casos de dupla-diastereodiferenciação ou síntese assimétrica dupla, podendo ocorrer de 2 modos distintos: matched (ou par combinado) e mismatched (ou par não-combinado).27 No primeiro caso, as preferências S-faciais dos dois reagentes são combinadas de forma a favorecer o mesmo diastereoisômero, enquanto que no segundo caso, as preferências S-faciais são opostas, levando a diastereoisômeros diferentes. Além disso, casos em que são empregados ácidos de Lewis com ligantes quirais tornam a análise da estereosseletividade final do produto ainda mais complexa.
1.1.1.1. Formação de enolatos
Uma das formas de controle sobre a estereosseletividade do produto desejado nas reações aldólicas envolve o tipo de enolato (E ou Z), cuja geometria é transferida para o produto através de um processo altamente diastereosseletivo. A obtenção seletiva do enolato está longe de ser trivial. Contudo, condições reacionais adequadas associadas à natureza do átomo presente no ácido de Lewis utilizado, que pode ser um elemento metálico ou semi-metálico como Li, Ti, Sn, Mg, Zr e B, dentre outros, podem levar a excelentes resultados.5
A obtenção de enolatos por intermédio de bases fortes e não-nucleofílicas como os amidetos de lítio tem um papel relevante na literatura.28 Um exemplo interessante foi descrito pelo grupo do professor Schinzer na síntese total do produto natural epotilona B (31) (Esquema 4).29a O enolato de lítio Z (28) foi gerado a partir da etilcetona 27 empregando LDA como base. A adição do enolato ao aldeído quiral 29 resultou na formação do aduto de aldol syn com adição anti-Felkin em uma razão diastereoisomérica de 10:1 (Esquema 4).
27 a) Masamune, S.; Choy, W.; Petersen, J. S.; Sita, L. R. Angew. Chem. Int. Ed. 1985, 24, 1; b) Kolodiazhnyi, O. I.
Tetrahedron 2003, 59, 5953; c) Denmark, S. E.; Almsted, N. G. Em Modern Carbonyl Chemistry; Otera, J., ed.; Wiley-VCH;
Weinheim: 2000, capítulo 10; d) Seebach, D.; Prelog, V. Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 654.
28 Heathcock, C. H. In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I. Eds.; Pergamon: Oxford, 1991, 2, 181. 29 a) Schinzer, D.; Limberg, A.; Böhm, O. M. Chem. Eur. J. 1999, 5, 2492; b) Dias, L. C.; Salles Jr., A. G. J. Org. Chem.
O O Me Me Me Me O Me H O Me Me OTBS Me N S Me (27) (29) O Me OH O Me OH O Me Me O Me N S Me Epotilona B (31)Me OH Me Me OTBS Me N S Me (30) rd = 10:1, 85% Me O Me Me O O Me Me 3 3 LDA, THF 78 ºC, 1h 78 ºC, 15 min O O Me Me Me Me OLi Me (28)
Esquema 4: Reação aldólica com LDA aplicada na síntese da epotilona B.
Algumas informações para explicar a seletividade observada podem ser extraídas do estado de transição bicíclico representado no esquema 5. A formação preferencial do enolato Z é influenciada pela presença dos grupos metilas na posição C4. Outra característica particular é a presença do oxigênio em C3 que contribui fortemente para a formação de uma estrutura bicíclica rígida através da sua quelação com o lítio.30
O LiMeO O O H Me R H Me Me H H Me Me (32) 3 4 G+ G+ G
Esquema 5: Estado de transição para reação aldólica mediada por lítio.
Com uso bastante difundido por seu enorme potencial sintético, os enolatos de titânio também fazem parte da gama de metodologias que constituem a reação aldólica. Na síntese do fragmento bicíclico ABC das pectenotoxinas, Brimble e
30 a) Heathcock C. H.; Buse C. T.; Kleschick, W. A.; Pirrung, M. C.; Sohn J. E.; Lampe J. J. Org. Chem. 1980, 45, 1066; b)
Heathcock, C. H.; Pirrung, M. C.; Buse, C. T.; Hagen, J. P.; Young, D. S.; Sohn, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 7077; c) Heathcock, C. H., White, C. T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 7076; d) Heathcock, C. H. Science 1981, 214, 395.
colaboradores31a utilizaram uma reação aldólica mediada por TiCl4 e esparteína.
Neste estudo, o enolato Z foi preparado a partir do auxiliar quiral 33 e sua adição ao aldeído 34 levou ao aduto de aldol 35 em alta razão diastereoisomérica (Esquema 6). N O O Ph Me O Me 1) TiCl41 mol.L1 em CH2Cl2 ()-esparteína, CH2Cl2, 0 ºC O OBn (33) (34) N O O Ph Me O Me (35) 90%, r d > 99% OH OBn 2 3 NMP, 78ºC 2) H
Esquema 6: Reação aldólica com TiCl4 aplicada na síntese do fragmento bicíclico
ABC das pectenotoxinas.
O estado de transição proposto para explicar a formação do aduto de aldol
35 está descrito no esquema 7. Inicialmente, o enolato de titânio 36 é obtido pela
enolização da espécie complexada A. Esta pode promover reações altamente seletivas e os resultados podem ser racionalizados baseado-se em um controle de quelação.32 Na ausência deste, o efeito dipolo é o responsável pela estereoquímica do produto. No estado de transição 37, o titânio se coordena aos átomos de oxigênio do enolato, do aldeído e da carbonila da oxazolidinona formando um sistema bicíclico quelado, o que leva à formação do produto de aldol syn 38 (Esquema 7).
31 a) Halim, R.; Brimble, M. A.; Merten, J. Org. Lett. 2005, 7, 2659; b) Finelli, F. G. Síntese da macrolactona da migrastatina
e análogo. Síntese e aplicações de novos substratos em RCAM catalisadas por [Mo]. Tese de Doutorado. Orientador: Prof. Luiz Carlos Dias. Instituto de Química – Unicamp, 2009.
N O O O Me R Me OH (38) O TiCl3 O Me N NR3 H R H O O Me N O O O Me R Me OH (40) Ph O TiCl3 O Me N H O Ph Me O R H N O O Ph Me O Me (33) TiCl4 N O O Ph Me O Me (A) Ti ClCl Cl Cl R3N N O O Ph Me O (36) Ti ClCl Cl Me R3NH+Cl -+ R3N Ph Ph (39) (37) G G G G+ G+ G+ G+ G+ G+ G+ G
Esquema 7: Estados de transição para reação aldólica com enolato de titânio.
Com o emprego de 2 equivalentes ou mais de base (R3N, como por
exemplo DIPEA), o titânio deixa de se coordenar com a carbonila da oxazolidinona e se coordena à base, conforme o estado de transição 39. Nestas condições, a carbonila da oxazolidinona é orientada em sentido contrário à ligação C-O do enolato, minimizando o momento de dipolo, o que justifica a formação do aduto de aldol 40 (Esquema 7).
Desenvolvida por Mukaiyama, as reações aldólicas baseadas em enolatos de estanho II fornecem adutos de aldol 1,2-syn em alta estereosseletividade. Comumente, é empregado o Sn(OTf)2 como ácido de Lewis e DIPEA como base.
encontram-se a crocacina C, sintetizada pelo grupo de Rizzacasa33 e o diidroxieritronolideo A, por Peng e Woerpel.19
Como dito anteriormente, a disponibilidade de ácidos de Lewis para o uso em reações aldólicas é variada e não faz parte do nosso objetivo abordar todas as possibilidades. Entretanto, as reações aldólicas que empregam derivados de boro como ácidos de Lewis merecem um destaque especial nesta discussão. Quando comparado a outros enolatos, o comprimento das ligações boro–oxigênio e boro– carbono é mais curto,34 o que leva a estados de transição mais rígidos e consequentemente, justifica a alta estereosseletividade geralmente observada na formação da ligação CC. Devido a isto, o uso de reagentes de boro como mediadores de reações aldólicas na síntese de compostos ȕ-hidróxi-carbonílicos é um método extremamente eficiente.5
Assim como para os enolatos metálicos, as reações aldólicas mediadas por boro passam por um estado de transição cíclico, onde a geometria do enolato determina a enantiosseletividade syn ou anti do aduto de aldol. Além das condições reacionais envolvidas, um aspecto crucial para a obtenção de um alto nível de seletividade na formação do enolato é a escolha adequada dos ligantes do reagente de boro e da base.
Em 1980, Mukaiyama e Inoue descreveram o uso de reagentes de boro para a formação Z seletiva de enolatos.35 Neste trabalho, os autores observaram
que a combinação de ligantes pouco volumosos, um bom grupo de saída e uma amina terciária conduz a formação de adutos de aldol syn via enolato Z. Além disso, parâmetros como temperatura e solvente foram avaliados (Tabela 2).
33 Feutrill, J. T.; Lilly, M. J.; Rizzacasa, M. A. Org. Lett. 2000, 2, 3365. 34 Evans, D. A.; Vogel, E.; Nelson, J. V. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120. 35 Mukaiyama, T.; Inoue, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 174.
Tabela 2: Efeito da base e do ligante do L2BOTf na seletividade de reações aldólicas. O Me Me 1) L2) Amina2BOTf 3) PhCHO O Me Me OH (41) (42)
L2BOTf Base Solvente Temp. (ºC) Rend. (%) rd (syn:anti)
n-Bu2BOTf 2,6-lutidina hexano t. a. 60 70:30
9-BBNOTf 2,6-lutidina hexano t. a. 49 75:25
n-Bu2BOTf Et3N Et2O –78 92 96:4
9-BBNOTf 2,6-lutidina Et2O –78 79 96:4
Em outro trabalho sistemático sobre controle da estereoquímica de enolatos de boro, Brown e colaboradores36 estabeleceram que a combinação de ligantes volumosos (c-hexil), um grupo de saída pouco efetivo (Cl) e uma base não tão volumosa (Et3N) promove a formação seletiva do enolato E. Ainda de acordo com
estes resultados, a simples troca do ligante c-hexil por 9-BBN levou à inversão da seletividade do processo de enolização. Neste caso, o volume do ligante tem uma influência decisiva na estereoquímica da reação (Tabela 3).
Tabela 3: Efeito da base e do ligante do L2BCl na seletividade de reações aldólicas. O Me Me 1) L2) Amina2BCl 3) PhCHO O Me Me OH (41) (42) L2BX Base rd (syn:anti) Et3N 5:95 c-Hex2BCl DIPEA 50:50 Et3N 50:50 c-Hex2BOTf DIPEA 98:2 Et3N 60:40 9-BBNCl DIPEA 95:5 Et3N 93:7 9-BBNOTf DIPEA 95:5
A etapa de enolização ocorreu a 0 ºC, empregando Et2O como solvente.
De acordo com Paterson e Goodman, estas influências régio- e estereosseletiva têm origem eletrônica e estérea por parte do reagente de boro e da base. Na etapa de complexação, a conformação mais estável é aquela em que a ligação B–Cl encontra-se eclipsada ao par de elétrons da carbonila e o ângulo diedro C=O–B–Cl é o menor possível. Esta preferência conformacional é atribuída a uma estabilização extra promovida pelo efeito do tipo anomérico que ocorre entre o par de elétrons livre do oxigênio e o orbital anti-ligante da ligação B–Cl (LPOĺı*B–Cl). Além disso, o átomo de Cl se posiciona cis ao carbono que melhor
estabiliza uma carga negativa induzida como conseqüência da menor distância H---Cl (Me > Et > i-Pr) (Esquema 8). Já para o n-Bu2BOTf, o efeito eletrônico é menos
importante e as formas complexadas cis e trans podem existir em equilíbrio.37
Me O Me B Cl Me O Me B Cl Me O Me B Cl Me Me O R B Cl H H H LPOoV*BCl (43) (44) (45) Complexo B G + G + G + G -G -L L L L L L L L G + G -G
-Esquema 8: Regiosseletividade para a etapa de complexação com c-Hex2BCl.
A desprotonação também ocorre de forma regiosseletiva e é considerada a etapa determinante. No esquema 9, é possível observar um equilíbrio entre os complexos cis e trans. Para o reagente n-Bu2BOTf, o fator estéreo rege a
desprotonação pela DIPEA, que ocorre quando a borana se encontra distante do carbono Į, permitindo rotação da ligação C2–C3 e posterior formação do enolato Z. Quando se faz uso do reagente c-Hex2BCl, a proximidade entre o átomo de
cloro e o hidrogênio em Į promove a ativação do lado cis que não permite a rotação da ligação C2–C3, levando a formação do enolato E (Esquema 9).
R O Me R OBL2 Me L2BCl Et3N L2BOTf iPr2EtN O R H Me H B Cl L L Et3N desprotonação cis R OBL2 O R H H Me Et3N desprotonação trans Me B Cl L L O R H Me H B TfO L L O R H H Me B TfO L L iPr2EtN iPr2EtN desprotonação trans desprotonação cis R OBL2 Me R OBL2 Me favorecida desfavorecida favorecida desfavorecida 2 3 2 2 2 3 3 3 Enolato Z Enolato E Enolato E Enolato Z Complexo C
(tr ans) Complexo D(cis)
Complexo C'
(cis) Complexo D'(tr ans)
G+ G+ G G G G G+ G+
Em 2001, o grupo do professor Marco,38 através de um trabalho teórico, encontrou evidências de que uma preferência conformacional é responsável pela seletividade Z ao se utilizar 9-BBN como ligante de cloroborana. De acordo com seus resultados, se o reagente L2BCl contém ligantes pequenos (n-Bu) ou com
liberdade conformacional restrita (9-BBN), estes tendem a se orientar para uma das faces da carbonila, aumentando desta forma o ângulo diedro C=O–B–Cl. Como conseqüência, o carbono na posição ȕ irá se aproximar do átomo de cloro, formando o enolato Z após a abstração do hidrogênio ácido. Os complexos E e F, representados na figura 3, são modelos teóricos obtidos através do programa Gaussian 98 e que representam a situação em que os ligantes da cloroborana são pequenos. Em contrapartida, a cloroborana com ligantes mais volumosos (ex.: c-hexil) tende a orientar cada um dos seus ligantes para uma face da carbonila, favorecendo o enolato E como no complexo G (Figura 3).
Figura 3: Estruturas otimizadas de complexos de cloroborana com diferentes
ligantes (L = H; Me e CHMe2).39
38 Murga, J.; Falomir, E.; Carda, M.; Marco, J. A. Tetrahedron 2001, 57, 6239.
39 Reprinted from tetrahedron, 57/29, J. Murga; E. Falomir; M. Carda; J. A. Marco, An ab initio study of the enolborination of
3-pentanone mediated by boron monoclorides L2BCl, 6239-6247, Copyright (2001), with permission from Elsevier.
Autorização em anexo.
Complexo E: L = H
Complexo G: L = CHMe2
Do ponto de vista eletrônico, a formação do enolato E está relacionada à melhor sobreposição entre o par de elétrons do oxigênio e o orbital anti-ligante da ligação B–Cl (LPOĺı*B–Cl) e consequentemente, ao menor ângulo diedro C=O–B–
Cl possível. No enolato Z, a mesma interação entre os orbitais LPOĺı*B–Cl é
menos eficiente e devido a isso, o ângulo diedro C=O–B–Cl é maior.
Um exemplo que ilustra a formação seletiva de enolatos a partir de diferentes reagentes de boro está descrito no esquema 10.40 Na entrada 1, empregando c-Hex2BCl e Et3N, foi possível gerar seletivamente o enolato de boro
E da etilcetona 46. Posterior adição ao aldeído 48 forneceu o aduto de aldol 49 em alta razão diastereoisomérica (rd = 97:03). Já quando foi gerado o enolato Z, empregando n-Bu2BOTf e DIPEA, foi obtida uma mistura diastereoisomérica em
uma razão de 54:46 de 52 e 52’. Em ambos os casos, observou-se que o processo de enolização foi bem sucedido, mas somente para a primeira entrada, a adição ocorreu de forma seletiva (Esquema 10).
O Me Me BnO c-Hex2BCl Et3N OB(c-Hex)2 Me BnO O Me Me BnO L2BOTf iPr2EtN OBL2 Me BnO O H Me O Me Me BnO OH Me (49) 93%, rd = 97:03 O H Me O Me Me BnO OH
L = n-Bu; 93%, 52:52' rd = 54:46 (+ 8% de adutos 4,5-anti) L = (+)-Ipc; 74%, 52:52' rd = 93:07 L = ()-Ipc; 62%, 52:52'rd = 07:93 Me O Me Me BnO OH Me (52') (52) (46) (46) (47) 1. 2. Me (48) Me (51) + (50)
Esquema 10: Seletividade E e Z empregando c-Hex2BCl e n-Bu2BOTf.
Ainda na entrada 2, uma melhora significativa no nível de seletividade foi observada quando se fez uso dos reagentes (+)- ou (–)-Ipc2BOTf através de um
processo de dupla-diastereodiferenciação. A obtenção de 52 ou 52’ variou conforme a quiralidade do ligante empregado40 (Esquema 10).
Vários aspectos intrínsecos sobre os enolatos de boro foram discutidos até o momento. Entretanto, enolatos cinéticos originados a partir de metilcetonas apresentam um comportamento um pouco diferente e de certa forma, menos previsível. A reação aldólica entre enolatos pré-formados de metilcetonas quirais e aldeídos aquirais, geralmente, fornece os respectivos adutos de aldol com variações nos níveis de seletividade.41
O uso de enolatos de boro derivados de Į-metil-ȕ-alcóxi-metilcetonas em reações aldólicas, geralmente, fornece baixos níveis de diastereosseletividade, quando comparado com as altas seletividades observadas com enolatos de boro derivados de etilcetonas. Normalmente, o uso de ligantes quirais no átomo de boro é necessário para se obter bons níveis de indução assimétrica na adição de enolatos de boro de Į-metilcetonas a aldeídos aquirais.27a,42 Posteriormente, será feita uma abordagem detalhada sobre o uso dos enolatos de boro de metilcetonas contendo centros estereogênicos nas posições Į- e ȕ-carbonila em reações aldólicas com aldeídos quirais e aquirais.
1.1.1.2. Grupos protetores
Considerando que cada grupo protetor tem suas particularidades, é de suma importância uma escolha apropriada. Além dos efeitos eletrônicos, devem ser consideradas questões de ordem espacial como a demanda estérea dos substituintes. Fatores como estes podem afetar fortemente a seletividade de reações assimétricas.
O exemplo delineado no esquema 11 mostra o controle existente por parte dos grupos protetores no nível de seletividade da reação aldólica.43 Em ambos os casos, ocorreu a formação seletiva do enolato E, mas somente o enolato da metilcetona com o protetor PMP levou a um produto em alta razão diastereoisomérica em favor do diastereoisômero 1,4-syn. Nota-se que a reação aldólica com a metilcetona com o protetor TBS resultou na formação do aduto 1,4-anti em baixa razão diastereoisomérica.
41 a) Paterson, I.; Goodman, J. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 997; b) Paterson, I.; Florence, G. J. Tetrahedron Lett. 2000,
41, 6935.
42 Kolodiazhnyi, O. I. Tetrahedron 2003, 59, 5953. 43 Arikan, F.; Li, J.; Menche, D. Org. Lett. 2008, 10, 3521.
O B O R' R O L L H O O Me O PMP Me O OPMB Me O Me TBS Me TBSO O H c-Hex2BCl Et3N rd > 20:1 85% (53) (56) c-Hex2BCl Et3N rd = 1.8:1 96% O O Me O PMP Me O OPMB Me O Me TBS (54) (57) OH Me TBSO OH Me TBSO (55) 1,4-syn 1,4-anti Me H H Me G+ G (58) H
Esquema 11: Influência do grupo protetor na seletividade da reação aldólica.
A baixa seletividade observada para a cetona 56 se deve ao fato de que o oxigênio contém o grupo protetor TBS, o que o torna menos básico, dificultando sua participação no estado de transição cíclico quelado que leva à formação do produto em alta seletividade (Esquema 11).
Segundo Schreiber e colaboradores, existe uma forte interação entre o par de elétrons do oxigênio (no HOMO) e o orbital anti-ligante S’*(Si–R) que tem energia
mais baixa que o respectivo orbital no protetor alquilíco S’*(C–R). Como resultado,
quando é trocado um grupo protetor alquil por um silil, o HOMO da molécula diminui em energia e consequentemente, a basicidade também diminui (Figura
4).44
LPO 2 S'XR3 LPO 1 S'XR3 S'*XR 3 HOMO HOMO - 1 S'*XR 3 X = Si ou C
Figura 4: Interações entre os orbitais de fronteira para éteres de silício e éteres
alquílicos.
1.1.2. Indução Assimétrica
Indução assimétrica é uma estratégia comumente empregada pelos químicos orgânicos ao se tentar construir uma ligação C–C baseando-se nos centros pré-existentes em um dos substratos. A carbonila, como um grupo funcional repleto de possibilidades, pode ser usada para formar este centro estereogênico de maneira seletiva além de agregar um novo fragmento na molécula.45
Na área de controle da estereoquímica de sistemas acíclicos, existem muitos métodos consolidados para induzir a formação de centros estereogênicos por parte de centros quirais próximos. Normalmente, são métodos baseados em um controle de quelação e sua eficiência está relacionada à formação de intermediários cíclicos de 5 ou 6 membros.46 No entanto, o controle da
estereoquímica a partir de centros quirais remotos (relações 1,4; 1,5 ou superiores) ainda encontra-se em desenvolvimento e por isso, iremos restringir nossa abordagem a este tipo de indução empregando enolatos de boro de metilcetonas.
45 Para revisões gerais sobre indução assimétrica: a) Bartlett, P. A. Tetrahedron 1980, 36, 2; b) Mcgarvey, G. J.; Kimura, M.;
Oh, T.; Williams, J. M. J. Carbohydr. Chem. 1984, 3, 125; c) Nógrádi, M. Stereoselective Synthesis, VCH: New York, 1986; d) Ager, D. J.; East, M. B. Tetrahedron 1993, 48, 2803; e) Mikami, K.; Shimizu, M.; Zhang, H.-C.; Maryanoff, B. E.
Tetrahedron 2001, 57, 2917; f) Reiser, O.; Mengel, A. Chem. Rev. 1999, 99, 1191; g) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Garcia, J. M. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 65; h) Kolodiazhnyi, O. I. Tetrahedron 2003, 59, 5953.
Normalmente, os enolatos de boro de metilcetonas são preparados sob condições cinéticas. A complexação do reagente de boro com a carbonila leva a uma diminuição em energia do LUMO da molécula. O emprego de uma amina terciária, como Et3N ou DIPEA, favorece a abstração do hidrogênio ácido na
posição D com menor impedimento estéreo, conduzindo seletivamente ao enolato cinético. Posterior adição do enolato de boro a aldeídos favorece a formação de adutos de aldol com altos níveis de seletividade. Os principais solventes empregados nestas reações com enolatos de boro são Et2O, CH2Cl2 e pentano.
R1 Me O OR' R1 OR' OBR2 R2B-X amina terciária solvente Enolato de Boro substituinte E -alcóxi H O R1 O OR' OH 1,5-anti Solvente: Et2O, CH2Cl2, pentano
Aminas: Et3N, DIPEA (diisopropiletilamina) X = Cl, OTf
Figura 5: Controle cinético nas reações aldólicas com enolatos de boro de
metilcetonas.
1.1.2.1. Indução Assimétrica Remota 1,4 de Enolatos de Boro de Metilcetonas
Uma das situações na qual é observada a indução 1,4 ocorre quando se tem o controle do caminho estereosseletivo pelo reagente de boro. Paterson e colaboradores descreveram o uso da borana quiral (–)-Ipc2BCl que favoreceu o
aduto aldol proveniente de indução 1,4-syn a partir da metilcetona 59 (Tabela 4). O outro enantiômero da borana também conduziu ao mesmo produto de indução 1,4-syn, mas em menor seletividade.47
A ausência do reagente quiral também conduziu ao produto de indução 1,4- syn, mas com menor seletividade o que demonstra uma tendência intrínseca do substrato à estereoindução 1,4-syn (Tabela 4).
47 a) Paterson, I.; Goodman, J. M.; Isaka, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7121; b) Paterson, I.; Oballa, R. M. Tetrahedron
