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INTRODUÇÃO E
NEUROTRANSMISSÃO:
SNA E SOMÁTICO
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INTRODUÇÃO E
NEUROTRANSMISSÃO:
SNA E SOMÁTICO
CONTEÚDO: João Victor Ferreira Araújo
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SUMÁRIO
ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO DOS NEURÔNIOS ... 6
TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA NERVOSO ... 8
SINAPSE ADRENÉRGICA ... 9 RECEPTORES ADRENÉRGICOS ... 11 Receptores α ... 11 Receptores β ... 13 AGONISTAS ADRENÉRGICOS ... 15 Catecolaminas ... 15 Aminas não-catecólicas ... 15
Substituições no nitrogênio amínico ... 16
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS ... 17
Principais bloqueadores α-adrenérgicos ... 17
Bloqueadores β-adrenérgicos ... 19
SINAPSE COLINÉRGICA ... 25
RERECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINORECEPTORES) ... 27
Receptores muscarínicos ... 27 Receptores nicotínicos ... 28 AGONISTAS COLINÉRGICOS... 28 Betanecol ... 29 Carbacol (carbamilcolina) ... 29 Pilorcapina ... 30
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ANTIMUSCARÍNICOS ... 30
Bloqueadores ganglionares ... 32
ANTICOLINESTERÁSICOS ... 33
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES ... 35
Bloqueadores não despolarizantes (competitivos) ... 35
Bloqueadores despolarizantes ... 36
5 O Sistema Nervoso é dividido em dois
sis-temas principais, sendo eles o Sistema Nervoso Central (SNC, composto pelo en-céfalo e medula espinal) e o Sistema Ner-voso Periférico (SNP, que são os tecidos fora do SNC). A porção motora ou eferente do sistema nervoso (i. e., aquela que se es-tende para fora do SNC) pode ser subdivi-dida, ainda, em outras duas, sendo elas a autônoma (SNA) e somática (SNS).
Como o nome sugere, o SNA é autônomo, então isso significa que ele realiza ações que independem da nossa vontade. Há um bom motivo para isso, pois entre as princi-pais funções estão aquelas relacionadas ao controle visceral, como o débito cardí-aco, controle de fluxo sanguíneo e a diges-tão. Já o SNS é aquele que regula a mus-culatura esquelética, portanto, representa a parte do sistema nervoso que pode ser controlada por nós de forma consciente. O que determina a classificação do SNA é unicamente a anatomia dos sistemas e não os neurotransmissores liberados nas ter-minações nervosas ou mesmo o tipo de efeito (excitatório ou inibitório) (KATZUNG; TREVOR, 2017). Dessa forma, o SNA pode ser classificado em: simpático (SNSP, região toracolombar) e parassim-pático (SNPS, região craniossacral). Guarde bem essa informação, pois são al-gumas das principais dúvidas que se
apresentam quando estudamos a fisiolo-gia do SNA.
A ativação do SNSP é considerada o meio pelo qual o organismo atinge um estado de capacidade máxima de trabalho como aqueles vistos em situações de luta e fuga. Nesses casos, há uma necessidade de au-mentar vigorosamente a atividade da mus-culatura esquelética, assegurar o fluxo sanguíneo adequado por meio do aumento da frequência cardíaca, entre outras fun-ções que necessitam de afun-ções imediatas. Já o SNPS está relacionado aos processos de assimilação de energia (consumo de ali-mentos, digestão e absorção). Esses pro-cessos funcionam com o organismo em re-pouso, sendo necessários pouco volume respiratório e baixa atividade cardíaca (HEINZ, 2017). Logo abaixo acrescenta-mos uma figura que descreve os efeitos no organismo em resposta a estímulos do SNSP e SNPS, mas fique tranquilo que abordaremos o assunto com mais detalhes nos próximos tópicos:
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ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO
DOS NEURÔNIOS
Já que falamos sobre o sistema nervoso, seria importante abordar um pouco da anatomia do neurônio, a principal célula desse sistema responsável por transmitir informação. Há uma aulinha específica so-bre isso no Jaleko, então faremos um so-breve resumo aqui:
Os neurônios possuem três funções bási-cas, que são a de (1) receber sinais, (2) in-tegrar sinais, no sentido de repassar ou não o impulso nervoso e (3) se comunicar
com o seu alvo, que pode ser uma célula (p. ex., outro neurônio) ou glândula. Sobre as estruturas do neurônio, será do nosso inte-resse saber o que é o corpo celular,
den-drito, axônio, mielina, terminal axonal e gânglio:
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• Corpo celular: região mais volumosa do neurônio que contém o núcleo e é responsável pela síntese da maioria das proteínas neuronais;
• Dendrito: são considerados
prolongamentos finos e ramificados, cuja função é receber o impulso nervoso e transmiti-lo para o corpo celular ou soma. Perceba que o dendrito é a região onde os estímulos nervosos chegam primeiro. Logo, se o estímulo for excitatório, o neurônio transmitirá o impulso nervoso, e se inibitório, a transmissão pelo dendrito não
ocorrerá ou será feita de forma reduzida;
• Axônio: também é considerado um
prolongamento do neurônio, mas com o objetivo de permitir a continuidade do impulso nervoso. A diferença anatômica para o dendrito é que ele é composto por um único prolongamento, quando comparado aos vários desse último, além de ter um comprimento maior;
• Mielina ou bainha de mielina: é
constituída por uma capa de tecido
lipídico (principalmente esfingolipídios), mas o que importa
pra gente são esses espaços sem a
8 mielina chamados de nódulos de
Ranvier. O impulso nervoso, em vez de percorrer diretamente todo o axônio, saltará por esses espaços da mielina. Isso fará com que ele seja transmitido de forma mais rápida;
• Terminal axonal: terminal significa
fim e axonal, bom… Vocês já devem
saber. Também é chamado de arborização terminal; sua função é a de se comunicar com os dendritos de outros neurônios e/ou com a placa motora, que é a região onde os nervos entram em contato com os músculos para permitir ações como a contração muscular.
TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA
NERVOSO
Apesar de terem um mecanismo geral na transmissão das sinapses, há algumas di-ferenças entre as sinapses somáticas, sim-páticas e parassimsim-páticas que precisam ser evidenciadas.
Na sinapse somática, bem como nas de-mais, os neurônios são conectados direta-mente às células musculares esqueléticas, além de serem mielinizados em todo o pro-cesso devido à necessidade de uma res-posta mais rápida. Quando você queima um dedo no fogão, rapidamente retira o dedo do local que está quente, sendo até
mesmo uma ação instintiva, não é ver-dade? Se essa ação ocorresse de forma lenta, o efeito seria mais grave, daí a im-portância de se ter uma transmissão ner-vosa mais rápida.
Em relação a sinapse parassimpática, o neurônio pré-ganglionar é longo e o pós-ganglionar, curto. Isso faz com que a res-posta ao impulso nervoso seja mais locali-zada, no sentido de ter um efeito mais res-trito, devido ao gânglio se encontrar mais próximo do órgão-alvo.
Por último, a sinapse simpática representa o contrário da parassimpática (no sentido anatômico): o neurônio pré-ganglionar é curto e o pós-ganglionar, longo. Esse ar-ranjo permite que a resposta possua um caráter mais difuso, podendo, então, ser generalizada para outros neurônios. Se fossemos exemplificar, a sinapse paras-simpática seria capaz de modificar o es-tado de uma única glândula, enquanto a parassimpática permitiria interagir com vá-rias estruturas de uma só vez, como na contração de diversos vasos sanguíneos (vasoconstricção). Afinal, você não contrai só um vaso e sim milhares de uma vez quando é necessário. A imagem a seguir
9 ilustra com mais detalhes a sinapse entre
os diferentes tipos de neurônios:
Atenção: nas sinapses simpática e
paras-simpática, haverá, entre o neurônio pré-ganglionar e o pós-pré-ganglionar, o uso de re-ceptores nicotínicos, cuja acetilcolina (ACh) é o principal representante nos dois casos (ela será abordada nos tópicos se-guintes, mas você pode ver alguns de seus principais efeitos neste artigo no blog do Jaleko https://blog.jaleko.com.br/sistema- nervoso-parassimpatico-a-atuacao-da-acetilcolina/). A diferença se encontra entre as sinapses do neurônio pós-ganglionar com o órgão-alvo: enquanto a sinapse pa-rassimpática ocorrerá com atuação da ace-tilcolina, a sinapse simpática necessitará,
ainda, da atuação da norepinefrina (opa, temos um artigo pra ela também!
https://blog.jaleko.com.br/noradrenalina-tudo-o-que-voce-precisa-saber/).
SINAPSE ADRENÉRGICA
Os fármacos adrenérgicos atuam em re-ceptores que são estimulados pela norepi-nefrina (também chamada de noradrena-lina), epinefrina e dopamina (não aborda-remos a dopamina no nosso resumo, mas você pode conferir um artigo bem com-pleto sobre ela aqui https://blog.jaleko.com.br/dopamina-tudo-o-que-voce-precisa-saber/). Esses recep-tores são denominados receprecep-tores
The Autonomic Nervous System. Retirado de Cliffs Notes
10 adrenérgicos ou adrenoceptores. Os
fár-macos que ativam os receptores adrenér-gicos são denominados simpaticomiméti-cos (mimético = imitação), e os que blo-queiam a ativação dos receptores adrenér-gicos, simpaticolíticos.
Como os processos fisiológicos nesses ter-minais nervosos são sítios de ação de vá-rios medicamos, seja para ativar ou inibir a atividade desses neurotransmissores, abordaremos a síntese da noradrenalina mais abaixo.
A neurotransmissão dos neurônios adre-nérgicos envolve as seguintes etapas: (1) síntese, (2) armazenamento, (3) liberação e (4) ligação da norepinefrina com o recep-tor, seguido da (5) remoção do neurotrans-missor da fenda sináptica.
• Síntese de norepinefrina: a tirosina
é transportada para dentro do neu-rônio adrenérgico por um carrega-dor, onde é hidroxilada em di-hidro-xifenilalanina (Dopa) pela tirosina hidroxilase (esta é a etapa que limita a velocidade na formação de nore-pinefrina, pois, sem esses precurso-res, a norepinefrina não é sinteti-zada). Então a Dopa é lada pela enzima dopa descarboxi-lase formando dopamina;
• Armazenamento da norepinefrina em vesículas: a dopamina, então, é
transportada para dentro de vesícu-las sinápticas por um sistema trans-portador de aminas. Esse sistema é bloqueado pela reserpina (medica-mento). Em seguida, a dopamina é hidroxilada pela enzima dopamina hidroxilase e dá origem a norepine-frina;
• Liberação de norepinefrina: a
che-gada do potencial de ação na junção neuromuscular (JNM) inicia a en-trada de íons cálcio do líquido extra-celular para o axoplasma (o cito-plasma do axônio). O aumento no cálcio promove a fusão das vesícu-las sinápticas com a membrana ce-lular, que sofre exocitose para expe-lir seu conteúdo na sinapse. Fárma-cos como a guanetidina bloqueiam essa liberação;
• Ligação aos receptores: a
norepi-nefrina liberada das vesículas si-nápticas difunde-se para o espaço sináptico e se liga aos receptores pós-sinápticos no órgão efetor ou aos receptores pré-sinápticos no terminal nervoso. A ligação da nore-pinefrina aos receptores inicia uma cascata de eventos no interior da célula, resultando na formação dos mensageiros intracelulares (como o AMPc), que atua como intermediá-rio (transdutor) na comunicação
11 entre o neurotransmissor e a ação
gerada no interior da célula efetora;
• Remoção da norepinefrina: a
nore-pinefrina pode se difundir para fora do espaço sináptico e entrar na cir-culação sistêmica; ser metabolizada a metabólitos inativos pela catecol-O-metil-transferase (COMT) no es-paço sináptico; ou sofrer captação de volta para o neurônio. A capta-ção pela membrana neuronal en-volve um transportador de norepi-nefrina dependente de sódio-clo-reto (Na+/Cl-) (NET) que pode ser
inibido pelos antidepressivos tricí-clicos como a imipramina, pelos ini-bidores da captação de serotonina e norepinefrina como a duloxetina, ou pela cocaína. A captação da no-repinefrina para o interior do neurô-nio pré-sináptico representa o prin-cipal mecanismo para encerrar seus efeitos;
• Possíveis destinos da frina captada: logo que a
norepine-frina entra no citoplasma do neurô-nio adrenérgico, ela pode ser cap-tada para o interior das vesículas sinápticas através do sistema transportador de aminas e seques-trada para ser liberada novamente em outro potencial de ação. Alter-nativamente, a norepinefrina pode ser oxidada pela monoaminoxidase
(MAO) presente na mitocôndria neuronal.
Na imagem a seguir são descritos os prin-cipais processos envolvendo a síntese, li-beração e a recaptação da norepinefrina de um neurônio adrenérgico.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Também conhecidos como adrenorecep-tores, constituem os receptores das cate-colaminas ligados à proteína G. Os recep-tores α (alfa) e β (beta), bem como os seus subtipos, representam uma das principais classes de receptores adrenérgicos, pois estão presentes em várias células do nosso organismo e são alvos da epinefrina, nore-pinefrina e isoproterenol. Vejamos a defi-nição e seus principais efeitos (KAREN, 2016):Receptores α
Apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol, mas respondem bem às catecolaminas naturais como a epi-nefrina e norepiepi-nefrina. A ordem de potên-cia e afinidade é epinefrina ≥ norepinefrina >> isoproterenol. Os adrenoceptores α são subdivididos em dois grupos, α1 e α2, com
base nas suas afinidades por agonistas e α-bloqueadores. Por exemplo, os α1
-re-ceptores têm maior afinidade pela fenile-frina que os receptores α2. Ao contrário, a
12 receptores α2 e tem um efeito menor nos
receptores α1.
• α1: estão presentes na membrana
pós-sináptica dos órgãos efetores e intermedeiam vários dos efeitos clássicos envolvendo a contração de músculo liso. A ativação dos receptores α1 inicia uma série de
reações por meio da fosfolipase C ativada pela proteína G, resultando na formação do segundo
mensageiro inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e de diacilglicerol (DAG). O IP3
inicia a liberação de Ca2+ do retículo
endoplasmático para o citosol, e o DAG ativa outras proteínas no interior da célula (se ficou com dúvida sobre todos esses nomes, passa lá no nosso curso de Bioquímica
https://www.jaleko.com.br/curso/bi
13 oquimica para revisar alguns
conceitos);
• α2: controlam a liberação de
norepinefrina nas terminações de nervos simpáticos pré-sinápticos. Quando um nervo simpático adrenérgico é estimulado, parte da norepinefrina liberada é recaptada e reage com os receptores α2 na
membrana pré-sináptica. A estimulação dos receptores α2
promove uma retroalimentação inibitória e inibe a liberação adicional de norepinefrina do neurônio adrenérgico estimulado. Essa ação inibitória serve como mecanismo local para modular a saída de norepinefrina quando há atividade simpática elevada, o que faz com que, nesses casos, os receptores atuem como autorreceptores inibitórios (quando receptor inibe a liberação do seu neurotransmissor equivalente). Receptores α2 também são
encontrados em neurônios pré-sinápticos parassimpáticos. A norepinefrina liberada do neurônio pré-sináptico pode se difundir para esses receptores e interagir com eles, inibindo a liberação de acetilcolina (ACh). Dessa vez, seu
comportamento será de
heteroreceptor inibitório
(receptores que inibem a atividade de neurotransmissores diferentes dos seus alvos);
• Subdivisões adicionais: Os receptores α1 e α2 são classificados
adicionalmente em α1A, α1B, α1C, α1D,
bem como em α2A, α2B e α2C. Essa
classificação estendida é necessária para classificar a seletividade de alguns fármacos. Por exemplo, a
tansulosina é um antagonista
seletivo de α1A e é usada para o
tratamento da hiperplasia benigna de próstata (https://blog.jaleko.com.br/hiperplas ia-prostatica-benigna-e-cancer-de-prostata-qual-a-diferenca/). Ela tem menos efeitos adversos cardiovasculares porque visa receptores do subtipo α1A
encontrados principalmente no trato urinário e na próstata, e não afeta o subtipo α1B encontrado nos
vasos sanguíneos.
Receptores β
Respostas aos receptores β diferem dos receptores α e são caracterizadas por uma intensa resposta ao isoproterenol, com pouca sensibilidade para epinefrina e no-repinefrina. Para os receptores β, a ordem de potência é isoproterenol > epinefrina > norepinefrina. Os adrenoceptores β podem ser subdivididos em três principais
14 subgrupos, β1, β2, e β3, com base nas suas
afinidades por agonistas e antagonistas adrenérgicos. Os receptores β1 tem
afini-dade praticamente igual por epinefrina e norepinefrina, e os receptores β2 têm maior
afinidade pela epinefrina se comparado a norepinefrina. Assim, tecidos com predo-minância de receptores β2 (como os vasos
dos músculos esqueléticos) são particular-mente responsivos aos efeitos da epine-frina circulante liberada pela medula da glândula suprarrenal. Os receptores β3
es-tão envolvidos na lipólise e também em efeitos no músculo detrusor da bexiga. A ligação de um neurotransmissor a qual-quer dos três receptores β resulta na ativa-ção de adenililciclase e aumenta a concen-tração do AMPc.
Os órgãos e tecidos inervados adrenergi-camente, em geral, têm um tipo de recep-tor predominante. Por exemplo, tecidos como os vasos dos músculos esqueléticos possuem receptores α1 e β2, mas os β2
predominam. Outros tecidos podem ter quase exclusivamente um tipo de receptor, como é o caso do coração que contém pre-dominantemente receptores β1.
É útil organizar as respostas fisiológicas à estimulação adrenérgica de acordo com o tipo de receptor, pois vários fármacos esti-mulam ou bloqueiam preferencialmente al-gum tipo. De modo geral, a estimulação de receptores α1 caracteristicamente provoca
vasoconstrição (particularmente na pele e nas vísceras abdominais) e aumento na re-sistência periférica total e na pressão arte-rial; e a estimulação dos receptores β1
causa estimulação cardíaca (aumento na frequência e na contratilidade), ao passo que a estimulação dos receptores β2
pro-duz vasodilatação e relaxamento dos mús-culos lisos.
Na figura seguinte há um compilado dos principais efeitos mediados pelos recepto-res α e β:
15
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
A maioria dos fármacos adrenérgicos é de-rivada da β-feniletilamina (figura ao lado). Substituições no anel benzênico ou na ca-deia lateral produzem compostos com va-riadas capacidades de diferenciar entre os adrenoceptores α e β, além da capacidade de adentrar no SNC. Abaixo destacamos as principais classes de interesse dos ago-nistas adrenérgicos (KAREN, 2016):
Catecolaminas
São aminas simpaticomiméticas que con-têm o grupo 3,4-dihidroxibenzeno (p. ex., epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e dopamina). Esses compostos comparti-lham as seguintes características:
• Alta potência: as catecolaminas
com grupos –OH nas posições 3 e 4 do anel benzênico mostram a maior
potência na ativação direta dos receptores α e β;
• Inativação rápida: são
metabolizadas pela COMT pós-sinapticamente e pela MAO intraneuronalmente, bem como pela COMT e pela MAO na parede intestinal e pela MAO no fígado. Assim, as catecolaminas têm um curto período de ação quando administradas parenteralmente e são inativadas (portanto, ineficazes) quando administradas por via oral;
• Escassa penetração no SNC: por
serem polares, não penetram com facilidade no SNC. Apesar dessa característica, a maioria das catecolaminas tem alguns efeitos clínicos (p. ex., ansiedade, tremores e cefaleias) que são atribuídos à ação sobre o SNC.
Aminas não-catecólicas
Compostos que não contém grupos hidro-xicatecólicos possuem meias-vidas mais longas, pois não são inativados pela COMT. Incluem-se fenilefrina, efedrina e
anfetamina. Esses fármacos são
substra-tos que possuem pouca interação com a MAO (responsável por sua inativação) e, assim, têm seu mecanismo de ação prolon-gado. A elevada lipossolubilidade de várias aminas não-catecólicas permite maior
16 acesso ao SNC (devido à ausência dos
gru-pos hidroxila, que são polares).
Substituições no nitrogênio amínico
A natureza do substituinte no nitrogênio amínico é importante na determinação da seletividade β do agonista adrenérgico. Por exemplo, a epinefrina, com um substi-tuto –CH3 no nitrogênio amínico, é mais potente nos receptores β do que a norepi-nefrina, que tem uma amina não substitu-ída. De forma similar, o isoproterenol, que tem um substituto isopropila –CH(CH3)2 no
nitrogênio amínico é um forte β-agonista com pouca atividade α.
Agora que abordamos as principais clas-ses dos agonistas adrenérgicos, vejamos os seus mecanismos de ação (KAREN, 2016):
• Agonistas de ação direta: atuam
diretamente nos receptores α ou β, produzindo efeitos similares aos resultantes da estimulação dos nervos simpáticos ou da liberação de epinefrina da medula suprarrenal. Exemplos de agonistas de ação direta incluem epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e
fenilefrina;
• Agonistas de ação indireta: podem
bloquear a recaptação de norepinefrina (impedindo-a de ser degradada) ou promover sua
liberação das reservas citoplasmáticas ou das vesículas dos neurônios adrenérgicos. A norepinefrina, então, atravessa a sinapse e se liga aos receptores α ou β. Exemplos de inibidores da captação e de liberadores de norepinefrina são a cocaína e as anfetaminas, respectivamente;
• Agonistas de ação mista: a
efedrina e seu estereoisômero,
pseudoefedrina, estimulam os
adrenoceptores diretamente e liberam norepinefrina do neurônio adrenérgico.
Na figura abaixo é ilustrado o mecanismo de ação dos diferentes agonistas adrenér-gicos.
17
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
Os antagonistas adrenérgicos (também denominados bloqueadores adrenérgicos ou simpaticolíticos), como todos os fárma-cos antagonistas, são substâncias que se ligam aos receptores, mas não causam ne-nhum efeito intracelular por esse contato. Esses fármacos atuam se ligando reversí-vel ou irreversireversí-velmente aos adrenocepto-res, evitando, assim, sua ativação pelas ca-tecolaminas endógenas (os conceitos de agonismo e antagonismo farmacológico foram abordados no módulo de farmacolo-gia https://www.jaleko.com.br/curso/far-macologia. Se ficou com dúvida sobre al-gum deles, dá uma revisada lá no nosso site). Como os agonistas, os antagonistas adrenérgicos são classificados de acordo com suas afinidades relativas aos recepto-res α ou β no SNSP.
Os fármacos que bloqueiam os adreno-ceptores α afetam bruscamente a pressão arterial. Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em grande parte por ações dos agonistas nos receptores α-adrenérgicos, o bloqueio desses recepto-res reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando em menor resis-tência vascular periférica. Isso induz a ta-quicardia reflexa, fenômeno em que o co-ração aumenta sua frequência para tentar regular a pressão sanguínea quando ela diminui drasticamente. A intensidade da resposta dependerá do tônus simpático
do indivíduo quando o fármaco é adminis-trado.
Principais bloqueadores α-adrenérgicos
1) Fenoxibenzamina: a fenoxibenzamina
não é seletiva e se liga covalentemente aos receptores α1 e α2. O bloqueio é irreversível
e não-competitivo, e o único mecanismo que o organismo pode usar para anular o bloqueio é sintetizar novos adrenocepto-res, o que exige o tempo de um ou mais dias. Por isso, as ações da fenoxibenza-mina duram cerca de 24 horas (KAREN, 2016).
• Efeitos cardiovasculares:
bloqueando os receptores α, a fenoxibenzamina impede a vasoconstrição dos vasos sanguíneos periféricos pela ação das catecolaminas endógenas. A capacidade de bloquear receptores α2 inibitórios pré-sinápticos no
coração pode contribuir para o aumento do débito cardíaco (o bloqueio desses receptores resulta em maior liberação de norepinefrina, que estimula os β1
-receptores no coração, aumentando o débito cardíaco). Assim, o fármaco não consegue manter a pressão arterial baixa na hipertensão e não é mais indicado para esse objetivo;
• Reversão da epinefrina: todos os
18 revertem as ações α-agonistas da
epinefrina. Por exemplo, a ação vasoconstritora é interrompida, mas a vasodilatação dos demais leitos vasculares causado por estimulação dos adrenoceptores β2 não é
bloqueada. Por isso, na presença de fenoxibenzamina, a pressão arterial sistêmica diminui em resposta à epinefrina (as ações da norepinefrina não são revertidas, mas diminuídas, pois a norepinefrina quase não tem ação β-agonista na musculatura lisa dos vasos).;
• Usos terapêuticos: a
fenoxibenzamina é usada no tratamento do feocromocitoma, um tumor de células derivadas da suprarrenal secretor de catecolamina. Ela pode ser usada antes da remoção cirúrgica do tumor para prevenir crise hipertensiva e é útil no manejo crônico de tumores não-operáveis. 2) Fentolamina: em contraste com a
feno-xibenzamina, a fentolamina produz blo-queio competitivo dos receptores α1 e α2
que dura cerca de 4 horas após injeção única. Como a fenoxibenzamina, a fentola-mina provoca hipotensão postural e rever-são da epinefrina. A estimulação cardíaca reflexa e a taquicardia induzidas por fento-lamina são mediadas pelo reflexo
barorreceptor (mediadores de pressão ar-terial) e pelo bloqueio dos receptores α2
dos nervos simpáticos cardíacos. A fento-lamina também pode causar arritmias e dor anginosa, sendo contraindicada em pacientes com doença arterial coronariana. Ela é usada no tratamento de curta dura-ção do feocromocitoma, assim como de forma local para prevenir a necrose dermal após extravasamento de norepinefrina (p. ex., na aplicação de vasopressores).
3) Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina: prazosina,
tera-zosina e doxatera-zosina são bloqueadores competitivos seletivos de receptores α1.
Em contraste com a fenoxibenzamina e a fentolamina, eles são úteis no tratamento da hipertensão. Tansulosina e alfuzosina são exemplos de outros antagonistas α1
-seletivos indicados no tratamento da hi-perplasia benigna da próstata (HBP). A bi-otransformação leva a produtos inativos que são excretados na urina, exceto os da doxazosina, que aparecem nas fezes. En-tre esses fármacos, a doxazosina é o de ação mais longa.
No quadro abaixo fizemos um resumo dos principais fármacos que possuem ativi-dade simpaticolítica:
19
Fonte: Karen (2016).
Bloqueadores β-adrenérgicos
Todos os β-bloqueadores disponíveis para a clínica são antagonistas competitivos (KAREN, 2016). Os β-bloqueadores não-seletivos atuam em receptores β1 e β2, ao
passo que os β-antagonistas cardiossele-tivos bloqueiam, principalmente, os recep-tores β1. Esses fármacos também diferem
na atividade simpaticomimética intrínseca (ASI), nos efeitos no SNC, no bloqueio dos receptores simpáticos, na vasodilatação e na farmacocinética. Embora todos os β-bloqueadores reduzam a pressão arterial,
eles não causam hipotensão postural, pois os adrenoceptores α permanecem funcio-nais. Por isso, o controle simpático normal dos vasos é mantido. Os β-bloqueadores são eficazes no tratamento de hipertensão, angina, arritmias cardíacas, infarto do mio-cárdio, insuficiência cardíaca, hipertiroi-dismo e glaucoma. Também são usados na profilaxia das enxaquecas.
1) Propranolol
O propranolol bloqueia os receptores β1 e
β2 com a mesma afinidade (não sendo,
portanto, seletivo). Existem no mercado preparações de liberação sustentada para administração uma vez ao dia.
• Ações
Sistema cardiovascular: o propranolol diminui o débito cardíaco, tendo efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos (i. e., diminuem a frequência e a força do coração, respectivamente). Ele deprime diretamente a atividade dos nodos α-bloqueadores β-bloqueadores Alfuzosina Acebutolol Doxazosina Atenolol Fenoxibenzamina Betaxolol Fentolamina Bisoprolol Ioimbina Carteolol Prazosina Carvedilol Tansulosina Esmolol Terazosina Labetalol Metoprolol Nadolol Nebivolol Penbutolol Pindolol Propranolol Timolol
Os nomes da maioria dos β-bloqueadores terminam em olol, exceto alguns como o labetalol e carvedilol, que também bloqueiam receptores α.
20 sinoatrial e atrioventricular. Em
geral, a bradicardia limita a sua dosagem. Os β-bloqueadores são eficazes para atenuar as arritmias cardíacas supraventriculares, mas, em geral, não são eficazes contra as arritmias ventriculares (exceto as induzidas pelo exercício físico);
Vasoconstrição periférica: o bloqueio não-seletivo dos receptores β impede a vasodilatação nos músculos esqueléticos mediada pelos receptores β2 e aumenta a
resistência vascular periférica. A redução do débito cardíaco produzida por todos os β-bloqueadores leva à diminuição da pressão arterial, o que desencadeia vasoconstrição periférica reflexa e se reflete na redução do fluxo de sangue na periferia;
Broncoconstrição: o bloqueio dos
receptores β2 nos pulmões dos
pacientes suscetíveis causa contração da musculatura lisa bronquiolar. Isso pode precipitar agravamento em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma. Por isso, os β-bloqueadores, em particular os
não-seletivos, são contraindicados em pacientes com DPOC ou asma;
Distúrbios no metabolismo da glicose: o bloqueio β diminui a
glicogenólise e a secreção de glucagon. Por isso, se o propranolol é dado a um paciente diabético sob tratamento com insulina, é essencial monitorar a glicemia dele, tendo em vista que poderá ocorrer hipoglicemia acentuada após a injeção de insulina.
• Usos terapêuticos
Hipertensão: o propranolol não
diminui a pressão arterial em pessoas com pressão sanguínea normal. Ele diminui a pressão arterial na hipertensão por diversos mecanismos: o mecanismo primário é a redução do débito cardíaco, mas a inibição da liberação de renina pelos rins, a diminuição na resistência periférica total no seu uso prolongado e a redução do efluxo simpático do SNC também contribuem para o efeito anti-hipertensivo;
Angina de peito: o propranolol
diminui o oxigênio exigido pelo coração e, por isso, é eficaz na redução da dor torácica de esforço,
21 que é comum na angina. Assim, ele
é útil no tratamento crônico da angina estável;
Infarto do miocárdio: o propranolol
e outros β-bloqueadores têm efeito protetor no miocárdio. Assim, o paciente que teve um infarto pode ser protegido contra um segundo ataque com o uso profilático dos β-bloqueadores. Além disso, a administração de um β-bloqueador imediatamente após o infarto reduz seu tamanho e acelera a recuperação. O mecanismo para esses efeitos pode ser o bloqueio das ações de catecolaminas circulantes, que aumentariam a demanda de oxigênio em um músculo cardíaco já bastante isquêmico. O propranolol também reduz a incidência de morte súbita por arritmia após o infarto.
• Farmacocinética
Após administração oral, o propra-nolol é absorvido quase que em sua totalidade. Está sujeito ao efeito de primeira passagem, e apenas cerca de 25% da dose administrada al-cança a circulação. O volume de dis-tribuição do propranolol é muito amplo (4 L/kg), e facilmente atra-vessa a barreira hematencefálica devido a sua lipossolubilidade alta.
O propranolol é extensamente bio-transformado, e a maioria dos me-tabólitos é excretada na urina.
• Efeitos adversos
Broncoconstrição: o propranolol
pode causar broncoconstrição sig-nificativa devido ao bloqueio dos re-ceptores β2. Mortes por asfixia
fo-ram registradas em pacientes as-máticos que inadvertidamente re-ceberam o fármaco. Por isso, o pro-pranolol é contraindicado em paci-entes com DPOC ou asma;
Arritmias: o tratamento com
β-bloqueadores nunca deve ser interrompido abruptamente, devido ao risco de precipitar arritmias cardíacas, que podem ser graves. Os β-bloqueadores devem ser retirados gradualmente ao longo de algumas semanas (desmame farmacológico). O tratamento de longa duração com o β-antagonista leva à supersensibilização do receptor β. Ao suspender o tratamento, esse número aumentado de receptores pode agravar a angina e/ou a hipertensão;
Distúrbios no metabolismo: O
bloqueio β diminui a glicogenólise e a secreção de glucagon. Pode
22 ocorrer hipoglicemia de jejum.
Outrossim, os β-bloqueadores podem prevenir os efeitos
contrarreguladores das catecolaminas durante a
hipoglicemia. Dessa forma, a percepção de sintomas de hipoglicemia, como tremores, taquicardia e nervosismo, são embotados pelos β-bloqueadores;
Efeitos no SNC: o propranolol tem
numerosos efeitos mediados pelo SNC, incluindo depressão, tonturas, letargia, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, alucinações, perda de memória de curta duração, fragilidade emocional, sonhos intensos (incluindo pesadelos) e depressão. Menos efeitos no SNC são vistos com β-bloqueadores mais hidrofílicos (p. ex., atenolol), pois não atravessam tão facilmente a barreira hematencefálica;
Interações: os fármacos que
interferem ou inibem a biotransformação do propranolol, como cimetidina, fluoxetina, paroxetina e ritonavir, podem potencializar seus efeitos anti-hipertensivos. Aqueles que, ao contrário, estimulam ou induzem a sua biotransformação, como
barbitúricos, fenitoína e rifampicina, podem reduzir seus efeitos.
2) Nadolol e timolol
O nadolol e o timolol também bloqueiam os adrenoceptores β1 e β2 e são mais potentes
que o propranolol. O nadolol tem uma du-ração de ação muito longa. O timolol reduz a produção de humor aquoso. Ele é usado topicamente no tratamento do glaucoma de ângulo aberto crônico e, às vezes, no tratamento sistêmico de hipertensão. 3) Acebutolol, atenolol, betaxolol, biso-prolol, esmolol, metoprolol e nebivolol
Fármacos que bloqueiam preferencial-mente os receptores β1 (antagonistas
sele-tivos) minimizam a indesejada bronco-constrição (efeito β2) observada com o uso
do propranolol em pacientes asmáticos. Os β-bloqueadores cardiosseletivos, como acebutolol, atenolol e metoprolol, antago-nizam os receptores β1 em doses de 50 a
100 vezes menores do que as necessárias para bloquear os receptores β2. Essa
cardi-osseletividade é mais pronunciada nas do-ses baixas e se perde nas dodo-ses elevadas. Como a seletividade β1 desses fármacos se
perde com doses altas, eles podem anta-gonizar os receptores β2.
• Ações: reduzem a pressão arterial
na hipertensão e aumentam a tolerância ao exercício na angina. O
23 esmolol tem meia-vida curta devido
à biotransformação de uma ligação éster. Está disponível apenas para via intravenosa (IV) e é usado para controlar a pressão arterial ou o ritmo cardíaco durante procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos. Em contraste com o propranolol, os β-bloqueadores cardioespecíficos têm menos efeitos na função pulmonar, na resistência periférica e no metabolismo de carboidratos;
• Usos terapêuticos: os β-bloqueadores cardiosseletivos são úteis em pacientes hipertensos com função respiratória comprometida. Esses fármacos também são utilizados no tratamento de primeira opção contra a angina crônica estável.
4) Acebutolol e pindolol
• Ações
Sistema cardiovascular: Acebutolol
(β1-antagonista seletivo) e pindolol
(β-bloqueador não-seletivo) não são antagonistas puros. Esses fár-macos também têm a capacidade de estimular fracamente os recep-tores β1 e β2 por terem leve
ativi-dade simpaticomimética intrínseca (ASI). Esses agonistas parciais esti-mulam o receptor β ao qual se
ligam, mas inibem a estimulação pelas catecolaminas endógenas mais potentes, epinefrina e norepi-nefrina. O resultado dessas ações opostas é um efeito bem diminuído na frequência e no débito cardíaco se comparado ao efeito de β-blo-queadores sem ASI;
Uso terapêutico na hipertensão: os
β-bloqueadores com ASI são eficazes em pacientes hipertensos com bradicardia moderada, pois uma redução adicional da frequência cardíaca com esses fármacos é menos pronunciada. Apesar disso, os β-bloqueadores com ASI não são usados na angina estável ou nas arritmias devido ao efeito agonista parcial.
5) Labetalol e carvedilol
• Ações: o labetalol e o carvedilol
são β-bloqueadores com ações α1-bloqueadoras concomitantes
que produzem vasodilatação periférica, atuando como antagonistas de adrenoceptores α e β e reduzindo a pressão arterial. Eles contrastam com outros β-bloqueadores que produzem vasoconstrição periférica inicial e, por isso, são úteis no tratamento de pacientes hipertensos para os
24 quais o aumento da resistência
vascular periférica é indesejável;
• Usos terapêuticos na hipertensão e na insuficiência cardíaca: o
labetalol é usado como alternativa à metildopa no tratamento da hipertensão induzida pela gestação. O labetalol por via IV também é usado no tratamento de emergências hipertensivas porque reduz a pressão arterial rapidamente. Os β-bloqueadores não devem ser usados em pacientes com exacerbação aguda da
insuficiência cardíaca, pois podem piorar a condição. Entretanto, o carvedilol, bem como metoprolol e bisoprolol, são benéficos em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável;
• Efeitos adversos: hipotensão ortostática e tonturas são associadas com o bloqueio α1.
No quadro abaixo se encontra um resumo dos principais efeitos dos β-antagonistas adrenérgicos:
Fármaco Especificidade do receptor Usos terapêuticos
Propranolol β1, β2 Hipertensão, enxaqueca, hipertiroidismo, angina pectoris e infarto do miocárdio
Nadolol e Pindolol¹ β1, β2 Hipertensão
Timolol β1, β2 Hipertensão e glaucoma
Atenolol, Bisoprolol2,
Esmolol, Metropolol2 β1, Hipertensão, angina, infarto do miocárdio
Acebutolol1 β
1 Hipertensão
Nebivolol β1, NO↑ Hipertensão
Carvedilol2 e Labetalol α
1, β1, β2 Hipertensão
1Acebutolol e pindolol também são agonistas parciais.
2Bisoprolol, metoprolol e carvedilol também são usados no tratamento da insuficiência
cardíaca. NO↑ significa aumento de óxido nítrico. Fonte: Karen (2016).
25
SINAPSE COLINÉRGICA
A neurotransmissão nos neurônios coli-nérgicos envolve seis etapas sequenciais: 1) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação, 4) ligação da ACh ao receptor, 5) degrada-ção do neurotransmissor na fenda sináp-tica e 6) reciclagem de colina e acetato. Abaixo são abordadas cada uma delas em detalhes:
• Síntese de ACh: a colina é
transportada do líquido extracelular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema carregador dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser inibido por um hemicolínio (fármacos que bloqueiam a recaptação de colina). A colina tem um nitrogênio quaternário e carrega permanentemente uma carga positiva; dessa forma, não consegue se difundir, sozinha, através da membrana. A captação da colina representa o passo limitante da síntese de ACh, pois, quanto menos colina for recaptada, menos ACh será produzida. A colina-acetiltransferase catalisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para formar a ACh no citosol;
• Armazenamento da ACh: a ACh é
empacotada em vesículas
pré-sinápticas por um processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons. A vesícula madura contém não só ACh, mas também a adenosina trifosfato (ATP) e proteoglicanos;
• Liberação da ACh: quando um
potencial de ação, propagado por canais de sódio voltagem-dependentes, chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de cálcio
voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, causando
um aumento na concentração de cálcio intracelular. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu conteúdo no espaço sináptico;
• Ligação com o receptor: a ACh
liberada das vesículas sinápticas se difunde através do espaço sináptico e se liga a receptores pós-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membrana do neurônio que liberou a ACh ou a outros receptores-alvo pré-sinápticos. Os receptores pós-sinápticos colinérgicos na superfície dos órgãos efetores são divididos em duas classes: muscarínicos e nicotínicos (abordados no próximo tópico). A ligação ao receptor leva a uma resposta fisiológica no interior
26 da célula, como o início de um
impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas específicas nas células efetoras mediadas por moléculas segundas mensageiras;
• Degradação da ACh: o sinal no
local efetor pós-juncional termina rapidamente devido à hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), formando colina e acetato na fenda sináptica;
• Reciclagem da colina: a colina pode ser recaptada por um sistema de captação de alta afinidade acoplado ao sódio que transporta a molécula de volta para o neurônio. No local, ela é acetilada em ACh, que é armazenada até ser liberação por um potencial de ação subsequente. Para finalizar, segue um esquema sobre a síntese e liberação da acetilcolina por um neurônio colinérgico:
27
RERECEPTORES COLINÉRGICOS
(COLINORECEPTORES)
Enquanto na sinapse adrenérgica havia apenas o receptor do tipo adrenérgico (α e β), na sinapse colinérgica existirá dois: re-ceptores muscarínicos e nicotínicos. A di-ferença entre ambos se dá com base em suas afinidades para fármacos que mime-tizam a ação da acetilcolina (fármacos co-linomiméticos) e possuem esse nome de-vido aos alcaloides que originalmente eram utilizados na sua identificação: muscarina e nicotina, respectivamente.
Receptores muscarínicos
Pertencem à classe dos receptores acopla-dos à proteína G (receptores metabotrópi-cos). Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alca-loide que está presente em certos cogu-melos venenosos. Porém, os receptores muscarínicos apresentam baixa afinidade pela nicotina. Há cinco subclasses de re-ceptores muscarínicos (do M1 ao M5). Contudo, somente os receptores M1, M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente até o momento (KAREN, 2016).
• Localização dos receptores
muscarínicos: localizam-se em
gânglios do sistema nervoso periférico e em órgãos efetores autônomos, como coração,
músculos lisos, cérebro e glândulas exócrinas. Os cinco subtipos são encontrados nos neurônios, mas os receptores M1 também estão nas células parietais gástricas; M2, nas células cardíacas e nos músculos lisos; e M3, na bexiga, glândulas exócrinas e no músculo liso. Fármacos com ações muscarínicas
preferencialmente estimulam receptores muscarínicos nesses tecidos, mas, em concentrações elevadas, podem mostrar alguma atividade em receptores nicotínicos;
• Mecanismos de transdução do
sinal pela ACh: mecanismos
moleculares diferentes transmitem o sinal gerado na ocupação do receptor pela ACh. Por exemplo, quando os receptores M1 ou M3 são ativados, o receptor sofre uma mudança conformacional e interage com uma proteína G, designada Gq, a qual, por sua vez, ativa a fosfolipase C. Isso leva à produção de segundos mensageiros trifosfato (1,4,5) de inositol (IP3) e
diacilglicerol (DAG). O IP3 causa
aumento no Ca2+ intracelular. O
cálcio, então, pode estimular, inibir
enzimas, hiperpolarizacão, excreção ou contração. Em contraste, a ativação do subtipo M2 no músculo cardíaco estimula a
28
proteína G, denominada Gi, a qual inibe a adenililciclase (participa da conversão entre o ATP e AMPc, importante na despolarização neuronal) e aumenta a condutância do K+. O coração responde
diminuindo a velocidade e a força de contração.
Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos, além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm baixa afinidade pela muscarina. O receptor nicotínico é composto de cinco subunida-des e funciona como um canal iônico dis-parado pelo ligante. A ligação de duas mo-léculas de ACh provoca uma alteração conformacional que permite a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora. A nicotina em concentra-ção baixa estimula o receptor; em concen-tração alta, o bloqueia. Os receptores nico-tínicos estão localizados no SNC, na su-prarrenal, nos gânglios autônomos e na JNM dos músculos esqueléticos.
AGONISTAS COLINÉRGICOS
Os agonistas colinérgicos mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotíni-cos). Estes fármacos podem ser classifica-dos em dois grupos: os de ação direta ou indireta. Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos mais
prolongados que a ACh. Alguns dos fár-macos terapeuticamente mais úteis
(pilo-carpina e betanecol) se ligam
preferenci-almente aos receptores muscarínicos, e al-gumas vezes são referidos como fármacos muscarínicos (os receptores muscarínicos estão localizados principalmente, mas não exclusivamente, nas junções neuroefeto-ras do sistema nervoso paneuroefeto-rassimpático). A acetilcolina é um composto amônio qua-ternário que não consegue penetrar mem-branas. Embora seja o neurotransmissor de nervos parassimpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem tanta importância terapêutica devido à sua multiplicidade de ações (que provoca efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações in-cluem os itens descritos a seguir:
• Diminuição da frequência e do
débito cardíaco: as ações da ACh
no coração mimetizam os efeitos da estimulação vagal. Por exemplo, se injetada por via intravenosa (IV), a ACh produz uma breve redução na frequência cardíaca (cronotropismo negativo) e no volume sistólico como resultado da redução da frequência de descargas no nó sinoatrial (NSA);
• Diminuição da pressão arterial: a
29
e diminuição da pressão sanguínea por mecanismo indireto. A ACh ativa receptores M3 situados nas células endoteliais que cobrem o músculo liso dos vasos sanguíneos. Isso resulta na produção de óxido nítrico (NO) a partir da arginina. O NO, então, difunde-se até as células musculares lisas dos vasos para estimular a produção de proteinocinase G, levando à hiperpolarização e ao relaxamento do músculo liso por meio da inibição da fosfodiesterase-3;
• Outras ações: no trato
gastrintestinal (TGI), a ACh aumenta a secreção salivar e estimula as secreções e a motilidade intestinal. As secreções bronquiais também são aumentadas. No trato geniturinário, a ACh aumenta o tônus do músculo detrusor, causando micção. No olho, a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a visão próxima e contrai o esfíncter da pupila, causando miose (constrição acentuada da pupila). A ACh (em solução a 1%) é instilada na câmara anterior do olho para produzir miose durante cirurgias oftálmicas.
Agora que relembramos um pouco dos efeitos da ACh no organismo, vejamos al-guns fármacos que possuem ação seme-lhante a ela que serão úteis na prática clí-nica:
Betanecol
É um éster carbamila não substituído rela-cionado estruturalmente com a ACh. O be-tanecol não é hidrolisado pela AChE (de-vido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja inativado por meio de hidró-lise por outras esterases. Ele não tem ações nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte atividade muscarínica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e no TGI. Tem duração de ação de cerca de 1 hora.
Carbacol (carbamilcolina)
O carbacol apresenta ações muscarínicas e nicotínicas. Como o betanecol, o carbacol é um éster do ácido carbâmico e um subs-trato deficiente para a AchE (no sentido de ser um alvo menos seletivo para a enzima que comparado a ACh). Ele é biotransfor-mado por outras esterases, mas em uma velocidade muito menor.
• Ações: o carbacol tem amplos
efeitos nos sistemas cardiovascular e gastrintestinal devido à sua atividade estimulante ganglionar,
30
podendo primeiro estimular e depois deprimir esses sistemas. Ele pode causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação nicotínica. Instilado localmente no olho, o carbacol mimetiza os efeitos da ACh, causando miose e espasmo de acomodação, no qual o músculo ciliar permanece em um estado constante de contração;
• Usos terapêuticos: devido a sua
alta potência, inespecificidade por receptor e duração de ação relativamente longa, o carbacol raras vezes é usado em terapêutica, exceto no olho, como fármaco miótico no tratamento do glaucoma por causar contração pupilar e diminuição da pressão intraocular. Pilorcapina
O alcaloide pilocarpina é uma amina terci-ária resistente à hidrólise pela AChE. Com-parada com a ACh e seus derivados, a pi-locarpina é muito menos potente; porém, por não possuir carga elétrica e penetra no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocar-pina apresenta atividade muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia.
ANTIMUSCARÍNICOS
Comumente denominados de fármacos anticolinérgicos, os fármacos antimuscarí-nicos bloqueiam os receptores muscaríni-cos, causando inibição das funções musca-rínicas. Além disso, bloqueiam os poucos neurônios simpáticos excepcionais que são colinérgicos, como os que inervam as glândulas salivares e sudoríparas. Como não bloqueiam os receptores nicotínicos, os fármacos antimuscarínicos têm pouca ou nenhuma ação nas JNMs ou nos gân-glios autônomos.
• Atropina: é um alcaloide
amino-ter-ciário da beladona com alta afini-dade pelos receptores muscaríni-cos. Liga-se competitivamente à ACh e impede sua ligação a esses receptores. A atropina atua central e perifericamente. Em geral, seus efeitos duram cerca de 4 horas, ex-ceto quando é aplicada topicamente no olho, onde seu efeito pode durar dias. Os órgãos neuroefetores têm sensibilidade variável à atropina. Os efeitos inibidores mais intensos ocorrem nos brônquios e nas secre-ções de suor e saliva. A atropina tem ações no:
• Olho: a atropina bloqueia toda a
atividade muscarínica no olho, resultando em midríase persistente
31
(dilatação da pupila), ausência de resposta à luz e cicloplegia (incapacidade de focar a visão para perto);
• Trato gastrintestinal (TGI): A
atropina (na forma do isômero ativo, l-hiosciamina) pode ser usada como antiespasmódico para reduzir a atividade do TGI. Atropina e escopolamina (abordada em seguida) são provavelmente os antiespasmódicos mais potentes disponíveis. Embora a motilidade gástrica seja reduzida, a produção de ácido clorídrico não é afetada de forma significativa. Portanto, a atropina não é eficaz no tratamento da úlcera péptica (a pirenzepina, um antagonista muscarínico M1, reduz a secreção gástrica em doses que não antagonizam outros sistemas);
• Sistema cardiovascular: a atropina
produz efeitos divergentes no
sistema cardiovascular, dependendo da dose. Em doses
baixas, o efeito predominante é a diminuição da frequência cardíaca. Esse efeito resulta do bloqueio dos receptores M1 nos neurônios pré-juncionais (ou pré-sinápticos) inibitórios, permitindo o aumento da liberação de ACh. Dosagens mais altas de atropina causam aumento
progressivo na frequência cardíaca pelo bloqueio dos receptores M2 no nódulo sinoatrial.
2) Escopolamina: A escopolamina – outro
alcaloide amino-terciário de origem vege-tal – produz efeitos periféricos similares aos da atropina. Contudo, a escopolamina tem maior ação no SNC (ao contrário da atropina, onde os efeitos no SNC são ob-servados em dosagens terapêuticas) e du-ração de ação mais longa.
• Ações: A escopolamina é um dos
fármacos anticinetóticos (fármacos que previnem a náusea e vômito) mais eficazes disponíveis. Ela também tem o efeito incomum de bloquear a memória de curta duração. Ao contrário da atropina, a escopolamina produz sedação, mas, em doses mais elevadas, pode produzir excitação. Ela pode causar euforia e é sujeita a abuso;
• Usos terapêuticos: o uso
terapêutico da escopolamina é limitado à prevenção da cinetose (enjoo causado por movimento [p. ex., andar de carro]) e de náuseas e êmeses pós-cirúrgicas. Contra a cinetose, está disponível como adesivo tópico, eficaz por até 3 dias.
32 3) Ipratrópio e tiotrópio: ipratrópio e
tio-trópio são derivados quaternários da atro-pina. Esses fármacos são como broncodi-latadores para o tratamento de manuten-ção do broncoespasmo associado com a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O ipratrópio também é usado no tratamento agudo do broncoespasmo na asma. Ambos são administrados por inala-ção. Devido às suas cargas positivas, esses fármacos não entram na circulação sistê-mica e nem no SNC, isolando seus efeitos no sistema pulmonar. O tiotrópio é admi-nistrado uma vez ao dia − sua principal vantagem sobre o ipratrópio, que requer dosagens de até quatro vezes ao dia.
4) Darifenacina, fesoterodina, oxibuti-nina, solifenacina, tolterodina e cloreto de tróspio: esses fármacos tipo atropina (i. e.,
sintéticos) são usados no tratamento da doença da bexiga superativa (ou hipera-tiva, causada pela vontade emergente de urinar). Bloqueando os receptores musca-rínicos na bexiga, diminui a pressão intra-vesical, aumenta a capacidade da bexiga e diminui a frequência de suas contrações. Os efeitos adversos desses fármacos in-cluem xerostomia, constipação e visão turva, o que limita a sua tolerância se forem usados continuamente. A oxibutinina está disponível como sistema transdérmico (adesivo cutâneo), que é mais bem tole-rado porque causa menos xerostomia do que as formulações orais.
Bloqueadores ganglionares
Os bloqueadores ganglionares atuam es-pecificamente nos receptores nicotínicos dos gânglios autônomos simpático e pa-rassimpático. Alguns também bloqueiam os canais iônicos dos gânglios autônomos. Esses fármacos não mostram seletividade pelos gânglios parassimpático ou simpá-tico, não sendo eficazes como antagonis-tas neuromusculares. Assim, esses fárma-cos bloqueiam completamente os impul-sos do SNA nos receptores nicotínicos. Com exceção da nicotina, os demais fár-macos desta categoria são antagonistas competitivos não-despolarizantes. A res-posta dos bloqueadores não-despolari-zantes é complexa e, na maior parte, im-previsível. Por isso, o bloqueio ganglionar raramente é usado em terapêutica, mas com frequência serve como ferramenta na farmacologia experimental.
Nicotina: um componente da fumaça do
cigarro, a nicotina é considerada um ve-neno com várias ações indesejadas. Ela não tem benefícios terapêuticos e é preju-dicial à saúde. Dependendo da dose, a ni-cotina despolariza os gânglios autônomos, resultando primeiro em estimulação e de-pois em paralisia de todos os gânglios. O efeito estimulante é complexo e resulta do aumento da liberação do neurotransmissor devido ao seu efeito nos gânglios simpáti-cos e parassimpátisimpáti-cos. Por exemplo, o
33 aumento da liberação de dopamina e
nore-pinefrina pode ser associado com prazer e com supressão do apetite. A resposta final de um sistema fisiológico é a soma dos efeitos estimulantes e inibitórios da nico-tina. Os efeitos incluem aumento da pres-são arterial e da frequência cardíaca (de-vido à liberação do transmissor dos termi-nais adrenérgicos e da suprarrenal) e au-mento de peristaltismo e secreções. Em doses mais elevadas, a pressão arterial cai devido ao bloqueio ganglionar, e a ativi-dade na musculatura do TGI e da bexiga cessa.
Para tentar contornar o vício do cigarro, é possível utilizar agonistas parciais da nico-tina. A varenicline, por ser um agonista parcial, produzirá menos efeitos colaterais que o cigarro comum e ainda poderá man-ter uma sensação de prazer razoável para o tabagista. Com a diminuição da quanti-dade de agonistas nicotínicos ingeridas durante o tratamento, o paciente consegue se livrar do vício gradualmente.
Curiosidade: o ator Christian Bale, para
assumir o papel de protagonista no filme O
Operário (2004), precisou perder
aproxi-madamente 30 quilos, ficando apenas com 54 quando iniciou as gravações. Ele conta que precisou fazer o uso de cigarros, mesmo não sendo fumante, para tentar di-minuir a sensação de fome.
ANTICOLINESTERÁSICOS
A AChE é uma enzima que, especifica-mente, hidrolisa a ACh a acetato e colina e, dessa forma, interrompe a sua ação. Loca-liza-se no terminal nervoso, onde está li-gada à membrana pré e pós-sináptica. Os inibidores da AChE (chamados de fárma-cos anticolinesterásifárma-cos ou inibidores da colinesterase) promovem ações colinérgi-cas indiretamente, prevenindo a degrada-ção da ACh. Isso resulta em acúmulo de ACh na fenda sináptica e nas junções neu-roefetoras. Portanto, esses fármacos po-dem provocar uma resposta em todos os colinoceptores do organismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, bem como nas JNMs e no cérebro.
1) Edrofônio: é um inibidor da AChE de
ação curta. Ele se liga de modo reversível ao centro ativo da AChE, impedindo a hi-drólise da ACh. Ele é absorvido rapida-mente e tem duração de ação curta (10-20 minutos) devido à eliminação renal rápida. É usado no diagnóstico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por anticorpos contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e reduz o número de receptores disponíveis para interação com a ACh.
2) Fisiostigmina: é um éster nitrogenado
do ácido carbâmico encontrado em plan-tas, além de ser uma amina terciária. Ela é
34
substrato da AChE, com quem forma um intermediário carbamilado relativamente estável, que, então, se torna reversivel-mente inativado. O resultado é a potencia-ção da atividade colinérgica em todo o or-ganismo.
• Ações: a fisostigmina tem uma
ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação e estimula os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua duração de ação é de cerca de 30 minutos a 2 horas;
• Usos terapêuticos: aumenta a
motilidade do intestino e da bexiga, sendo utilizada no tratamento de atonia (perda da capacidade de contração) nos dois órgãos. Ela é usada também no tratamento de doses excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas, como a atropina;
• Efeitos adversos: no SNC, a
fisostigmina pode causar convulsões quando são usadas dosagens elevadas. Bradicardia e queda da pressão arterial também podem ocorrer.
3) Neoestigmina: fármaco sintético que
também é um éster do ácido carbâmico e inibe reversivelmente a AChE de forma si-milar à fisostigmina.
• Ações: ao contrário da fisostigmina,
a neostigmina tem um nitrogênio quaternário; por isso, ela é mais polar, é pouco absorvida no TGI e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade antes de paralisá-la;
• Usos terapêuticos: a neostigmina é
usada para estimular a bexiga e o TGI, e também como antagonista de fármacos bloqueadores musculares competitivos. A neostigmina é usada ainda no tratamento sintomático da miastenia grave;
• Efeitos adversos: os efeitos
adversos da neostigmina incluem os da estimulação colinérgica generalizada, como salivação, rubor, redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo.
4) Tacrina, donepezila, rivastigmina e ga-lantamina: pacientes com a doença de
Al-zheimer têm deficiência (devido à degene-ração) de neurônios colinérgicos no SNC. Essa observação levou ao desenvolvi-mento de anticolinesterásicos como possí-veis medicamentos para a perda da função cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponí-vel, mas foi substituída por outros devido à sua hepatotoxicidade. Apesar de donepe-zila, rivastigmina e galantamina
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retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua progressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o distúrbio gastrintestinal (GI).
BLOQUEADORES
NEUROMUSCU-LARES
Os bloqueadores neuromusculares (BNMs) bloqueiam a transmissão colinér-gica entre o terminal nervoso motor e o re-ceptor nicotínico no músculo esquelético. Eles possuem alguma similaridade química com ACh e atuam como antagonistas (tipo não-despolarizante) ou como agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da JNM. Os BNMs são úteis clinicamente durante cirurgias para facili-tar a intubação endotraqueal e oferecer re-laxamento muscular completo em doses anestésicas baixas, permitindo uma recu-peração mais rápida da anestesia e dimi-nuindo a depressão respiratória pós-cirúr-gica.
Bloqueadores não despolarizantes (com-petitivos)
O primeiro fármaco conhecido capaz de bloquear a JNM foi o curare, usado pelos caçadores nativos da América do Sul na região amazônica para paralisar a caça. Na sequência se deu o desenvolvimento da tubocurarina, mas ela foi substituída por outros fármacos com menos efeitos
adversos, como cisatracúrio, pancurônio,
rocurônio e vecurônio. Os fármacos BNMs
aumentaram significativamente a segu-rança da anestesia, pois passou a ser ne-cessário menos anestésico para obter rela-xamento muscular, permitindo ao paciente se recuperar mais rápida e completamente após o procedimento.
1) Mecanismos de ação
• Doses baixas: os fármacos
não-despolarizantes bloqueiam competitivamente a ACh nos
receptores nicotínicos. Isso significa que eles competem com a ACh pelo receptor sem estimulá-lo (atuando como antagonistas). Assim, esses
fármacos impedem a despolarização da membrana da
célula muscular e inibem a contração muscular. A ação competitiva pode ser superada pela administração de inibidores da colinesterase, como neostigmina e edrofônio, que aumentam a concentração de ACh na JNM. Os anestesiologistas empregam essa estratégia para diminuir a duração do bloqueio neuromuscular;
• Doses elevadas: Os bloqueadores
não-despolarizantes podem bloquear os canais iônicos na placa
motora. Isso leva a um enfraquecimento adicional na
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transmissão neuromuscular, reduzindo, assim, a possibilidade de
os inibidores da colinesterase reverterem a ação dos bloqueadores não-despolarizantes. Com o bloqueio completo, o músculo não responde à estimulação elétrica direta.
2) Ações: nem todos os músculos são
igualmente sensíveis aos bloqueadores competitivos. Os músculos pequenos de contração rápida da face e dos olhos são mais suscetíveis e são paralisados pri-meiro, seguidos de dedos, pernas, múscu-los do pescoço e do tronco. Em seguida, são atingidos os músculos intercostais e, finalmente, o diafragma. Os músculos se recuperam na ordem inversa.
3) Farmacocinética: todos os BNMs são
injetados por via intavenosa (IV) ou, ocasi-onalmente, por via intramuscular (IM), pois são ineficazes por via oral. Esses fármacos possuem duas ou mais aminas quaterná-rias na sua estrutura anelar volumosa, que previnem sua absorção no intestino. Eles penetram pouco nas membranas, não en-tram nas células e nem atravessam a bar-reira hematencefálica. Vários desses fár-macos não são biotransformados, e suas ações terminam por redistribuição. Por exemplo, o pancurônio é excretado inalte-rado na urina. O cisatracúrio é degradado espontaneamente no plasma e por
hidrólise de éster (o atracúrio foi substitu-ído pelo seu isômero, cisatracúrio. Ele li-bera histamina e é biotransformado na lau-danosina, que pode provocar convulsões. O cisatracúrio, que tem as mesmas propri-edades farmacocinéticas do atracúrio, é menos propenso a causar esses efeitos). Os aminoesteroides (vecurônio e rocurô-nio) são desacetilados no fígado, e suas depurações são mais demoradas em paci-entes com doença hepática.
4) Efeitos adversos: em geral, esses
fár-macos são seguros, com efeitos adversos mínimos. O pancurônio pode aumentar a frequência cardíaca e a succinilcolina, a hi-pertermia maligna.
Bloqueadores despolarizantes
Atuam por despolarização da membrana plasmática da fibra muscular, similarmente à ação da ACh. Entretanto, esses fármacos são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase (AChE) e, assim, des-polarizam as fibras musculares de modo mais persistente. A succinilcolina é um dos poucos relaxantes musculares despolari-zantes usados atualmente.
• Mecanismo de ação: a
succinilcolina se liga ao receptor nicotínico e atua como a ACh, despolarizando a junção neuromuscular. Diferentemente da ACh, que é destruída
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instantaneamente pela AChE, o fármaco despolarizante persiste em concentração elevada na fenda sináptica, permanecendo fixado ao receptor por um tempo maior e causando uma estimulação constante do receptor;
• Ações: como ocorre com os
bloqueadores competitivos, os músculos respiratórios são paralisados por último. A succinilcolina inicialmente provoca breves fasciculações no músculo, causando dor muscular. Isso pode ser evitado com administração prévia de pequena dose de bloqueador neuromuscular não despolarizante antes da succinilcolina. Em geral, a duração da ação da succinilcolina é extremamente curta, devido à rápida hidrólise pela pseudocolinesterase. Contudo, a succinilcolina que alcança a JNM não é biotransformada pela AChE, permitindo que o fármaco se ligue aos receptores nicotínicos;
• Usos terapêuticos: devido ao
rápido início, a succinilcolina é útil quando é necessária intubação endotraqueal rápida durante a indução da anestesia (a ação rápida é essencial quando a aspiração do
conteúdo gástrico deve ser evitada durante a intubação). Ela também é usada durante tratamento com choque eletroconvulsivo;
• Farmacocinética: a succinilcolina é
injetada por via IV. Sua breve duração de ação resulta da redistribuição e da rápida hidrólise pela pseudocolinesterase do plasma. Por isso, algumas vezes, ela é administrada por infusão contínua para manter um efeito mais longo. O efeito do fármaco desaparece rapidamente ao ser descontinuado;
• Efeitos adversos: hipertermia (pode
induzir hipertermia maligna em pacientes suscetíveis); apneia (devido à deficiência de colinesterase plasmática ou a presença da forma atípica da enzima no organismo pode levar à apneia prolongada devido à paralisia do diafragma); hiperpotassemia (a succinilcolina aumenta a liberação de potássio das reservas intracelulares; pode ser perigoso em pacientes queimados ou com lesão tecidual extensa, nos quais o potássio é perdido rapidamente pelas células).
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REFERÊNCIAS
HEINZ, L. Farmacologia: texto e atlas, 7ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2017.
KAREN, W. Farmacologia ilustrada, 6ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2016. KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica, 13ª edição. Porto Alegre: AMGH, 2017.
KHAN ACADEMY. Visão geral da estrutura do neurônio e a sua função. 2020. Disponível em: https://pt.khanacademy.org/science/biology/human- biology/neuron-nervous-system/a/overview-of-neuron-structure-and-function.
