Tratamento combinado nos tumores localmente l avançados: Qual o melhor esquema? Juvenal Antunes Oliveira Filho Oncocamp, Campinas, SP

Tratamento combinado nos

t

l

l

t

d

tumores localmente avançados:

Qual o melhor esquema?

Juvenal Antunes Oliveira Filho

O

C

i

SP

Declaração de Conflitos de Interesses

Participação do Advisory Board: Elly Lilly e Astra Zeneca

REGIMES

• Cisplatina + Paclitaxel

Paclitaxel 135 mg/m² durante 24 horas D1

}

cada 3 semanas Cisplatina 75 mg/m² D2 • Cisplatina + Gemcitabina

}

}

}

Cisplatina 75 mg/m² D1p g/

}

• Carboplatina + Paclitaxel

/

}

Paclitaxel 225 mg/m² durante 3 horas D1

Carboplatina AUC 6 D1 _{Schiller NEJM, Vol. 346, Nº. 2,January 10, 2002}

SV Global

SV Global

Tempo para Progressão

p p

g

Cisplatina combinada com outro medicamento

passo a ser o padrão para tratamento do

passou a ser o padrão para tratamento do

CPNPC

Melhor esquema de quimioterapia

Melhor esquema de quimioterapia

concomitante a Radioterapia ainda não é

conhecido , UpToDate Oncology, 2010

Esquemas de Quimioterapia usados com

Radioterapia - NCCN 2010

E d Q i i i / RT C i

Esquemas de Quimioterapia / RT Concomitantes Cisplatina 50mg/m² no dia 1, 8, 29 e 36

Et id 50 / ² di 1 5 29 33 Etoposide 50mg/m² dias 1-5, 29-33

Concomitante a RT torácica (dose total, 61 Gy) (preferencial) Cisplatina 100mg/m² dia 1,29

Vinblastina 5 mg/m² / semanal x 5

Concomitante a RT torácica 60 Gy (preferencial) Concomitante a RT torácica 60 Gy (preferencial) Paclitaxel 45-50 mg/m² semanal durante 1 hora

C b l ti AUC 2 / L/ i l d t 30 i t

Carboplatin AUC = 2 mg/mL/min semanal durante 30 minutos

Esquemas de Quimioterapia usados com

Radioterapia - NCCN 2010

Esquemas de Quimioterapia / RT sequênciais

Cisplatina 100mg/m² no dia 1, 29

Vimblastina 5mg/m² / semanal nos dias 1 8 15 22 29 Vimblastina 5mg/m² / semanal nos dias 1, 8, 15, 22, 29 seguido de RT com 60 Gy em 30 frações início no dia 50

Paclitaxel 200 mg/m² cada 3 semanas durante 3 horas, 2 ciclos C b l ti AUC 6 2 i l

Carboplatina AUC 6, 2 ciclos

Esquemas de Quimioterapia usados com

Radioterapia - NCCN 2010

Q i i i / RT C i id d i i i

Quimioterapia / RT Concomitantes seguidos de quimioterapia Cisplatina 50mg/m² no dia 1, 8, 29 e 36

Cisplatina 50mg/m no dia 1, 8, 29 e 36 Etoposide 50mg/m² dias 1-5, 29-33

Concomitante a RT torácica (dose total, 61 Gy)

Seguido de cisplatina 50mg/m² e etoposide 50mg/m² x 2 ciclos Seguido de cisplatina 50mg/m e etoposide 50mg/m x 2 ciclos adicionais (categoria 2B)a _{ou seguido de docetaxel iniciando 4-6}

semanas após radioterapia em uma primeira dose de 75 mg/m² x 3

d d 3 ( t i 3)d

doses cada 3 semanas (categoria 3)d

Paclitaxel 45-50mg/m² semanal

Carboplatina AUC 2, concomitante RT torácica RT 63 Gy

Seguido de 2 ciclos de paclitaxel 200mg/m² e carboplatina AUC 6c

Seguido de 2 ciclos de paclitaxel 200mg/m e carboplatina AUC 6 (categoria 2B)

CCO-ASCO 2007 Recommendations for Adjuvant Treatment of Stages I-IIIA NSCLC

Treatment of Stages I-IIIA NSCLC

Adjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy

Stage IA: Adjuvant chemotherapy is not recommended

• Stage IA: Adjuvant chemotherapy is not recommended • Stage IB: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is not

recommended for routine use recommended for routine use.

• Stage IIA: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is recommended.

• Stage IIB: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is recommended.

• Stage IIIA: Adjuvant cisplatin-based chemotherapy is recommended.

Th f dj t h th i th t i l d lk l ti

• The use of adjuvant chemotherapy regimens that include alkylating

agents is not recommended as these agents have been found to be detrimental to survival.

™ Recommendations apply only to completely resected tumors.

CCO-ASCO 2007 Recommendations for Adjuvant Treatment of Stages I-IIIA NSCLC

Treatment of Stages I-IIIA NSCLC

Clinical Questions

• What is the benefit in terms of overall survival of

adjuvant chemotherapy in patients with completely

t d t

I IIIA

ll

ll l

?

resected stages I – IIIA non-small cell lung cancer?

• What is the benefit in terms of overall survival of

What is the benefit in terms of overall survival of

adjuvant radiation therapy in patients with

completely resected stages I – IIIA non-small cell

p

y

g

lung cancer?

Wh t

l

h ld dj

t h

th

d

• What roles should adjuvant chemotherapy and

adjuvant radiation therapy play in completely

resected stages I IIIA non small cell lung cancer?

resected stages I – IIIA non-small cell lung cancer?

CCO-ASCO 2007 Recommended Dose:

Adj

t Ch

th

f

St

IIA IIIA NSCLC

Adjuvant Chemotherapy for Stages IIA-IIIA NSCLC

Cisplatin-Vinorelbine

• Cisplatin: 50 mg/m

_p

_g

_{on days 1 and 8 every four weeks}

_y

_y

for four cycles, and

• Vinorelbine: 25 mg/m

_{o e b e}

_{5 g/}

_{weekly for 16 weeks for four}

_{ee y o}

_{6 ee s o ou}

cycles

• Considerations:

Considerations:

– Convenience for patients

Patients’ resource constraints

– Patients resource constraints

– The use of one cisplatin-based chemotherapy

regimen consistently in order to ensure familiarity

regimen consistently in order to ensure familiarity

and optimize patient safety

Câncer do Pulmão NPC Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro,

Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928, Agosto 2008

TABLE 1. Select Phase III Trials Assessing Chemoradiotherapy

Câncer do Pulmão Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro

Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928,

3(8):917 928, Agosto 2008.

TABLE 2. Consolidation Therapy with Docetaxel

Câncer do Pulmão Localmente Avançado: O Passado Presente e Futuro

O Passado, Presente e Futuro

Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology 3(8):917 928 Agosto 2008

Oncology. 3(8):917-928, Agosto 2008.

TABLE 3. North American Cooperative Group Studies of Chemotherapy Concurrent with High Dose (≥70 Gy) Thoracic Radiotherapy Copyright © 2010 Journal of Thoracic Oncology. Published by Lippincott Williams & Wilkins.

Câncer do Pulmão Localmente Avançado: O Passado, Presente e Futuro

Govindan, Ramaswamy; Bogart, Jeffrey; Vokes, Everett E. Journal of Thoracic Oncology. 3(8):917-928, Agosto 2008

TABLE 4. Variation in Standard TR Dose in Phase III Cooperative Group Studies for Locally Advanced NSCLC

Algumas considerações práticas

•Administração concomitante de RT e QT é o

tratamento padrão para pacientes com estádio IIIA e

g

ç

p

tratamento padrão para pacientes com estádio IIIA e IIIB, quando comparado ao sequencial como foi

comprovado por estudos randomizados

•O melhor esquema para uso concomitante não é conhecido porque não existem muitos estudos p q randomizados comparando os diferentes

esquemas no estádio III

•Nos EUA os dois esquemas comumente usados são com cisplatina e etoposide e o uso de

são com cisplatina e etoposide e o uso de

carboplatina e paclitaxel semanal, o que tem sido também a tendência no Brasil

Algumas considerações práticas

g

ç

p

•Estadios clínicos “N2 volumoso” e IIIB (sem derrame pleural ou envolvimento neoplásico da pleura):

•Consolidação com docetaxel após RT/QT não é mais empregada (J Clin Oncol 2008)

empregada (J Clin Oncol, 2008)

•Carboplatina concomitante à RT não demonstrou serCarboplatina concomitante à RT não demonstrou ser superior à RT isolada (J Clin Oncol, 1999)

•Para pacientes com baixo performance status recomenda-se QT de indução recomenda-seguida de RT, ou RT isolada

Algumas considerações práticas

•O esquema com carboplatina e paclitaxel tem sido

g

ç

p

considerado como melhor tolerado por isso tem sido preferido em muitos serviços. Ë também conveniente para combinação com drogas alvo-dirigidas

para combinação com drogas alvo dirigidas •A combinação de pemetrexede e carboplatina

mostrou eficiência e baixa toxicidade em estudos fase II e existem estudos fase III em andamento em combinação com RT

em combinação com RT

•A análise de estudos multicentricos mostrou queA análise de estudos multicentricos mostrou que em pacientes com boa performance o tratamento combinado com RT e QT deve ser feito com

O Papel da Histologia: The role of histology with common first-line regimens for advanced NSCLC: a brief report of the retrospective

analysis of a three-arm randomized trial. Scagliotti GV et al, J Thoracic Oncol 2009 Dec;4(12)

E t d f III t ( J Cli O l 2008 J l 20 26)

„ Estudo fase III recente ( J Clin Oncol 2008 Jul 20; 26)

mostrou que os pacientes com adenocarcinoma e carcinoma de grandes células do pulmão num estudo carcinoma de grandes células do pulmão num estudo comparando pemetrexede e cisplatina com gencitabina e cisplatina tiveram melhor tolerancia e eficácia silmilar p do que os com CEC

„ Pemetrexede e cisplatina tem sido considerado padrão

CALGB, estudo fase II com pemetrexede 500 MG/M2 CALGB, estudo fase II com pemetrexede 500 MG/M2 e carboplatina AUC 5 em combinação com RT 70 Gy el CPNPC localmente avançado, ainda considerado

i t l Bl k t k AW J Cli O l l 25 S t 10 experimental, Blackstock,AW,J Clin Oncol, vol 25, Sept 10, 2007

Toraxicity and Response of Pemetrexed Plus Carboplatin or Toraxicity and Response of Pemetrexed Plus Carboplatin or Cisplatin with Concurrent Chest Radiation Therapy for

Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung

Cancer: A Phase I Trial; Heinzerling John H.; et al. J Thor Oncol. 5(9):1391-1396, September 2010.

Recomendação Atual

Recomendação Atual

„ Para pacientes com bom índice de desempenho e

relativamente jovens indicamos QT concomitante com RT Na Oncocamp adotamos o esquema do SWOG RT. Na Oncocamp adotamos o esquema do SWOG

S9504, que consiste de cisplatina, 50 mg/m² EV, nos D1, D8, D29 e D36, e , , etoposídeop , 50 mg/m² EV, do D1 ao , g , D5 e D29 ao D33 (concomitante à RT 61 Gy). Para

pacientes com baixo índice de performance ou idosos,

d é d d i l d d d

cada caso é estudado isoladamente podendo ser recomendada QT de indução, seguida de RT de consolidação ou RT isolada

Recomendação Atual

Recomendação Atual

„ O uso de docetaxel na consolidação, após o término da

QT e RT concomitantes tem sido bastante usado devido a estudos de fase II realizados pelo SWOG [J Clin Oncol a estudos de fase II realizados pelo SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, atualizado em 2006 Clin Lung Cancer

8:116 ]. Entretanto, o Hoosier Oncology Group (HOG) ] , gy p ( ) reportou os resultados de um estudo de fase III

randomizado incluindo 147 pacientes, demonstrando

ê i d b fí i d d l lid

ausência de benefício de docetaxel como consolidação [J Clin Oncol 26:5755, 2008].

Recomendação Atual

Recomendação Atual

„

Não utilizamos de rotina a de QT de indução

antes do tratamento de radioquimioterapia

concomitante pois foi avaliada em dois estudos

randomizados e também não demonstrou

benefício em relação à radioquimioterapia

isolada, não devendo ser, portanto,

rotineiramente empregada [J Clin Oncol

Recomendação Atual

Recomendação Atual

„ A carboplatina isolada concomitante à RT não foi

superior à RT isolada em um estudo randomizado (J

Clin Oncol 17:4 1999); os estudos com superioridade do Clin Oncol 17:4, 1999); os estudos com superioridade do tratamento quimioterápico empregaram a cisplatina.

Portanto nossa opção tem sido o uso do esquema pç q

extensamente empregado nos estudos do SWOG, que inclui cisplatina e etoposídeo.

„ O esquema com paclitaxel e carboplatina tem sido uma

opção baseado no estudo fase II de Belani, Choy e B i (J Cli O l 23 25 2005)

Novos marcadores e terapias alvo-moleculares

CPNPC

EGFR estudos da mutações e inibição com • EGFR – estudos da mutações e inibição com

gefitinibe,erlotinibe, cetuximabe associado a QT/RT

• VEGF – vários estudos com associação do bevacizumab • ERCC1 – a expressão desta proteina está associada a

resistência a cisplatina resistência a cisplatina

• Atualmente já são conhecidos vários resultados de estudos preliminares que em breve poderão mudar a

ti t l t b fí i lt d lí i

A Phase I Study of Gefitinib with Concurrent

Dose-Escalated Weekly Docetaxel and

y

Conformal Three Dimensional Thoracic

Radiation Followed by Consolidative Docetaxel

y

and Maintenance Gefitinib for Patients with

Stage III Non-small Cell Lung Cancer

g

g

Center, Brian; et al.

,

;

Journal of Thoracic Oncology. 5(1):69-74,

gy

( )

January 2010.

Mudanças de Rumo Recentes

Mudanças de Rumo Recentes

„ Temos solicitado quando possível, devido ao custo, a

análise da mutação do EGFR. Em pacientes com

mutação após recentes resultados de estudos como o mutação , após recentes resultados de estudos como o IPASS (Mok T, ASCO 2009) atualizado este mês no

congresso da ESMO em Milão, temos dado preferência g , p a uso de inibidores EGFR, como gefitinibe (já aprovado no Brasil) e erlotinibe(já em uso no Brasil)

„ Nos pacientes com adenocarcinoma, quando possível,

Obrigado!

Obrigado!