Reações adversas aos alimentos, visão do Imunologista Profa. Dra. Marluce Vilela

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Reações adversas aos alimentos, visão do Imunologista

Profa. Dra. Marluce Vilela

Segurança do Alimento da Criança Os alimentos de nossas crianças são

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Alergia alimentar

Reação imune adversa

para proteínas

alimentares com vários sintomas.

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Prevalência Alergia Alimentar

• Dificil de estabelecer, estudos deficientes

• Aumentou 18% entre 1997 e 2007.

Pediatrics. 2009;124(6):1549.

• 6% das crianças

Até 1 ano 2.2% - 5.5%

Adolescentes 2.3%

Adultos 3% - 4%

Wang J and Sampson HA, 2011

• Meta análise:

3.5%

(LV, ovo, amendoim,

frutos do mar).

J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):638.

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Pais

Alimento

Prevalência

Dinamarca Leite Vaca e ovo 2.2%

54% IgE,46% Não IgE

Noruega Leite Vaca e ovo 1.6% maioria IgE

USA peixe 0.2%- 0.5% crianças vs adultos Frutos do mar 0.5% vs 2.5% alimentos do mar 0.6% vs 2.8%. Amendoim 0,6% Castanhas, nozes, avelãs etc 0.4% to 0.5% França, Israel , Alemanha, Reino Unido, Suécia Amendoim 0.06% a 5,9% Castanhas, nozes, avelãs etc 0.03% e 8.5%.

J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6):S1–S58. Guideline summary...J. A. Boyce et al. / Nutrition 27 (2011) 253–267.

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Alergia Alimentar - Fatores do Hospedeiro

• Genética alergia ao amendoim gêmeos

monozigóticos 64% e gêmeos dizigóticos 7%

• Maturidade do TGI: prevalência mais alta nas

crianças do que nos adultos.

Maturação das enzimas do TGI, Diminuição da permeabilidade intestinal, IgG e IgA baixos permitem que proteinas atravessem mucosa e ativem mastócitos.

• Introdução precoce de alimentos protege.

Incidência 10xmenor em lactentes vivendo em

Israel do que nas crianças de escolas Hebraicas

que vivem em Londres.

• Exposição ao ovo entre 4 e 6 m, protege

• LV nas duas primeiras semanas protege mas

entre 4 e 6m maior risco de ALV

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Fatores influenciando alergia alimentar

• Maturação das enzimas do TGI

• Diminuição da permeabilidade intestinal

• IgG e IgA baixos permitem que proteinas atravessem mucosa e ativem mastócitos.

• Peptideos penetram o TGI e epitopos sequenciais podem alcançar mastócitos e outras células

• ~ 80% das crianças alérgicas ao leite e ovo podem tolerar esses alimentos cozidos

• O alimento perde os epitopos nativos conformacionais devido a desnaturação pelo calor.

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Desenvolvimento do Sistema Imune

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Critical review of published peer reviewed

observational and interventional studies and final recommendations

• The role of primary prevention of allergic diseases has been a matter of debate for the last 40 years.

• In high-risk children breastfeeding combined with

avoidance of solid food and cow’s milk for at least 4–6 months is the most effective preventive regimen.

• In the absence of breast milk, formulas with documented reduced allergenicity for at least 4–6 months should be used.

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American Academy of Pediatrics recommendations on the effects of early nutritional interventions on

the development of atopic disease

• There is insufficient data that any dietary intervention beyond 4–6 months of age has any protective effect against developing atopic disease

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Alergia Alimentar-Fatores do Hospedeiro

• Quebra da barreira intestinal: pH gástrico ou

comensal: digestão gástrica reduz alergenicidade de proteinas

• 152 pacientes com 3m de terapia anti-ácido: Aumento de 25% na sensibilização ao alimento.

• Resultados conflitantes para as bactérias comensais

• Asma aumenta risco para reações alérgicas fatais

• Exercício, alcool, bloq., Inib. da ECA, antidepressivos

tricíclicos, infecção Aumenta gravidade da Reação

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Alergia alimentar

• 170 alimentos causam AA por IgE

• Progride da alergia ao LV ou ao ovo no inicio, para o amendoim, castanha...

• Marcha Alérgica Alimentar fenômeno análogo à

Marcha Atópica

• Alimentos (Crianças) LV, ovos, trigo, soja, amendoim,

noz, castanha, gergelim, kiwi são os mais comuns.

• Alimentos (Adolescentes e adultos) peixe, frutos do

mar, castanhas, nozes, avelãs, amêndoa e amendoim são os mais comuns.

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Alergia Alimentar - Fatores do Alérgeno

• Qualquer alimento pode desencadear

alergia mas são poucas as proteinas que

desencadeiam.

• Alérgenos alimentares 3 grupos de

proteinas de origem animal e 4 familias

de origem vegetal.

• Proteinas com mais de 62% de

homologia com proteinas humanas são

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Type 1

Resolution Persistence Progression

Age of onset of specific food of allergy

1

2

3

4

5

6

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Alergia Alimentar - Fatores do Alérgeno

• Qualquer alimento pode desencadear

alergia mas são poucas as proteinas que

desencadeiam.

• Alérgenos alimentares 3 grupos de

proteinas de origem animal e 4 familias

de origem vegetal.

• Proteinas com mais de 62% de

homologia com proteinas humanas são

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44. Jenkins JA, Breiteneder H, Mills EN. Evolutionary distance from human homologs reflects allergenicity of animal food proteins. J Allergy Clin Immunol.2007;120(6):1399–1405. 45. Breiteneder H, Radauer C. A classification of plant food allergens. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(5):821–830.

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alergia alimentar - Fatores do Alérgeno

• Epitopos Sequenciais ou Conformacionais parece distinguir diferentes fenótipos de A. Alimentar.

• Ligação da IgE ao Epitopo conformacional está associado com alergia transitória ao leite e ao ovo

• A ligação da IgE ao epitopo sequencial é um marcador para alergia persistente ao LV e ovo.

• Peptideos penetram o TGI e epitopos sequenciais

podem alcançar mastócitos e outras células

• ~ 80% das crianças alérgicas ao leite e ovo podem tolerar esses alimentos cozidos

• Calor desnatura Epitopos nativos conformacionais

46. Jarvinen KM, Beyer K, Vila L, Chatchatee P, Busse PJ, Sampson HA. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2):293–297. 47. Jarvinen KM, Beyer K, Vila L, Bardina L, Mishoe M, Sampson HA. Specificity of IgE antibodies to sequential epitopes of hen’s egg ovomucoid as a marker for persistence of egg allergy. Allergy. 2007;62(7):758–765.

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Alérgeno recombinante Modificado

Alérgeno Recombinante Modificado

Substituição Simple de um Aminoácido no Epitopo

da ligação-IgE, elimina ligação -IgE

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A Wesley Burks Lancet 2008; 371:

1538–46

Sensibilização epitopo - Célula T epitopo - IgE específico

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• Agir contra patógenos

• Manter tolerância:



ao “próprio”



aos microorganismos Comensais



aos antígenos alimentares

Desafios do Sistema Imune

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Quem mantém Tolerância ou

Homeostasia ?

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Células Dendríticas Mantém Homeostasia

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Tolerância às proteinas alimentares

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Células Dendríticas

Fagocitose

Processamento e NÃO destruição do antígeno!

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• Não recrutam proteases para o fagossomo.

produzem inibidores de proteases

• Propriedades tolerogênicas dependem da

natureza do estímulo e tipo do tecido

• Estado de equilíbrio subtipos de DCs

induzem TCD4+ Tolerogenicas

• Mucosa TGI: <razão DCs/Treg >maior

eficiência

• “Diálogo” entre DC e Tregs

• Diferentes DCs em tecidos privilegiados

Células Dendríticas

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Tolerância Alimentar

Proteinas interagem com Células

Dendríticas e induzem supressão das

respostas imunes.

São sugeridos 3 mecanismos:

• Anergia

• Deleção

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Mecanismos Tolerância Oral • Anergia • Deleção Apoptose sem CD80, CD86

Gerar RI requer ligação TCR - MHC na presença de CD80 e

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Mecanismo de Tolerância Oral

T regulatória suprime

Resposta Imune via IL-10 e TGF-β

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Tolerância

Cooperação Celular Epitelial e Dendrítica

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Treg secreta IL-10 e TGF-β inibem Th1 e Th2.

Modificado de 2008 World Allergy Organization

antivírus Inibição do contato

antiparasita Antígenos de plantas, parasitas, fungos, vírus e bactérias

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Tolerância alimentar

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Alergia Alimentar

Quebra ou perda da Tolerância Oral

Mecanismos Imunes na Alergia

Alimentar

• IgE mediado, sintomas imediatos

• Não IgE-mediado, sintomas tardios

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Alergia Alimentar

Quebra ou perda da Tolerância Oral

• Onde e quando ocorre a quebra?

• Como as diferenças na quebra levam a

vários tipos de alergia mediada ou não por

IgE?

Possivelmente inclui

• Aumento da permeabilidade intestinal

• Diminuição da Tolerância oral

• Defeito na atividade de células T

regulatórias

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Mecanismos das Reações Adversas aos

Alimentos

IgE, sintomas imediatos e possível anafilaxia. Não IgE, mediadas por células, sintomas tardios. Combinação de ambas

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ImmunologicalRevi ews 2005; 206: 204–218

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Alergia Alimentar Associada ao Pólen

Família das Betuláceas e Reação cruzada

• Sensibilização primária ao pólen via Respiratória

• Subseqüente reação cruzada IgE proteinas homólogas de plantas.

• Bet v1 principal,

compartilha epitopos com:

• Cerejas (Pru av 1) • Maçã (Mal d 1)

• Pera (Pyr c 1) • Salsão (Api g 1) • Cenoura (Dau c 1)

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Relevancia Clínica do Reconhecimento do Epitopo

IgE alérgeno específico

• devido à Reação cruzada muitas formas de alergia aos inalantes estão associadas com AA ,

• 70% dos pacientes alérgicos ao pólen das betuláceas fazem Reação Adversa com frutas vermelhas e com caroço, amêndoa, e vegetais maçã, avelã, kiwi,

• contudo, a maioria dos pacientes reagem apenas a um número limitado desses alimentos e

• mesmo alguns pacientes não mostram qualquer sintoma de alergia alimentar a despeito de estar sensibilizado

para o principal alérgeno Bet v1 das betuláceas.

• A hipótese é que o reconhecimento do epitopo IgE

específico Bet v1 determina as consequências clínicas da sensibilização Betv1.

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Alergia Alimentar

predomina Th17 e Th2 x baixo nº de Treg.

*

(44)

Annu. Rev. mmunol. 2006. 24:681–704

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Reações Mediadas ou não por IgE

Alergia Alimentar

Mediada por IgE

Inicio rápido

• Anafilaxia • Angioedema

• Asma, Rinite, Conjuntivite • Urticária

• Síndrome da Alergia Oral

Não Mediada por IgE

Inicio tardio • Dermatite Atópica • D Pulm Crônica • Constipação • Enterocolite • Proctolite • Protite • Esofagite Eosinofílica

• Refluxo Gastro esofágico

• Falha de Crescimento

• Gastroenteropatia Eosinofílica

• Dermatite de Contato

Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States. NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol, Dec. 2010

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Reações cutâneas da Alergia Alimentar

• Urticária Aguda

• Angioedema

• Dermatite Atópica aumento de sintomas

• Dermatite alérgica de contato

• Urticária de Contato

• Manifestações Respiratórias

• Síndrome de Heiner

Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States. NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol, Dec. 2010

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História de Alergia Alimentar

• Alimento suspeito

• Tempo de reação

• Descrição dos sintomas • Via de exposição

• Gravidade dos sintomas • Há história prévia de

tolerância ao alimento? • Alérgenos de R. cruzada • Fatores que aumentam

gravidade : asma,

salicilatos, bloqueador

• Infância: leite, ovo

• IgE: reações 10-20 min após exposição, 2 hs.

• Típicos? Diag. diferencial! • Ingestão, contato, inalação • Emergência?

• várias exposições: trigo, leite e peixe; após 1 ou 2 exposições: amendoim. O processamento do alimento muda a reação

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Diagnóstico Acurado de Alergia

Alimentar

• Evita o alérgeno principal e os de reação

cruzada, permite expansão segura da dieta.

• História rigorosa e Exame físico

• Prick teste, IgE específica, úteis para analisar

riscos e beneficios de um desafio alimentar

• SPT e IgEs são limitados. Reatividade

cruzada pode ser falso positivo - trigo e

grama, bétula e amendoim/avelã.

Pediatr Allergy Immunol 2009: 20: 309–319 Pediatr Allergy Immunol 2009: 20: 309–319

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Testes diagnósticos de Alergia

Alimentar

• Padrão ouro: desafio alimentar oral, duplo cego,

placebo controlado. Doses crescentes sob supervisão.

• Desafios abertos, usados na prática clínica, alimento natural, menos tempo do que o duplo cego.

• Desafios abertos: se os resultados são equivocados realizar o desafio cego.

• Desafio simples cego é uma opção se há ansiedade

do paciente e os sintomas são subjetivos.

• Desafio alimentar onde estejam disponíveis médico e equipamentos para tratar anafilaxia.

(51)

J All er gy Cl in I mm unol 2010

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Testes Diagnósticos para

Alergia Alimentar

Prick teste e IgE específico.

• Niveis mais altos de IgE específica e reação mais

intensa do Prick se associam com aumento da

reação alérgica mas não prediz gravidade.

• Níveis de IgE (UNICAP) [Phadia]) e Prick teste

acima de 95% do valor preditivo positivo são

altamente indicativos de reatividade clínica para

os principais alérgenos alimentares

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Testes diagnósticos

Alergia Alimentar não mediada por

IgE

• Nenhum teste padronizado disponível

• Patch test pode sensibilizar

• Patch Test é limitado pela falta de

reagentes e métodos padronizados de

interpretação dos resultados.

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Alergia alimentar às proteinas do ovo

e vacinação

Recomendações:

• Crianças com alergia ao Ovo, mesmo com reações graves , recebem as vacinas MMR e MMRV.

• Segurança dessa prática é reconhecida pela ACIP e AAP

• ACIP Advisory Committee on Immunization

Practices. AAP Immunization American Academy of Pediatrics

• ACIP e AAP não recomendam vacinar com Influenza,

Febre amarela e Raiva os pacientes com alergia ao ovo.

• Vacina viva atenuada H1N1 influenza não está licenciada para pacientes com asma

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Oral peanut immunotherapy in children

with peanut anaphylaxis

• 23 crianças 3.2-14.3 anos, IgE-mediada

• Após 7m, 14 alcançaram dose protetora.

• Toleravam 0.19 g antes de OIT e ao final 1 g

• 2.6%/6137 doses, reações leves/moderadas, 4/22 descontinuaram OIT

• IgG anti amendoim aumentou e IL-5, IL-4, e IL-2 após OIT diminuiram

Conclusão: a longo prazo parece que OIT é seguro e

de algum benefício em muitos pacientes com alergia ao amendoim. Indução de Tolerância pode ser possivel.

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Age at the Introduction of Solid Foods During the First Year and Allergic Sensitization at Age 5 Years

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Dermatite Atópica

Diagnóstico no Lactente

Pele pruriginosa mais

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Dermatite Atópica

Diagnóstico no escolar

Pele pruriginosa, Dermatite flexural, cotovelos, joelhos História pessoal de

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Desenvolvimento da Tolerancia Oral

Alimentar

Baixas doses repetidas de exposição ao Antígeno

• Mediada por Treg (suppressor CD8+ cells, Th3 cells, Tr1 cells, CD4+CD25+ cells, and NK1.1+T cells) (7).

• Tregs migram para órgãos linfóides, onde suprimen a RI via IL-10 e TGF-β (Figure 1).

Altas doses de exposição ao Antígeno

• Mediada pela anergia do linfócito, ausência de

coestimulação de CD28 sobre células T, APCs (8) e

deleção por apoptose mediada pelo Fas (9).

• É possível que uma combinação desses efeitos levem a uma tolerância oral.