FERNANDA LAMBERT DE ANDRADE
STATUS DE ZINCO E COBRE E ASSOCIAÇÕES COM PARÂMETROS BIODEMOGRÁFICOS, CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS E NUTRICIONAIS EM
INDIVÍDUOS COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
NATAL/RN 2019
STATUS DE ZINCO E COBRE E ASSOCIAÇÕES COM PARÂMETROS
BIODEMOGRÁFICOS, CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS E NUTRICIONAIS EM INDIVÍDUOS COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Nutrição, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Nutrição.
Orientadora: Profª. Drª. Karine Cavalcanti Maurício de Sena Evangelista
NATAL/RN 2019
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS Andrade, Fernanda Lambert de.
Status de zinco e cobre e associações com parâmetros biodemográficos, clínicos, bioquímicos e nutricionais em indivíduos com insuficiência cardíaca / Fernanda Lambert de Andrade. - 2019.
76f.: il.
Dissertação (Mestrado) - Programa de Pós-Graduação em Nutrição, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Natal, RN, 2019.
Orientador: Profª. Drª. Karine Cavalcanti Maurício de Sena Evangelista.
1. Insuficiência cardíaca - Dissertação. 2. Zinco -
Dissertação. 3. Cobre - Dissertação. 4. Estado nutricional - Dissertação. 5. Biomarcadores - Dissertação. I. Evangelista, Karine Cavalcanti Maurício de Sena. II. Título.
RN/UF/BS-CCS CDU 616.12-008.46 Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263
STATUS DE ZINCO E COBRE E ASSOCIAÇÕES COM PARÂMETROS
BIODEMOGRÁFICOS, CLÍNICOS, BIOQUÍMICOS E NUTRICIONAIS EM INDIVÍDUOS COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Nutrição da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito parcial à obtenção do título de Mestre em Nutrição.
Aprovada em 31 de julho de 2019.
Profª. Drª. Karine Cavalcanti Maurício de Sena Evangelista Coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Nutrição
Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN
BANCA EXAMINADORA
Profª. Drª. Karine Cavalcanti Maurício de Sena Evangelista Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN
Orientadora
Profª. Drª. Sancha Helena de Lima Vale
Universidade Federal do Rio Grande do Norte – UFRN Membro externo ao Programa
Prof. Dr. Anderson Marliere Navarro Universidade de São Paulo – USP
Aos meus pais, Fátima e Antônio.
A Deus, por ter me sustentado sempre, especialmente nos momentos difíceis, dando-me saúde e sabedoria para enfrentar os obstáculos desta jornada.
Aos meus pais, Fátima e Antônio, por tamanha dedicação e apoio incondicional ao longo de toda minha vida. Obrigada pelo incentivo, confiança, zelo e muito amor. Sem vocês eu nada seria.
Às melhores irmãs que eu poderia ter, Renata e Larissa. Agradeço por ter vocês em minha vida, sobretudo por renovarem as minhas energias sempre que necessitei. Amo vocês.
Ao meu noivo, Igor, por seu amor e parceria durante toda a minha vida profissional, apoiando minhas decisões e sonhando junto comigo. Sem dúvidas, seu companheirismo torna a caminhada da vida mais leve e prazerosa.
À Profª. Drª. Karine Sena, pela orientação, sabedoria, dedicação e paciência. Obrigada pelo direcionamento essencial à formação de um mestre.
À Drª. Rosiane Diniz e a nutricionista Ms. Niethia Lira, por tamanho amor ao que fazem e por me inspirarem a ser uma profissional sensível diante das dificuldades diárias. À amiga e parceira de pesquisa, Raquel Komatsu. Agradeço por tantos conselhos, direcionamentos, palavras de força e incentivo sempre presentes. Obrigada por ser o “ouvido atento” sempre que precisei. Faltam palavras para agradecer, obrigada por tudo.
À amiga e companheira de coleta de dados, Regina Avelino, pela amizade, delicadeza e doçura que lhe é peculiar.
À primeira turma de alunos que pude conviver durante o Mestrado: Ana Francisca Gomes, Eduardo Paixão, Giovanna Melo, Isabelli da Silva, Jainara Soares e Larissa Silva. Sou extremamente grata por ter vivenciado boa parte dessa trajetória com vocês. Gratidão eterna pela ajuda em inúmeros momentos de coleta e tabulação de dados, reuniões científicas e intensas tardes no AMIIC.
dessa etapa.
Às amigas de Mestrado Ana Lúcia Miranda, Angélica Sales, Iasmin Matias, Maria Eduarda Andrade e Priscila Nunes. Fui agraciada por essa turma maravilhosa e, sem dúvidas, a parceria firmada sempre nos remeterá aos conselhos, torcida mútua e boas risadas.
À equipe do Laboratório de Análises Clínicas do HUOL, em especial à Leila e Lúcia, por me auxiliarem sempre que precisei.
Ao Prof. Dr. Fernando Barbosa e equipe do Laboratório de Toxicologia e Essencialidade de Metais – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo (USP)/Ribeirão Preto, pela viabilidade e disponibilidade na realização das análises de zinco e cobre.
Agradeço ao auxílio financeiro concedido pela Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Norte (FAPERN)/Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal do Nível Superior (CAPES), por meio do Edital 006/2014 – "Apoio aos Programas de Pós-Graduação das Instituições de Ensino Superior (IES) do Estado do Rio Grande do Norte". O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.
Um agradecimento especial aos pacientes que tornaram este estudo possível e, além disso, ensinaram-me lições de vida das quais jamais esquecerei.
Por fim, agradeço imensamente a todos que contribuíram de alguma forma para a concretização deste trabalho.
Tenho em mim todos os sonhos do mundo.
predominantes, isquêmica e não isquêmica. O impacto da etiologia e outros fatores associados à IC sobre o status de zinco e cobre tem sido pouco explorado. Objetivou-se investigar o status de zinco e cobre em indivíduos com IC isquêmica e não isquêmica, e as associações com parâmetros biodemográficos, clínicos, bioquímicos e nutricionais. Trata-se de um estudo transversal que incluiu 80 indivíduos com IC atendidos ambulatorialmente, distribuídos em grupos com IC isquêmica (n=36) e não isquêmica (n=44). Foram investigados os biomarcadores de zinco (zinco no plasma, na urina e na dieta), cobre (cobre no plasma e na dieta e ceruloplasmina) e a razão cobre/zinco. Utilizou-se os testes t de Student, Mann–Whitney, Qui-quadrado ou teste exato de Fisher quando apropriado. Regressão linear múltipla pelo método stepwise foi empregada para avaliar associações. Observou-se menor ingestão dietética de zinco e maior de cobre no grupo com IC isquêmica (ambos p=0,02). Não foram identificadas diferenças no zinco e cobre no plasma, razão cobre/zinco, ceruloplasmina e zinco na urina entre os grupos (todas p≥0,05). Os valores de mediana desses biomarcadores encontravam-se dentro da faixa de referência em ambos os grupos. Associações inversas foram registradas entre idade (β=-0,001; p=0,005) e uso de diurético (β=-0,047; p=0,013) e zinco no plasma. Saturação de transferrina (β=0,002; p=0,014), cobre no plasma (β=0,001; p<0,001), albumina (β=0,090; p<0,001) e etiologia isquêmica (β=0,038; p=0,012) foram diretamente associadas ao zinco no plasma. Identificou-se associação direta entre ceruloplasmina (β=0,011; p<0,001), GGT (β=0,001; p<0,001), albumina (β=0,077; p=0,001), PCR-us (β=0,001; p=0,024), cálcio da dieta (β=0,00015; p=0,015) e cobre no plasma. Por outro lado, as variáveis independentes ex etilista 0,070; p<0,001) e fibra da dieta (β=-0,016; p=0,008) foram inversamente associadas ao cobre no plasma. Os resultados sugerem que não existem alterações expressivas no status de zinco e cobre em indivíduos com IC atendidos ambulatorialmente, independentemente da etiologia da IC. Atenta-se para a importância do monitoramento de variáveis relacionadas ao contexto da IC preditoras de zinco e cobre no plasma, em especial, àquelas associadas ao estresse oxidativo e inflamação.
Palavras-chave: insuficiência cardíaca; zinco; cobre; estado nutricional; biomarcadores.
ischemic HF and non-ischemic HF. There are gaps on the impact of the etiology and other factors associated with HF on zinc and copper status. The aim was to investigate the zinc and copper status in individuals with ischemic and non-ischemic HF, and the associations with biodemographic, clinical, biochemical and nutritional parameters. This is a cross-sectional study that included 80 patients with HF who were treated in an outpatient setting, grouped with ischemic (n=36) and non-ischemic HF (n=44). Zinc biomarkers (plasma, urine and dietary zinc), copper biomarkers (plasma and dietary copper, and ceruloplasmin) and copper/zinc ratio were investigated. Student's t-tests, Mann-Whitney, Chi-square or Fisher's exact test were used when appropriate. Multiple linear regression using the stepwise method was used to evaluate associations. We observed lower zinc intake and higher copper intake in the group with ischemic HF (both p=0.02). No differences were detected in plasma zinc and copper, copper/zinc ratio, ceruloplasmin and urine zinc between the groups (all p≥0.05). The median values of these biomarkers were within reference range in both groups.Inverse associations were observed between plasma zinc and age (β=-0.001, p=0.005) and use of diuretic (β=-0.047, p=0.013). Transferrin saturation (β=-0.002, p=0.014), plasma copper (β=0.001, p<0.001), albumin (β=0.090, p<0.001) and ischemic etiology (β=0.038; p=0.012) were directly associated with plasma zinc. It was identified a direct association between ceruloplasmin (β=0.011, p<0.001), GGT (β=0.001, p <0.001), albumin (β=0.077, p=0.001), hs-CRP (β=0.001, p=0.024), dietary calcium (β=0.00015, p=0.015) and plasma copper. On the other hand, the independent variables previous alcoholism (β=-0.070, p<0.001) and dietary fiber (β=-0.016, p=0.008) were inversely associated with plasma copper. The results suggest that there are no significant changes in zinc and copper status in ambulatory individuals with HF, regardless of the etiology of HF. It is important to monitore the predictive variables of plasma zinc and copper related to the context of HF, especially those associated with oxidative stress and inflammation.
Quadro 1 – Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca...20 Quadro 2 – Classificação funcional da insuficiência cardíaca, segundo New York
Heart Association (NYHA)...22
Quadro 3 – Estágios de progressão da insuficiência cardíaca, segundo American
College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)...23
Figura 1 – Representação esquemática do recrutamento e seleção dos participantes do estudo...35 Figura 2 – Representação esquemática das etapas do estudo...36 Figura 3 – Prevalência de inadequação da ingestão de zinco (A) e cobre (B) dos indivíduos com insuficiência cardíaca isquêmica e não isquêmica...49
Tabela 1 – Características biodemográficas, clínicas e dietéticas dos indivíduos com insuficiência cardíaca isquêmica e não isquêmica...43 Tabela 2 – Parâmetros bioquímicos dos indivíduos com insuficiência cardíaca isquêmica e não isquêmica...46 Tabela 3 – Biomarcadores do status de zinco e cobre dos indivíduos com insuficiência cardíaca isquêmica e não isquêmica...48 Tabela 4 – Modelos de regressão linear múltipla para as variáveis dependentes zinco e cobre no plasma em indivíduos com insuficiência cardíaca...51
ACC AHA AMIIC ARA BNP BREATHE CAT CDF CKD-EPI DAC EAR EROs FEVE GGT GSH HbA1c hCTR1 HDL-c HIF HUOL IAM IC ICFEi ICFEp ICFEr ICP-MS IECA IL-6 IMC
American College of Cardiology (Colégio Americano de Cardiologia) American Heart Association (Associação Americana do Coração)
Ambulatório Interprofissional de Insuficiência Cardíaca Antagonista do receptor de angiotensina II
B type natriuretic peptide (Peptídio Natriurético tipo B)
Brazilian Registry of Acute Heart Failure (Registro Brasileiro de Insuficiência
Cardíaca Aguda) Catalase
Cation Diffusion Facilitator (Facilitador de difusão de cátions) Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
Doença arterial coronariana
Estimated Average Requeriment (Necessidade Média Estimada)
Espécies reativas de oxigênio
Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo Gama glutamil transferase
Glutationa reduzida Hemoglobina glicada
Human Copper Transporter 1 (Proteína de transporte de cobre humana 1) High density lipoprotein – cholesterol (Lipoproteína de alta densidade –
colesterol)
Hypoxia-inducible Factor (Fator induzível por hipóxia)
Hospital Universitário Onofre Lopes Infarto agudo do miocárdio
Insuficiência Cardíaca
Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Intermediária Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida
Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (Espectrometria de massa
com plasma indutivamente acoplado)
Inibidor da enzima conversora de angiotensina Interleucina-6
LDL-c MSM MT MTF-1 NADPH Não-HDL-c NIST NK Nrf-2 NT-proBNP NYHA PCR-us R24h RDA SBC SLC30A SLC39A SNS SOD SPSS SRAA TCLE TFGe TGO TGP TNF-α UFRN
Low Density Lipoprotein – cholesterol (Lipoproteína de baixa densidade –
colesterol)
Multiple Source Method
Metallothionein (Metalotioneína)
Metal Response Element-binding Transcription Factor-1 (Fator de
transcrição metal responsivo 1)
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (Nicotinamida adenina
dinucleotídeo fosfato)
Lipoproteína de não alta densidade – colesterol
National Institute of Standards and Technology (Instituto Nacional de
Padronização e Tecnologia)
Natural Killer
Nuclear Factor-Erythroid 2 Related Factor 2 (Fator nuclear eritróide 2) N-terminal B-type natriuretic peptide (Fração N-Terminal do
pro-Peptídio Natriurético tipo B)
New York Heart Association (Associação Nova-iorquina do Coração)
Proteína C reativa ultrassensível Recordatório de 24 horas
Recommended Dietary Allowances (Ingestão Dietética Recomendada)
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Solute Carrier Family 30A Solute Carrier Family 39A
Sistema Nervoso Simpático Superóxido Dismutase
Statistical Package for the Social Sciences
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Estimativa da taxa de filtração glomerular Transaminase glutâmico-oxalacética Transaminase glutâmico-pirúvica
Tumor Necrosis Factor-Alpha (Fator de necrose tumoral alfa)
VE VIGITEL WHO ZIP ZnT Ventrículo Esquerdo
Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico
World Health Organization (Organização Mundial da Saúde) Zrt-Irt-like Protein (Proteína semelhante a Zrt-Irt)
1 INTRODUÇÃO ... 15
2 OBJETIVOS ... 18
2.1 OBJETIVO GERAL ... 18
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 18
3 REVISÃO DE LITERATURA ... 19
3.1 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: ASPECTOS GERAIS, FISIOPATOLÓGICOS E NUTRICIONAIS ... 19
3.2 ZINCO E COBRE: FONTES, RECOMENDAÇÕES, METABOLISMO E FUNÇÕES ... 26
3.3 RELAÇÕES ENTRE ZINCO, COBRE E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ... 31
4 METODOLOGIA ... 34
4.1 ASPECTOS ÉTICOS, POPULAÇÃO E DESENHO DO ESTUDO ... 34
4.2 AVALIAÇÃO ANTROPOMÉTRICA ... 36
4.3 AVALIAÇÃO DO CONSUMO ALIMENTAR E DIETÉTICO ... 37
4.4 ANÁLISES BIOQUÍMICAS ... 38
4.4.1 Análises dos biomarcadores de zinco e cobre ... 39
4.5 ANÁLISES ESTATÍSTICAS ... 41 5 RESULTADOS ... 42 6 DISCUSSÃO ... 52 7 CONCLUSÃO ... 58 8 TRAJETÓRIA ACADÊMICA ... 59 REFERÊNCIAS ... 61 ANEXO 1... 70
1 INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) é uma condição clínica de caráter sistêmico, definida como uma disfunção cardíaca que ocasiona inadequado suprimento sanguíneo para atender necessidades metabólicas tissulares, na presença de retorno venoso normal, ou fazê-lo somente com elevadas pressões de enchimento1,2. Essa síndrome tem sido considerada um importante problema de saúde pública no mundo, acometendo cerca de 23 milhões de pessoas, sendo registradas elevadas taxas de mortalidade e morbidade2,3. Estima-se que em países desenvolvidos a prevalência de IC pode atingir 1-2% da população4, semelhante às estimativas em países da América Latina5.
O desenvolvimento da IC pode resultar de qualquer doença cardíaca que reduza a capacidade de bombeamento do coração, tendo como causas mais comuns a doença arterial coronariana (DAC) e o infarto agudo do miocárdio (IAM), as quais repercutem em IC por condições isquêmicas. Por outro lado, a IC de etiologia não isquêmica é decorrente da presença de hipertensão arterial, diabetes mellitus, infecções por doença de Chagas, cardiomiopatia dilatada primária, doença cardíaca valvar e anormalidades estruturais do coração por causas genéticas1,6,7.
Nesse contexto, a etiologia isquêmica, resultante da DAC e IAM, destaca-se como uma das mais prevalentes e com pior prognóstico, pois contribui em maiores proporções para o remodelamento cardíaco, comprometendo as funções sistólica e diastólica do coração8,9. Além disso, a presença da isquemia cardíaca implica na redução da função mitocondrial em virtude da má oxigenação tecidual, resultando em inflamação crônica de baixo grau, regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias e aumento na produção de radicais livres nesse grupo de indivíduos com IC10.
De uma maneira geral, as alterações fisiopatológicas envolvidas na IC incluem: (1) estresse oxidativo, sobrecarregando a capacidade de defesa antioxidante tecidual; (2) estado de inflamação persistente com elevação de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias; (3) desequilíbrio no anabolismo/catabolismo, que pode evoluir para desnutrição, caracterizada pela hipoalbuminemia, e ainda, mais gravemente, resultar em um quadro de caquexia cardíaca, piorando o prognóstico do paciente11–13.
Diante desse cenário, a desnutrição atua como um preditor independente de mortalidade, de modo que a avaliação do status de micronutrientes relacionados à fisiopatologia da IC é imprescindível para o manejo terapêutico dessa população14. Sendo assim, evidências crescentes têm sugerido a importância do papel dos micronutrientes no desenvolvimento e progressão da IC, sobretudo por apresentarem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e estarem envolvidos na sinalização neuro-hormonal15,16.
Dentre os micronutrientes, destacam-se o zinco e o cobre, por atuarem como agentes antioxidantes, auxiliando no controle do estresse oxidativo decorrente da fisiopatologia dessa síndrome17,18. Autores têm relatado elevadas prevalências de inadequação da ingestão de micronutrientes em indivíduos com IC, especialmente de zinco, relacionando-se à redução na ingestão energética diária, e consequentemente, menor consumo de fontes alimentares desses elementos20.
Nesse contexto, o desequilíbrio na homeostase desses micronutrientes tem sido observado em estudos avaliando o status de zinco e cobre em indivíduos com IC, podendo estar associado a piora da função ventricular, grau de capacidade funcional e mau prognóstico da doença11,19–23. Pesquisas envolvendo o status de zinco nessa população apontam para uma diminuição nas concentrações desse micronutriente no plasma24, enquanto que se observa um aumento nas concentrações de cobre nesses indivíduos22. Dessa forma, o desequilíbrio nas concentrações desses elementos altera a razão cobre/zinco, associando-se a piores desfechos clínicos relacionados ao aumento do estresse oxidativo e inflamação, impactando em maior mortalidade24,25.
Adicionalmente, fatores associados ao contexto da IC que incluem alterações em parâmetros bioquímicos de estresse oxidativo e inflamação, como por exemplo, a gama glutamil transferase (GGT)26, a proteína C reativa ultrassensível (PCR-us)27 e a albumina28 podem impactar diretamente no metabolismo do zinco e cobre, e promover desequilíbrio na homeostase desses elementos na IC.
Nesse sentido, tendo em vista que os mecanismos fisiopatológicos da IC contribuem para um estado persistente de inflamação e estresse oxidativo, especialmente em indivíduos com IC isquêmica, piorando o estado nutricional e o prognóstico desse grupo de indivíduos29, ressalta-se a importância de avaliar o status de zinco e cobre em indivíduos com IC de origem isquêmica e não isquêmica. Em adição, busca-se elucidar possíveis associações entre os parâmetros
biodemográficos, clínicos, bioquímicos e nutricionais e os biomarcadores de avaliação do status desses elementos. Essas informações poderão subsidiar a elaboração de protocolos de condutas clínico-nutricionais, buscando prevenir complicações decorrentes do desequilíbrio no status desses micronutrientes.
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Investigar o status de zinco e cobre em indivíduos com IC isquêmica e IC não isquêmica, e as associações com parâmetros biodemográficos, clínicos, bioquímicos e nutricionais, a fim de direcionar condutas clínico-nutricionais para essa população.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
• Analisar e comparar parâmetros biodemográficos, clínicos, bioquímicos e nutricionais em indivíduos com IC isquêmica e não isquêmica;
• Registrar a prevalência de inadequação da ingestão dietética de zinco e cobre nos grupos de indivíduos com IC;
• Avaliar biomarcadores de avaliação do status de zinco e cobre e razão cobre/zinco em indivíduos com IC isquêmica e não isquêmica;
• Identificar as associações entre os parâmetros biodemográficos, clínicos, bioquímicos e nutricionais e os biomarcadores do status de zinco e cobre em indivíduos com IC.
3 REVISÃO DE LITERATURA
3.1 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: ASPECTOS GERAIS, FISIOPATOLÓGICOS E NUTRICIONAIS
A IC é uma síndrome clínica complexa, caracterizada por sintomas típicos como dispneia e fadiga que podem ser acompanhados por elevada pressão venosa jugular, edema periférico e crepitações pulmonares. Tais sinais e sintomas são desencadeados por anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais que resultam na redução do débito cardíaco e/ou elevadas pressões intracardíacas em repouso ou durante o estresse. Esses fatores causam limitações na tolerância ao exercício, retenção hídrica, levando à congestão pulmonar e/ou esplâncnica e edema periférico1,2.
Estima-se que a IC atinja mais de 23 milhões de pessoas em todo o mundo30, sendo considerada um importante problema de saúde pública e uma pandemia global com elevadas taxas de mortalidade e morbidade3,30,31. Diante do envelhecimento da população e melhoria da sobrevida após o início da IC, projeções apontam aumento dos casos, com estimativas de 772 mil novos casos em 204032.
A prevalência de IC em países desenvolvidos é de aproximadamente 1-2% da população, incidindo em 6-10/1000 pessoas a cada ano4. Segundo Van Riet et al.33, em pessoas acima de 65 anos que referem dispneia ao esforço, 1 em cada 6 irá apresentar essa síndrome. Em países da América Latina, uma metanálise abrangendo 143 estudos identificou uma prevalência de IC de 1,01%5. No Brasil, o estudo multicêntrico BREATHE31 (Brazilian Registry of Acute Heart Failure) avaliou 1263 indivíduos com IC aguda atendidos em 51 centros de diferentes regiões do país, identificando que no período de fevereiro de 2011 a dezembro de 2012 a IC acometeu predominantemente idosos, prevalecendo as etiologias isquêmica e hipertensiva. Dados mais recentes do Ministério da Saúde do Brasil indicam que no ano de 2017 o número de óbitos por IC foi de 27.46134 e que no ano de 2018 foram registradas 200.793 internações por esta causa35.
O diagnóstico de IC frequentemente é baseado no exame físico e história clínica detalhada em busca dos principais sinais e sintomas característicos (Quadro 1). Entretanto, a identificação de sinais clínicos de congestão em pacientes crônicos pode ser dificultada em virtude da grande adaptação do sistema linfático em lidar com
a congestão36. Dessa forma, sinais e sintomas como terceira bulha e ortopneia destacam-se como os mais específicos para o diagnóstico de IC37.
Quadro 1. Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Sinais e sintomas de IC
Sintomas típicos Sinais mais específicos
Falta de ar/dispneia Ortopneia
Dispneia paroxística noturna Fadiga/cansaço
Intolerância ao exercício
Pressão venosa jugular elevada Refluxo hepatojugular
Terceira bulha cardíaca
Impulso apical desviado para esquerda Sintomas menos típicos Sinais menos específicos
Tosse noturna Ganho de peso Dor abdominal
Perda de apetite e perda de peso Noctúria e oligúria Crepitações pulmonares Taquicardia Hepatomegalia e ascite Extremidades frias Edema periférico
Fonte: Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539.
Alguns exames são importantes para o diagnóstico e avaliação prognóstica dos indivíduos com IC, destacando-se o ecocardiograma e a dosagem dos peptídeos natriuréticos tipo B (BNP) e da fração N-terminal do pró-BNP (NT-proBNP). O ecocardiograma é o exame de imagem de escolha para o diagnóstico e seguimento na IC, permitindo avaliar as funções sistólica e diastólica, espessura e tamanho das cavidades do coração, função valvar, além da estimativa hemodinâmica não invasiva e possíveis doenças do pericárdio36. A dosagem dos peptídeos natriuréticos auxilia no diagnóstico inicial de IC, sobretudo em casos não agudos em que o ecocardiograma não está disponível. Um aumento nas concentrações desses peptídeos no plasma permite a identificação daqueles indivíduos que necessitam de uma investigação clínica mais detalhada2.
Dada a complexidade dessa síndrome, a definição das causas etiológicas não segue um sistema único de classificação, sendo mais comumente categorizada em IC por etiologia isquêmica, incluindo DAC e IAM e em IC por causas não isquêmicas, abrangendo as alterações no ritmo cardíaco, hipertensão arterial, diabetes mellitus, cardiomiopatia dilatada primária, cardiomiopatia alcoólica, lúpus, infecções por doença de Chagas, febre reumática e anormalidades genéticas. Além disso, no que diz respeito à estrutura e funcionamento do coração, a IC pode ser decorrente de possíveis anormalidades no pericárdio, miocárdio, endocárdio, válvulas cardíacas ou de grandes vasos, bem como de anormalidades metabólicas, contudo,
a maioria dos pacientes apresenta sintomas devido a disfunção miocárdica do ventrículo esquerdo (VE)2,10,36.
No que se refere à etiologia isquêmica, estimativas globais apontam que a prevalência de IC por essa causa, entre os anos de 1990 e 2010, foi superior em homens, aumentando de 200 para 240 casos a cada 100 mil habitantes, enquanto que em mulheres, a prevalência permaneceu estável, registrando 190 casos a cada 100 mil habitantes8. Autores reportam que indivíduos com IC isquêmica, decorrentes da DAC, apresentam pior prognóstico quando comparados aos indivíduos com IC não isquêmica, repercutindo em maior prevalência de diabetes, disfunção renal e acidente vascular encefálico prévio38. Por exemplo, Gajanana et al.9 ao avaliarem a mortalidade por IC em 5 anos identificaram um aumento em 50% no grupo de indivíduos com IC de etiologia isquêmica, sendo a isquemia um fator preditor independente de mortalidade. Além disso, foi observado que aqueles com IC isquêmica apresentaram média de idade superior e maiores prevalências de comorbidades associadas como diabetes, dislipidemia e doença renal crônica.
Nesse sentido, a isquemia no miocárdio constitui um importante fator que desencadeia o remodelamento cardíaco, levando a mudanças progressivas na forma e tamanho das cavidades do coração que resultam na piora da função ventricular e progressão da IC2,10. Além disso, o dano miocárdico não se limita à disfunção diastólica, podendo ocorrer ainda uma disfunção sistólica devido à isquemia e necrose no miocárdio39. Autores reforçam o papel da disfunção endotelial gerada pela isquemia na presença de desfechos clínicos desfavoráveis, como aumento da congestão e comprometimento das funções sistólica e diastólica40.
A classificação da IC pode ser definida considerando os seguintes aspectos: (1) fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE); (2) gravidade dos sintomas (classificação funcional da New York Heart Association – NYHA); (3) tempo e progressão da doença (estágios A, B, C e D).
A avaliação da FEVE é considerada a principal terminologia utilizada para descrever a IC. Nessa classificação, os indivíduos com valores de FEVE ≥50% são considerados com IC com fração de ejeção preservada (ICFEp), aqueles com IC com FEVE <40% são classificados com fração de ejeção reduzida (ICFEr). Mais recentemente, os indivíduos com FEVE situada entre 40-49% passaram a ser definidos como IC com fração de ejeção intermediária (ICFEi). Os indivíduos com ICFEp geralmente não apresentam dilatação do VE, embora muitas vezes
apresentem aumento na espessura de sua parede e/ou dilatação do átrio esquerdo como resposta ao aumento das pressões de enchimento. Para tanto, a maioria apresenta reduzida capacidade de enchimento do VE, caracterizando uma disfunção diastólica, comumente aceita como possível causa da IC nesse grupo2.
Entre os que apresentam ICFEr, também foram observadas disfunção diastólica, ao passo que anormalidades na função sistólica foram encontradas naqueles com ICFEp2. Por outro lado, os indivíduos classificados em ICFEi, podem ser observados diferentes fenótipos, estando em transição para ICFEp ou ICFEr, a depender da recuperação ou piora da FEVE41. Diante desse quadro, a FEVE é considerada como um ponto importante na classificação da IC, pois difere segundo características etiológicas, comorbidades associadas, prognóstico e resposta ao tratamento36.
A severidade dessa síndrome pode ser determinada segundo condições clínicas propostas pela NYHA, mediante avaliação de sinais clínicos e nível de tolerância ao exercício, categorizando-se em classes funcionais I, II, III, IV (Quadro 2). A classificação funcional I refere-se à ausência de sintomas diante das atividades do cotidiano, já a classificação IV implica em incapacidade em realizar qualquer atividade sem apresentar desconforto, manifestando sintomas ainda que em repouso. Dessa maneira, essa classificação permite avaliar clinicamente o paciente com IC, auxiliando no manejo terapêutico e definição prognóstica42.
Quadro 2. Classificação funcional da insuficiência cardíaca, segundo New York Heart
Association (NYHA)
Classificação funcional – NYHA Classe Definição
I Ausência de sintomas
II Confortável em repouso, porém, atividades físicas habituais causam sintomas como dispneia, fadiga ou palpitações
III Atividades físicas menos intensas que as habituais causam sintomas como dispneia, fadiga e palpitações. Limitação importante, porém, confortável em repouso
IV Incapacidade para realizar qualquer atividade sem apresentar desconforto. Sintomas em repouso
Fonte: Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018;111(3):436-539. Adaptado de “The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9th Ed. Boston: Little, Brown, 1994”.
Em relação ao tempo e progressão da IC, a American College of
Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) propõe a definição dos estágios
A, B, C e D (Quadro 3). Os indivíduos classificados em estágio A são aqueles em risco de desenvolver IC, embora ainda não apresentem dano estrutural, enquanto que o estágio D implica na presença de IC refratária ao tratamento clínico36.
Quadro 3. Estágios de progressão da insuficiência cardíaca, segundo American
College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)
Progressão da IC – ACC/AHA Estágio Definição
A Risco de desenvolver IC. Sem doença estrutural ou sintomas de IC B Doença estrutural cardíaca presente. Sem sintomas de IC
C Doença estrutural cardíaca presente. Sintomas prévios ou atuais de IC D IC refratária ao tratamento clínico. Requer intervenção especializada Fonte: Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018; 111(3):436-539. Adaptado de “Hunt SA et al.,8 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines. J Am Coll Cardiol. 2009;53:e1–90”.
Os mecanismos fisiopatológicos que envolvem a IC são melhor compreendidos segundo o tipo de disfunção cardíaca, diferindo não só no prejuízo da função, mas também na morfologia do órgão, havendo comprometimento dos cardiomiócitos e estrutura da matriz extracelular7. Inicialmente, o desenvolvimento da IC é desencadeado por um estresse ou injúria resultante de uma isquemia ou cardiomiopatia, que repercute na ativação de mecanismos compensatórios. Esses mecanismos incluem o aumento da pré-carga cardíaca, ativação de vias de sinalização neuro-hormonais, além de modificações macro e microestruturais. Independentemente da causa etiológica, observa-se um padrão de compensação que pode ser influenciado por fatores como idade, sexo e antecedentes genéticos. Dessa forma, na IC em que há predominantemente disfunção sistólica, ocorre remodelamento e progressiva dilatação do VE como consequência à sobrecarga de volume, enquanto que em situações de disfunção diastólica, a hipertrofia ventricular está presente devido ao aumento da pressão de enchimento7,43.
A ativação da via neuro-hormonal compreende a estimulação do sistema nervoso simpático (SNS), do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e aumento de peptídeos vasoativos. O SRAA é estimulado em resposta a diminuição do volume sanguíneo e aumento da pressão arterial. A renina, por sua vez, promove
a conversão da angiotensina I em angiotensina II, por meio da enzima conversora de angiotensina, levando a vasoconstrição e estimulando a secreção de aldosterona. O aumento na secreção de aldosterona resulta na retenção de sódio e fluidos, aumento da pressão arterial e da pré e pós-carga cardíaca, contribuindo para congestão vascular e pulmonar, o que favorece o surgimento dos sintomas que caracterizam a IC1,7.
Nessa perspectiva, tem sido sugerido que o compartimento abdominal desempenha importante função na regulação da congestão, visto que o sistema venoso esplâncnico comporta 25% do volume total de sangue e possibilita sua liberação na tentativa de manter a pré-carga cardíaca ideal. O comprometimento desse sistema compartimental abdominal prejudica a função renal e agrava a congestão, levando a uma síndrome denominada síndrome cardiorrenal44.O estímulo constante do SNS associado aos efeitos sinérgicos da liberação de catecolaminas, retenção hídrica e redução no grau de conformidade associado à IC levam ao remodelamento ventricular. Por sua vez, esse remodelamento é acompanhado por diversas alterações em nível celular como hipertrofia dos cardiomiócitos, apoptose, proliferação de fibroblastos, acúmulo de mediadores inflamatórios, tais como interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF)-α e reorganização da matriz extracelular7.
A persistência de mecanismos compensatórios na tentativa de manter a homeostase da função cardíaca acarreta em um ciclo vicioso, o qual contribui para progressão da síndrome1,2. Adicionalmente, os aspectos fisiopatológicos característicos da IC repercutem em estresse oxidativo, aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que sobrecarregam a capacidade endógena de defesa antioxidante em diversos tecidos como pele, músculo esquelético, coração e células mononucleares de defesa45.
Essa complexidade de mecanismos que envolvem a fisiopatologia da IC resulta em comprometimento do estado nutricional, sobretudo na composição corporal, repercutindo em perda de massa muscular-esquelética, adiposa e óssea, podendo evoluir para um estado de caquexia cardíaca, levando a um pior prognóstico e aumento da mortalidade nesses indivíduos11. Além disso, essas alterações implicam em diminuição nas concentrações de albumina, de modo que a hipoalbuminemia pode indicar um estado de desnutrição e inflamação, relacionando-se à progressão da IC13. A desnutrição na IC também pode promover redução nas concentrações de
hemoglobina, caracterizando um quadro de anemia, condição clínica comumente encontrada nessa população, que está associada a piora da classificação funcional, risco aumentado de hospitalização e menor sobrevida2.
Como possíveis causas de desnutrição na IC, destacam-se a má absorção devido ao edema intestinal, anorexia pelo estado hipermetabólico da doença com aumento na produção de citocinas inflamatórias, além de limitações na ingestão e preparo dos alimentos decorrentes da fadiga e aumento do trabalho respiratório46. Nessa perspectiva, a avaliação do estado nutricional é fundamental no manejo dos pacientes com IC, particularmente porque a desnutrição constitui um importante fator preditivo de redução de sobrevida nesses indivíduos, independentemente de variáveis como idade, classe funcional e fração de ejeção14.
Diante desse cenário, pesquisadores têm avaliado fatores relacionados ao estado nutricional e IC. Por exemplo, Nishi et al.47 conduziram um estudo com 482 pacientes com IC, identificando que 73% apresentou déficit nutricional, revelando ainda que a mortalidade por todas as causas foi mais frequente nesse grupo quando comparados àqueles com estado nutricional adequado. Mais recentemente, Lennie et al.48 ao avaliarem o consumo alimentar de indivíduos com IC encontraram baixa ingestão de nutrientes, sobretudo para os micronutrientes cálcio, magnésio, zinco, folato, vitaminas C, D, E e K, e que a deficiência nutricional foi um importante fator de risco para hospitalização e mortalidade nessa população.
No Brasil, pesquisadores avaliaram o estado nutricional e ingestão de nutrientes em 125 pacientes com IC atendidos em nível ambulatorial, identificando uma ingestão energética insuficiente em 69,6% dos casos e prevalência de inadequações importantes para os micronutrientes magnésio, zinco, ferro, tiamina, cálcio e potássio20.
Dentre os micronutrientes particularmente importantes no contexto da IC, ressalta-se o papel do zinco e do cobre, sobretudo por atuarem como agentes antioxidantes, reduzindo o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, minimizando assim, o estresse oxidativo resultante da condição clínica da doença17,18,49.
3.2 ZINCO E COBRE: FONTES, RECOMENDAÇÕES, METABOLISMO E FUNÇÕES
O zinco é um elemento traço essencial às funções biológicas por desempenhar importante papel em diversos processos metabólicos, atribuído as funções catalíticas, estruturais e regulatórias50. Aproximadamente 2-3g desse micronutriente está distribuído no corpo humano, encontrando-se em média 60% no músculo esquelético, 30% nos ossos, 5% no fígado e rins e 5% em outros tecidos. As principais fontes dietéticas de zinco são os alimentos de origem animal, principalmente as carnes de mamíferos, aves, peixes e crustáceos. Dentre os alimentos de origem vegetal, destacam-se os cereais e as nozes, sendo importante considerar as concentrações desse nutriente no solo, variando conforme região geográfica51. Alimentos contendo fitatos reduzem a biodisponibilidade desse nutriente no lúmen intestinal, formando um complexo insolúvel por meio da ligação a sua estrutura52.
O Institute of Medicine51 (IOM) estabelece como ingestão diária recomendada (Recommended Dietary Allowances – RDA) de zinco para indivíduos adultos e idosos, os valores de 11mg/dia para homens e 8mg/dia para mulheres, sendo 40mg/dia o limite superior tolerável de ingestão (Tolerable Upper Intake Level – UL). A ingestão inadequada de zinco, a diminuição na absorção e/ou aumento nas perdas podem resultar na deficiência desse nutriente, levando a diversas desordens metabólicas, as quais incluem alterações no crescimento, na função imune, função reprodutiva e neuro-comportamental28. Além dessas, a deficiência marginal de zinco está associada a um amplo espectro de comorbidades, especialmente às relativas ao envelhecimento, bem como às doenças cardiovasculares53.
A absorção desse micronutriente ocorre no intestino delgado, principalmente nas porções do duodeno e jejuno, sendo, portanto, distribuído aos tecidos periféricos para desempenhar suas funções biológicas50. A manutenção da homeostase celular, tecidual e distribuição aos demais compartimentos do corpo é mediada por proteínas transportadoras de zinco e proteínas de ligação denominadas metalotioneínas54 (MTs). Essas proteínas transportadoras pertencem a duas famílias de genes: Solute Carrier Family 30A (SLC30A), mais comumente denominadas ZnT ou CDF (Cation Diffusion Facilitator) e; Solute Carrier Family 39A (SLC39A) ou ZIP (Irt-like Protein), as quais atuam no transporte de zinco através da membrana celular e organelas intracelulares54. As ZIPs atuam na captação de zinco do meio extracelular para o citosol, além de regularem sua liberação das organelas intracelulares, como o
retículo endoplasmático, mitocôndria e complexo de Golgi, realizando assim, o influxo de zinco. As ZnTs promovem o efluxo de zinco do citosol para o meio extracelular, bem como permitem sua mobilização do citosol para as organelas intracelulares. São conhecidas 14 proteínas transportadoras ZIP e 10 da família ZnT, de forma que alterações nos genes que codificam essas proteínas resultam em inúmeras desordens metabólicas55.
As MTs são proteínas intracelulares ligantes de metais, ricas em resíduos de cisteína e de baixo peso molecular. São identificadas 11 isoformas subdivididas em quatro classes (MT-1 a MT-4), sendo as classes MT-1 e MT-2 amplamente estudadas por estarem expressas em vários órgãos e tecidos, atuarem no controle homeostático do zinco, reduzindo as concentrações intracelulares e a toxicidade induzida por radicais livres. As MTs têm sua expressão induzida por diferentes estímulos como íons metálicos, citocinas, glicocorticoides, além de aumento do estresse oxidativo56. Em condições de ingestão dietética aumentada de zinco, a MT no enterócito liga-se aos íons desse elemento químico, dificultando sua passagem para circulação sistêmica, e de maneira similar, a MT situada no fígado acopla os íons em excesso. Por outro lado, em situações de deficiência de zinco no organismo, ocorre sua liberação da MT, auxiliando no controle homeostático57.
Os principais mecanismos de ação do zinco estão relacionados ao seu papel como cofator de enzimas catalíticas, componente estrutural de proteínas denominadas “zinc finger proteins” e regulação da expressão gênica, estimando-se que mais de 300 metaloenzimas e cerca de 2500 fatores de transcrição são dependentes desse micronutriente. Nesse sentido, o zinco atua mantendo a integridade estrutural do DNA, regulando a expressão gênica por meio do fator de transcrição metal responsivo 1 (Metal Response Element-binding Transcription
Factor-1 – MTF-1) e controlando inúmeras vias de sinalização celular em função das
atividades de proteínas quinase e fosforilase28. Essas funções celulares dependentes de zinco parecem estar relacionadas à expressão de um ou vários dos 24 transportadores, os quais exibem especificidades em diferentes tipos de célula55.
O zinco atua em múltiplos aspectos na função imune, incluindo hematopoese, regulação do ciclo celular, maturação e diferenciação de células de defesa58. Em condições de inflamação, um adequado status desse micronutriente é essencial na resposta imune de fase aguda, sendo, então, transferido transitoriamente do plasma para órgãos e tecidos, especialmente para o fígado59. O sistema imune
recruta o zinco para combater os agentes patógenos, mecanismo acionado por proteínas de fase aguda como IL-6, aumentando a expressão de MTs60. Dessa forma, esse micronutriente atua na função de células natural killer (NK) e função de macrófagos e neutrófilos, facilitando a atividade fagocitária49,61. Enquanto que na resposta imune adaptativa, o zinco auxilia na maturação e diferenciação de células B e T, sendo imprescindível na produção de anticorpos58.
No que diz respeito ao sistema de defesa antioxidante, o zinco atua em diferentes mecanismos: (a) inibindo a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate – NADPH), o que reduz a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs); (b) competindo com íons ferro e cobre nos sítios de ligação de membranas celulares, evitando a formação do radical hidroxila (OH–) a partir de H2O2, além de induzir a expressão de MTs, as quais sequestram radicais OH–; (c) aumentando a atividade de moléculas, proteínas e enzimas antioxidantes como glutationa (GSH), catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD); (d) reduzindo a atividade de enzimas pró-oxidantes como óxido nítrico sintetase indutível (iNOS), e ainda, inibindo a peroxidação lipídica49.
A atividade antioxidante do zinco é mediada pela ativação do MTF-1. Ao reconhecer os íons zinco no citosol, o MTF-1 transloca para o núcleo das células, regulando positivamente a expressão de moléculas antioxidantes como MTs, SOD e glutationa que atuam sequestrando EROs62. Além disso, o zinco atua ativando o fator nuclear eritróide 2 (Nuclear Factor-Erythroid 2 Related Factor 2 – Nrf-2), fator de transcrição que tanto regula a expressão gênica de proteínas e enzimas antioxidantes quanto participa da destoxificação de enzimas como glutationa s-transferase 1 e heme oxigenase 149.
Dentre as enzimas antioxidantes, a CAT e a SOD fornecem as principais defesas contra EROs. Particularmente, a SOD apresenta diversas isoformas e, por sua vez, o zinco participa como cofator enzimático da zinco/cobre SOD no citosol e no meio extracelular, catalisando a reação do radical O2– para O2 e H2O2,formas menos prejudiciais63. A atividade da zinco/cobre SOD é essencial na resposta inflamatória. Nessa condição, neutrófilos são recrutados para os sítios de inflamação liberando EROs, proteases e quimiocinas e consequentemente, promovem lesão tecidual. Para diminuição da inflamação, os neutrófilos ativados precisam ser removidos por apoptose. Nesse contexto, a molécula H2O2 exerce atividade mediadora da apoptose de neutrófilos induzidos por EROs64 e, por conseguinte, o
adequado funcionamento da zinco/cobre SOD possibilita a redução da lesão tecidual, regulando assim, a inflamação65.
O controle homeostático desse micronutriente é bastante rígido e, ainda que em diferentes condições de ingestão, a principal forma de regulação baseia-se na sua excreção pelo trato gastrointestinal. Em casos de baixa ingestão alimentar, ocorre diminuição na secreção do zinco no lúmen intestinal, reduzindo também as perdas endógenas pelas fezes28. Nesse sentido, têm sido definidos diversos biomarcadores para avaliação do zinco, os quais podem indicar a exposição, status, funções e efeitos a serem observados. O zinco no plasma é o biomarcador de avaliação do status mais comumente utilizado na maioria dos estudos, especialmente na identificação de risco de deficiência em populações, entretanto, esse marcador pode não ser sensível na identificação de deficiência marginal28,66. Em contrapartida, a mensuração do zinco na urina tem sido considerada um biomarcador potencial, especialmente em condições de aumento na exposição a esse micronutriente, entretanto, em casos de deficiência, a resposta fisiológica à ingestão dietética reduzida é mais evidente na depleção aguda (ingestão de zinco <1mg/dia). Adicionalmente, a interpretação da excreção de zinco na urina como biomarcador de exposição está susceptível a estados metabólicos e fisiológicos específicos, por exemplo, em situações em que o catabolismo proteico está aumentado28.
Além do zinco, outros micronutrientes exercem importantes funções na IC, atuando sobretudo no sistema de defesa antioxidante. Dentre esses, o cobre destaca-se por dedestaca-sempenhar diferentes funções biológicas. Esdestaca-se elemento atua na síntedestaca-se de neurotransmissores, função imune e antioxidante, além de participar como cofator enzimático no metabolismo do ferro67,68. No organismo humano, o cobre está disponível em dois estados de oxidação: íon cúprico (Cu+2) e íon cuproso (Cu+1)69. A capacidade de armazenamento desse micronutriente é relativamente pequena (aproximadamente 80-100mg), estando 2/3 distribuídos em ossos e músculos70, e em menor proporção em órgãos como fígado, cérebro, rim e coração71.
Dentre as principais fontes alimentares estão as vísceras e nozes e em menores quantidades em frutas e cereais. A RDA desse micronutriente para adultos e idosos de ambos os sexos é 0,9mg/dia e a UL é 10mg/dia51.
Em condições de deficiência, observa-se diminuição na produção de energia, alterações no metabolismo da glicose e do colesterol, aumento do dano oxidativo, acúmulo de ferro nos tecidos, danos estruturais e funcionais das células
sanguíneas e imunes, alteração na fisiologia cardíaca e ainda, disfunção do sistema nervoso central68,72. No que diz respeito à fisiologia cardiovascular, a deficiência de cobre pode resultar em alterações na morfologia do coração, promover hipertrofia dos cardiomiócitos e das câmaras cardíacas, repercutindo em prejuízos na função contrátil do miocárdio e na fração de ejeção do VE73. Em geral, a toxicidade por ingestão dietética excessiva de cobre é menos comum, provavelmente devido ao rigoroso controle homeostático no qual reduz a absorção e promove aumento na excreção desse nutriente74. Entretanto, a ingestão de cobre em quantidades superiores a 10mg/dia pode desencadear quadros de intoxicação aguda, aparecendo sintomas de náuseas, vômitos, diarreia, distensão abdominal, taquicardia e anemia hemolítica75.
A absorção do cobre é mediada pela proteína de transporte de cobre humana 1 (Human Copper Transporter 1 – hCTR1), ocorrendo primariamente no duodeno e na porção proximal do jejuno e em menor escala, no estômago e na porção distal do intestino delgado. No citosol, o cobre liga-se a MT e é transportado para a membrana basolateral. Posteriormente, liga-se ao transportador ATP7A
(Copper-Transporting ATPase), atingindo a circulação portal e sendo transferido para fígado
carreado principalmente pela albumina69,75.
Nos hepatócitos, o cobre pode seguir três diferentes fluxos: 1) acoplar-se à MT e ser armazenado; 2) ligar-se à glutationa reduzida (GSH); ou 3) ligar-se às proteínas chaperonas de cobre, responsáveis pelo fluxo intracelular desse íon. O grupo de proteínas transportadoras de membrana de cobre inclui, além da CTR1, a proteína de transporte de cobre humana 2 (CTR2), ATP7A e ATP7B. A ATP7A é expressa em células placentárias, intestinais e no sistema nervoso central, enquanto que a ATP7B situa-se nos hepatócitos permitindo o efluxo de cobre para a bile, mecanismo que regula sua excreção. Na circulação sanguínea, em torno de 65-90% do cobre está ligado à ceruloplasmina, uma proteína de fase aguda regulada por mediadores inflamatórios72,76.
A ceruloplasmina é uma proteína plasmática sintetizada no fígado que atua no transporte do cobre no plasma, sendo também denominada ferroxidase I, pois catalisa a reação de oxidação do ferro ferroso (Fe+2) em ferro férrico (Fe+3)67. Na deficiência de ferro, sua expressão está aumentada, havendo acúmulo de cobre predominantemente no fígado e cérebro77. Dentre as funções dessa proteína, destaca-se a atividade antioxidante, reduzindo a formação de radicais livres78.
As principais funções do cobre são atribuídas a ação de enzimas e proteínas cobre-dependentes, sendo estas: (a) SOD, enzima antioxidante que catalisa reações de conversão de aníons superóxidos em peróxido de hidrogênio, promovendo destoxificação; (b) lisil oxidase, enzima essencial às ligações cruzadas do colágeno e elastina, mantendo a estrutura das fibras de colágeno; (c) tirosinase, enzima que auxilia na conversão de tirosina em melanina; (d) citocromo c oxidase, enzima terminal da cadeia transportadora de elétrons na fosforilação oxidativa, em que o cobre participa da conversão da molécula de oxigênio em água, atuando no metabolismo energético; (e) dopamina β-hidroxilase, enzima que atua na produção de catecolaminas, convertendo norepinefrina a partir de dopamina; (f) peptidilglicina monooxigenase α-amidação, enzima importante na síntese de hormônios hipofisários; (g) ceruloplasmina, enzima de defesa antioxidante68,75.
Quanto aos biomarcadores de investigação do status de cobre, pesquisadores apontam que a determinação do cobre no plasma é um marcador útil, pois parece refletir alterações no estado nutricional tanto em situações de depleção quanto na suplementação desse micronutriente. Além desse, esses autores sugerem que a avaliação da ceruloplasmina pode ser utilizada como biomarcador de cobre, especialmente em casos de deficiência grave. Outros marcadores relacionados à atividade de enzimas cobre-dependentes mostram resultados inconclusivos, sendo menos comumente utilizados79.
Diante do exposto e considerando as possíveis interações metabólicas entre o zinco, cobre e a IC, evidencia-se a importância de avaliar o status desses micronutrientes de forma associada, explorando as relações entre eles no contexto e progressão dessa síndrome.
3.3 RELAÇÕES ENTRE ZINCO, COBRE E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Estudos têm relatado a prevalência de desequilíbrio na homeostase de micronutrientes em indivíduos com IC, repercutindo, sobretudo, em alterações no
status de zinco e cobre22,24. Essas alterações podem estar relacionadas aos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da IC, os quais contribuem para a disfunção ventricular e redução da capacidade funcional, resultando em um pior prognóstico do paciente11,18,80.
Pesquisas avaliando o status de zinco na IC apontam para uma diminuição nas concentrações desse micronutriente no plasma19,21,24. Uma metanálise envolvendo 1453 indivíduos com IC mostrou que as concentrações de zinco no plasma estavam significativamente diminuídas em relação aos indivíduos controles, independentemente da localização geográfica e etiologia24. Outros autores encontraram menores concentrações de zinco conforme aumento da severidade da IC medida por meio da classificação funcional22.
Os mecanismos envolvidos na associação entre o comprometimento do
status de zinco em indivíduos com IC não estão totalmente elucidados. Especula-se
que as baixas concentrações de zinco no plasma podem ser decorrentes da ativação do SRAA que resulta na elevação da secreção de aldosterona, que aumenta, por sua vez, a excreção urinária e fecal desse micronutriente80. Somado a isto, outros fatores podem contribuir para aumentar as perdas, como a terapia medicamentosa com inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), frequentemente utilizados na IC, e o aumento da peroxidação lipídica como resultado do estresse oxidativo15,81. Nesse contexto, a injúria tecidual característica da IC reflete em acúmulo de zinco em diversos tecidos, em virtude de sua redistribuição por meio da regulação positiva de MTs18. À vista disso, há um aumento no requerimento de zinco para os cardiomiócitos para desempenhar função antioxidante e cardioprotetora, reduzindo a sua biodisponibilidade no plasma sanguíneo18,56. A diminuição das concentrações de íons circulantes contribui para um fenótipo pró-oxidante que, por sua vez, pode implicar em progressão da IC, aumentando o dano oxidativo aos cardiomiócitos e estimulando a ativação de células de defesa que liberam citocinas pró-inflamatórias18,82.
Quanto ao status de cobre, estudos têm observado aumento nas concentrações desse micronutriente em indivíduos com IC, que pode estar relacionado ao estresse oxidativo crônico persistente dessa condição clínica, bem como à regulação positiva da ceruloplasmina, proteína responsável pelo transporte do cobre nos vasos periféricos22,83,84. Alexanian et al.22 avaliaram as concentrações de cobre no plasma de 125 indivíduos com IC, identificando que as dosagens estiveram aumentadas significantemente nos indivíduos com IC aguda [117,77 (35,38) µg/dL] e crônica [121,43 (33,92) µg/dL], quando comparados ao grupo controle [92,71 (16,97) µg/dL]. Os autores observaram ainda uma correlação positiva entre as concentrações de cobre e a PCR-us, reforçando o envolvimento desse nutriente na inflamação.
Outro fato relevante que pode estar envolvido no desequilíbrio da homeostase do cobre nesses indivíduos é a regulação gênica da ceruloplasmina pelo fator induzível por hipóxia (Hypoxia-inducible Factor – HIF). Esse fator induz a síntese hepática de ceruloplasmina e aumenta a síntese de macrófagos, e consequentemente, altera as concentrações de cobre como mecanismo de adaptação à hipóxia tecidual85.
Nessa perspectiva, em condições persistentes de inflamação e estresse oxidativo, mecanismos de ação contribuem para diminuição das concentrações de zinco, caracterizando um estado pró-oxidante18. Por sua vez, Yu et al.24 ressaltam que concentrações diminuídas de zinco na IC favorecem o desequilíbrio na homeostase do cobre, aumentando as concentrações desse micronutriente e comprometendo suas funções biológicas. Nesse sentido, estudos crescentes têm investigado a relação entre o desequilíbrio homeostático do zinco e do cobre em diferentes condições clínicas, expressa por meio da razão cobre/zinco25,86–89.
Outros autores relatam um aumento dessa razão em indivíduos idosos, sendo considerada um biomarcador de inflamação e estresse oxidativo, além de preditor significativo de mortalidade17,90. Giacconi et al.90 investigaram 1090 idosos saudáveis residentes em países europeus, identificando que a razão cobre/zinco se correlacionou positivamente com marcadores de inflamação sistêmica e com idade mais avançada. Os autores observaram ainda uma correlação negativa entre as concentrações de albumina e a razão cobre/zinco, reforçando a relevância desses micronutrientes no processo inflamatório. Nesse contexto, além da investigação do
status desses nutrientes isoladamente, deve-se considerar a relação entre eles,
determinada pela razão cobre/zinco, pois, um aumento dessa razão pode refletir em menor capacidade em manter o equilíbrio homeostático17,25,86.
Diante dos aspectos relacionados às funções e evidências científicas mostrando desequilíbrio na homeostase desses micronutrientes na população com IC, sobretudo em indivíduos com IC isquêmica, conhecer o status de zinco e cobre e a razão cobre/zinco mostra-se importante visando promover melhorias na assistência à saúde prestada a esses pacientes.
4 METODOLOGIA
4.1 ASPECTOS ÉTICOS, POPULAÇÃO E DESENHO DO ESTUDO
O estudo é caracterizado como do tipo descritivo transversal e foi realizado no Hospital Universitário Onofre Lopes (HUOL) – Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), um hospital terciário de referência para o tratamento de adultos e idosos no Estado do Rio Grande do Norte. O projeto foi parte de um estudo maior intitulado “Perfil clínico-nutricional de pacientes com insuficiência cardíaca atendidos em um ambulatório de referência no estado do Rio Grande do Norte”, obtendo aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUOL (CAAE 59827516.2.0000.5292) (ANEXO 1). Todos os participantes, após leitura e compreensão, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
Corresponderam aos critérios de inclusão indivíduos adultos e idosos de ambos os sexos, com diagnóstico de IC, acompanhados no Ambulatório Interprofissional de Insuficiência Cardíaca (AMIIC) – HUOL. O diagnóstico clínico de IC foi determinado pela equipe médica, conforme recomendação da Sociedade Brasileira de Cardiologia36 (SBC), seguindo os critérios de Framingham e o sistema de pontos de Boston, com confirmação diagnóstica pelo ecodopplercardiograma. A definição da etiologia da IC se deu por meio do laudo da cinecoronariografia, considerando a presença de lesões obstrutivas dos vasos sanguíneos e/ou histórico de IAM prévio, sendo classificada em IC isquêmica (presença de DAC e/ou IAM) e IC não isquêmica (sem evidência de DAC e/ou IAM). Como critérios de exclusão foram considerados: indivíduos em uso de suplementos vitamínico-mineral nos últimos 3 meses e/ou contraceptivos orais, pacientes com dificuldade de compreensão em virtude da aplicação do recordatório de 24 horas (R24h), com doença renal crônica em hemodiálise/diálise, doenças hepáticas e/ou da tireoide ou que tenham sido submetidos à cirurgia bariátrica.
A amostragem foi caracterizada como não-probabilística e obedeceu ao fluxo normal de atendimento do ambulatório, considerando como elegíveis todos os pacientes atendidos no período de abril de 2017 a novembro de 2018. A Figura 1 representa esquematicamente o recrutamento e seleção dos participantes.
Figura 1. Representação esquemática do recrutamento e seleção dos participantes do estudo.
O recrutamento foi realizado na sala de espera para o atendimento interprofissional, sendo esclarecidos os objetivos do estudo e aqueles que aceitaram participar, assinaram o TCLE. Posteriormente, os participantes foram questionados sobre informações biodemográficas e responderam ao primeiro R24h.
Após a consulta com a equipe médica, foram obtidas informações clínicas do prontuário eletrônico referentes à etiologia da IC, classificação funcional (NYHA), valores de pressão sistólica e diastólica, frequência cardíaca e comorbidades associadas à IC. Em seguida, foram anotadas as informações obtidas por meio laudo do ecodopplercardiograma para identificação da FEVE e classificação do tipo de IC (<40% – ICFEr; 40-49% – ICFEi ou ≥50% – ICFEp).
Os indivíduos foram orientados a comparecer ao Laboratório de Análises Clínicas do HUOL para a realização do exame bioquímico, no período de 30-45 dias posterior à primeira consulta. Neste momento foi aplicado o segundo R24h e realizada
a avaliação antropométrica, além do registro do uso de medicamentos. Em um terceiro momento, correspondente ao retorno à consulta, os indivíduos responderam ao último R24h, receberam os resultados dos exames bioquímicos, sendo orientados posteriormente pela equipe de nutrição do ambulatório. A Figura 2 esquematiza as etapas do estudo.
Figura 2. Representação esquemática das etapas do estudo.
4.2 AVALIAÇÃO ANTROPOMÉTRICA
A avaliação antropométrica se deu por meio do IMC, que corresponde à razão do peso pela altura ao quadrado (peso/altura²), mensurados segundo protocolo de Lohman et al91. Utilizou-se uma balança digital com capacidade para 200 Kg e precisão de 0,1 Kg (Líder Balanças®, Linha P200C, Modelo LD1050) para mensuração da massa corporal. A estatura foi aferida com auxílio de estadiômetro da própria balança. A classificação do IMC para adultos foi determinada de acordo com os pontos de corte estabelecidos pela WHO92, enquanto que para os idosos, foram utilizados os pontos de corte propostos por Lipschitz93.
4.3 AVALIAÇÃO DO CONSUMO ALIMENTAR E DIETÉTICO
A avaliação do consumo alimentar e dietético foi determinada por meio do R24h, utilizando-se o método passo a passo, adaptado de Thompson e Byers94. Para identificação do consumo habitual, o R24h foi aplicado três vezes.
Foi respeitado o intervalo de 30-45 dias entre o primeiro e o segundo R24h, entretanto, como a aplicação do terceiro recordatório se dava no retorno à consulta interprofissional, marcada pela equipe médica, a aplicação do terceiro R24h foi realizada com intervalo de tempo de até três meses.
Para a padronização da coleta de dados foi realizado um treinamento com os entrevistadores, com o emprego de formulário padrão para a aplicação do R24h e manual explicativo para o seu preenchimento. Considerando que o método do R24h corresponde ao registro de todos os alimentos, bebidas e suplementos nutricionais consumidos pelo indivíduo no dia anterior à entrevista, os entrevistadores foram treinados a registrar o consumo na forma de medidas caseiras, modo de preparo, ingredientes utilizados, tipos de temperos e marcas comerciais de produtos industrializados, para tanto, utilizou-se um Registro Fotográfico de Alimentos e Utensílios elaborado especificamente para esse fim.
Ao término da coleta de dados, os R24h foram transcritos para uma planilha digital, em que as medidas caseiras foram convertidas em unidades de peso e volume, conforme padronização prévia, por meio de medições realizadas pelos próprios pesquisadores ou consulta em material didático95. A padronização e estimativa per capita das preparações relatadas foram realizadas com adaptações de fichas técnicas
de preparação e consulta na literatura96. As medidas de consumo foram convertidas em valores de nutrientes utilizando o software Virtual Nutri Plus® 2.0. Em caso de ausência de alimentos, a adequação do banco de dados do software foi realizada, inserindo o alimento de interesse com base em seu rótulo e tabelas de composição de alimentos97,98.
Para estimativa da ingestão habitual de nutrientes e correção da variabilidade intrapessoal, foi utilizado o Multiple Source Method (MSM). Este método, proposto por Haubrock et al.99, estima o consumo habitual de alimentos por meio de estimativas individuais de curto prazo, combinando a probabilidade e a quantidade de consumo com incorporação de covariáveis para a modelagem. Posteriormente, os
