Síndrome de ativação macrofágica em paciente com artrite idiopática juvenil sistêmica.

rev bras reumatol.2015;55(1):79–82

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Relato

de

caso

Síndrome

de

ativac¸ão

macrofágica

em

paciente

com

artrite

idiopática

juvenil

sistêmica

Anna

Carolina

Faria

Moreira

Gomes

Tavares

,

Gilda

Aparecida

Ferreira

,

Luciano

Junqueira

Guimarães

_,

_Raquel

_Rosa

_Guimarães

e

Flávia

Patrícia

Sena

Teixeira

Santos

a_{HospitaldasClínicas,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,Brasil}

b_{DepartamentodoAparelhoLocomotor,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,Brasil}

c_{Servic¸odeReumatologia,HospitaldasClínicas,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem25deoutubrode2012 Aceitoem10defevereirode2014 On-lineem27deagostode2014

Palavras-chave:

Síndromehematofagocítica VírusEpstein-Barr

Artriteidiopáticajuvenilforma sistêmica

ProtocolodetratamentoHLH-04

r

e

s

u

m

o

Asíndromedeativac¸ãomacrofágica(SAM)éumadoenc¸araraepotencialmentefatal, nor-malmenteassociadaàsdoenc¸asreumáticascrônicas,emespecialaartriteidiopáticajuvenil. É incluídano grupodas formassecundárias desíndrome hemofagocítica, cujasoutras causaspodemserasdoenc¸aslinfoproliferativaseinfecc¸ões.Asmanifestac¸õesclínicase laboratoriaismaisimportantessãoafebrenãoremitente,esplenomegalia,hemorragias, disfunc¸ãohepática,citopenias,hipoalbuminemia,hipertrigliceridemiaehiperferritinemia. Otratamentodeveseriniciadorapidamente,eamaioriadoscasosrespondebemaos cor-ticosteroideseà ciclosporina(CSA).OvírusEpstein-Barr(EBV)édescritocomopossível gatilhoparamuitoscasosdeSAM,especialmentenaquelesemtratamentocom bloquea-doresdofatordenecrosetumoral(TNF).Noscasosrefratáriosaotratamentoconvencional, etoposide(VP16)deveseradministrado,emassociac¸ãocomcorticosteroideseCSA.Nosso objetivofoidescreverumcasorarodesíndromehematofagocíticaprovavelmente secun-dáriaàinfecc¸ãopelovírusEpstein-Barr(EBV),empacientecomartriteidiopáticajuvenil sistêmica, confirmadapelasmanifestac¸õesclínicaselaboratoriaistípicas,mielogramae sorologiapositivacontraoEBV,queatingiuremissãocompletaapósinclusãonoprotocolo detratamentoHLH-04.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Macrophage

activation

syndrome

in

a

patient

with

systemic

juvenile

idiopathic

arthritis

Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis

a

b

s

t

r

a

c

t

Machrophage activation syndrome (MAS) is a rare and potentially fatal disease, com-monly associatedwithchronicrheumaticdiseases, mainlyjuvenileidiopathic arthritis. Itisincludedinthegroupofsecondaryformsofhaemophagocyticsyndrome,andother

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:annafmgomes@hotmail.com(A.C.F.M.G.Tavares).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.02.007

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Epstein-Barrvirus Systemic-onsetjuvenile idiopathicarthritis HLH-04Treatmentprotocol

causesare lymphoproliferativediseasesandinfections.Itsmostimportantclinicaland laboratorialmanifestationsarenon-remittingfever,splenomegaly,bleeding,impairment ofliverfunction,cytopenias,hypoalbuminemia,hypertriglyceridemia,hypofibrinogenemia andhyperferritinemia.Thetreatmentneedstobestartedquickly,andthemajorityofcases haveagoodresponsewithcorticosteroidsandcyclosporine.TheEpstein-Barrvirusis descri-bedasapossibletriggerformanycasesofMAS,especiallyinthesepatientsintreatmentwith tumornecrosisfactor(TNF)blockers.Intheserefractorycases,etoposide(VP16)shouldbe administered,associatedwithcorticosteroidsandcyclosporine.Ourobjectiveistodescribe ararecaseofMASprobablyduetoEBVinfectioninasubjectwithsystemic-onsetjuvenile idiopathicarthritis,whichachievedcompleteremissionofthediseaseaftertherapyguided by2004-HLHprotocol.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Ahemofagocitoselinfo-histiocitária(HLH)éumadoenc¸arara efrequentementefatal.Aincidênciaanualé1:50.000nascidos vivos.Podeserdivididaemdoisgrupos:primáriase secundá-rias.

A síndrome de ativac¸ão macrofágica (SAM) é uma

complicac¸ãograve,que,entreasdoenc¸asreumáticas,acomete maiscomumentepacientecomartriteidiopáticajuvenil sistê-mica(AIJs).Écaracterizadaporfebre,hepatoesplenomegalia, citopenias,disfunc¸ãohepática,diátesehemorrágicae sinto-masneurológicos,revelando-seumasíndromeheterogênea, oquedificultasuadetecc¸ão.Apresenc¸ademacrófagos fago-citandocélulashematopoiéticasnofígado,nobac¸o,namedula ósseaounolinfonodoconfirmaodiagnóstico.1,2_Oscritérios

formulados para diagnóstico de HLH (tabela 1)podem não serúteisparadefinirSAM.2_{Ograndedesafioédiferenciá-la}

da exacerbac¸ão da doenc¸a de base.1,3,4 _Encontrou-se

simi-laridadede40%entreasmanifestac¸õesclínicas deambas.5

Tabela1–Critériosdiagnósticosdehemofagocitose linfo-histiocitária(HLH)

A.DiagnósticomolecularcompatívelcomHLH:mutac¸ões patológicasdePRF1,UNC13D,Munc18-2,Rab27a,STX11, SH2D1A,ouBIRC4

OU

B.5dosoitocritériosabaixolistados: 1.Febre(temperaturamaiorque38,3◦_C);

2.Esplenomegalia;

3.Citopenias(acometimentodepelomenosduaslinhagens) 3.1.Hemoglobina<9g/dLou<10g/dLemrecém-nascidos 3.2.Plaquetas<100.000mL

3.3.Neutrófilos<1.000mL;

4.Hipertrigliceridemia(>265mg/dL)ouhipofibrinogenemia (<150mg/dL);

5.Hemofagocitosenamedulaóssea,bac¸o,linfonodosoufígado –semevidênciademalignidade;

6.AtividadediminuídaouausentedecélulasNK; 7.Ferritinasérica>500ng/dL;

8.CD25solúvelaumentado(>2.400U/mL)

Fonte:HistiocyteSociety–TreatmentProtocolofTheSecond Inter-nationalHLHStudy2004.

Suapatogêneseconsistenahipercitocinemiaenainflamac¸ão exuberante,levandoàfagocitosemacrofágicadescontrolada, apresentac¸ãoantigênica eativac¸ãopersistentedelinfócitos T.6,7 _{AprevalênciaémaisestudadaempacientescomAIJs,}

emqueseestimaserentre7%e13%.3

ASAMestáincluídanogrupodasformassecundáriasde HLH,cujascausassãodoenc¸aslinfoproliferativas,infecc¸ões (virais,bacterianas,parasitáriasefúngicas)edoenc¸as reumá-ticas.Mutac¸õesgenéticas,quecomprometemasecrec¸ãode perforinas,sãooprincipalgatilhodaformaprimária.

Nosso objetivofoi descrever umcaso de SAM provavel-mentesecundáriaàinfecc¸ãopelovírusEpstein-Barr(EBV)e mostrarcomootratamentoadequadofoifundamentalparao desfechofavorável.

Relato

de

caso

Paciente,noveanos,sexofeminino,comAIJsdesde2007,em tratamentocomprednisolona9mg/dia(0,3mg/kg/dia),

meto-trexato (MTX) 20mg/semana (0,6mg/kg/semana) e

etaner-cepte(ETN)25mg/semana(0,8mg/kg/semana),com doenc¸a parcialmentecontrolada.Iniciou,emdezembrode2011, qua-dro de febre, vômitos, dor abdominal, diarreia e icterícia,

evoluindo com disfunc¸ão hepática, hemorragia

cutâneo--mucosa, bicitopenia e hepatoesplenomegalia. À admissão

hospitalar apresentavaanemia (Hb 8,1g/dL), plaquetopenia (57×103/microL),alterac¸õesdetransaminases(aspartato ami-notransferase-TGO–518U/Lealaninoaminostransferase -TGP-121U/L),hipoalbuminemia(2,8g/dL),alterac¸ãode coagu-lograma(RNI1,29),reduc¸ãodosníveisséricosdofibrinogênio (94mg/dL),aumentodetriglicérides(353mg/dL)eferritina(> 1.000ng/mL).Assorologiasparahepatitesviraiseautoimunes foramnegativas.Foiadmitidajásemhemorragias, controla-dasapóstransfusõesdeplasmafrescocongelado.Realizado mielograma,queconfirmouaprincipalhipótesediagnóstica, SAM,pelademonstrac¸ãodefigurasdehemofagocitose(fig.1). Iniciada metilprednisolona 30mg/kg/dia, por três dias, seguidadeCSA2mg/kg/diaeprednisona(PDN)2mg/kg/dia.

MTX e ETN foram suspensos. Evoluiu sem melhora do

quadro clínico-laboratorial: bicitopenia (Hb 7,8g/dL e

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Figura1–FiguradeHemofagocitosenamedulaóssea. Crédito:Dr.PaulodoValRezende(SetordeHematologia PediátricadoHospitaldasClínicasdaUniversidadeFederal deMinasGerais).

hepatoesplenomegalia,apesardosaumentosdadosedeCSA, até6mg/kg/dia.

Após o tratamento inicial, evoluiu com sepse, piorando quadroclínico-laboratorial.Alémdoantimicrobiano,foi admi-nistrada imunoglobulinahumana endovenosa (IGIV) 2g/kg, semresposta.

Apósresultadosdasorologiaparacitomegalovírus(CMV)e EBV,estaúltimapositivaIgMeIgG, erealizac¸ão depunc¸ão

lombar,afastandoacometimentodo SistemaNervoso

Cen-tral(SNC),discutimosocasocomequipedeHematologiado nossoServic¸oeoptamosporiniciarprotocolodetratamento HLH-04:dexametasona,etoposide(VP16),alémdaCSA,oqual foimantidoporoitosemanas.Apósaquartasemanade pro-tocolo,houveneutropeniaafebrilfugaz(globaldeleucócitos 0,87×103/microL), erarefac¸ãoda densidade capilar, ambas complicac¸õesprevistasparaotratamento.

Adoenc¸aatingiuremissãoapós oitosemanas.Aúltima revisão laboratorial mostrou normalizac¸ão dos níveis de ferritina (270ng/mL), triglicérides (78mg/dL), hemoglobina (13,7g/dL), fibrinogênio (250mg/mL), TGO (23U/L) e TGP (34U/L).AtualmenteapacienteestáemtratamentocomPDN 5mg/diaeCSA6mg/kg/dia.

Discussão

e

conclusão

O objetivo da divulgac¸ão do caso é motivar

reumatolo-gistas a pensar no diagnóstico de SAM quando estiverem

diante de pacientes com febre, hepatoesplenomegalia,

disfunc¸ãohepáticaecitopenias,paraqueotratamentoseja

rapidamente instituído. Importante ressaltar que a grande

similaridade entre as manifestac¸ões da síndrome e da

reativac¸ão da doenc¸a de base pode ser fator de

confu-são. Não há critérios validados para diagnóstico de SAM.6

Ravelli et al.2 _{propuseram critérios para SAM complicando}

AIJs,baseadosemconsensoentreexpertises. Selecionaram--se alterac¸ões clínicas e laboratoriais mais sensíveis para a diferenciac¸ãoda SAM ouagudizac¸ão da doenc¸ade base.

As alterac¸ões mais citadas foram plaquetopenia,

hiper-ferritinemia, elevac¸ão de enzimas hepáticas, leucopenia, hemofagocitose na medula óssea, febre persistente, queda davelocidadedehemossedimentac¸ão,hipofibrinogenemiae hipertrigliceridemia.2_{Nessecaso,destacavam-se}

sangramen-tos, febre diária e não remitente, pancitopenia absoluta e reduc¸ãodosníveisséricosdefibrinogênio,oquenosfez pen-saremumdiagnósticoquenãoativac¸ãodaAIJs.

Consideramosquehouveumsomatóriodegatilhos. Imu-nossupressão com drogas sintética e biológica, atividade persistentedadoenc¸adebaseeinfecc¸ãopelovírusEBV con-tribuíram para uma doenc¸a grave e quase fatal. A terapia utilizadanotratamentodaAIJs,principalmenteMTX,5,6_pode

tersidogatilho,bemcomooETN.Asdrogasbiológicastêm sidodescritascomotratamentopossívelparaSAM,mas tam-bémfatoresdesencadeantesdasíndrome.6

Atualmente,otratamentodasíndromedeativac¸ão

macro-fágica se baseia emcorticoides e CSA. A CSA semostrou

efetiva em pacientes com doenc¸a grave e não controlada

pelousoisoladodecorticoide,6,7 _{porissofoiintroduzidano}

iníciodoquadro. Aimunoglobulina endovenosahumana é

umaalternativaterapêutica,6,8 _{também ineficaznestecaso.}

Nemtodos ospacientesrespondem aotratamento

conven-cional e há alguns relatos de benefício com antagonistas deinterleucina-1,especialmenteanakinra,9_{indisponívelem}

nossopaís. Pudemosobservarqueadoenc¸afoirefratáriaa toda terapia inicialinstituída, o quenos motivoua buscar outrascausas,levando-nosapensarnapossívelassociac¸ão cominfecc¸ãopeloEBV,consideradoumdosprincipais agen-tes etiológicose responsávelpelos casosmais graves.8,10,11

Por isso, optamos pelo tratamento guiado pelo protocolo

HLH-04. O VP16 é importante, principalmente, nos casos

refratários,6,8,11–13_{edeveseriniciadoprontamente,por}

con-ferirprognósticomaisfavorávelnessassituac¸ões.11

O protocolode tratamento HLHfoi propostoem1994,e revisado em2004,para tratamentodas formas primáriase secundáriasainfecc¸õesemalignidades.Otratamento infecci-osoespecíficopareceterresultadoemcasosdeleishmaniose visceral, citomegaloviroseeinfecc¸õesbacterianas, masnão há benefíciodescritoemdoenc¸a associada àinfecc¸ão pelo EBV.9,10_{Otratamentosebaseavanaassociac¸ãode}

dexameta-sonaeVP16,eminduc¸ãoporoitosemanas.ACSAerainiciada nafasedemanutenc¸ão.Apósrevisão,aCSApassouaser intro-duzidanafaseinicial,pormanterrespostamaissustentada apósinduc¸ão.Casoocorraremissão,otratamentodeveráser suspensoapósoitosemanas.1,3,12_{Senão,ospacientesdevem}

serencaminhadosaotransplantedecélulas-tronco.6,12

Diante disso tudo, a importância deste relato é, além da ampladiscussão sobrepossíveis gatilhos, o tratamento

bem-sucedido com etoposide, que foi fundamental para a

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questionamosseaterapiaimunobiológicatemimplicadono aumentodonúmerodecasos,umavezquetornanossos paci-entesmaisvulneráveisainfecc¸õesoportunistasdequalquer etiologiaetambéméconsideradofatorpredisponenteparaa doenc¸a.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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f

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i

a

s

1. RavelliA,Magni-ManzoniA,PistorioA,BesanaC,FotiT,

RupertoN,etal.Preliminarydiagnosticguidelinesfor

macrophageactivationsyndromecomplicatingsystemic

juvenileidiopathicarthritis.JPediatr.2005;146:598–604.

2. DaviS,ConsolaroA,GuseinovaD,PistorioA,RupertoN,

MartiniA,etal.aninternationalconsensussurveyof

diagnosticcriteriaformacrophageactivationsyndromein

systemicjuvenileidiopathicarthritis.JRheumatol.

2011;38:764–8.

3. DeaneS,SelmiC,TeuberSS,GershwinME.Macrophage

activationsyndromeinautoimmunedisease.IntArch

Immunol.2010;153:109–20.

4. CannaSW,BehrensEM.Notallhemophagocytesarecreated

equally:appreciatingtheheterogeneityofthe

hemophagocyticsyndromes.CurrOpinRheumatol.

2012;24:113–8.

5. FilhoAXC,CorreaFO,SchumanI.Síndromedeativac¸ão

macrofágicasecundáriaàinfecc¸ãoagudapelovírus

Epstein-Barr.RevBrasReumatol.2008;48:

179–83.

6.CassidyJT,PettyRE,LaxerRM,LindsleyCB.Textbookof

pediatricrheumatology:macrophageactivationsyndrome,

45,6th_{editionElsevierSaunders;2011.p.674–81.}

7.ParodiA,DaviS,PringeAB,PistorioA,RupertoN,

Magni-ManzoniS,etal.Macrophageactivationsyndromein

juvenilesystemiclupuserythematosus:amultinational

multicenterstudyofthirty-eightpatients.Arthr&Rheumat.

2009;60:3388–99.

8.WeitzmanS.Approachtohemophagocyticsyndromes.Am

SocHematol.2011;1:178–83.

9.MiettunenPM,NarendranA,JayanthanA,BehrensEM,Cron

RQ.Successfultreatmentofseverepaediatricrheumatic

disease-associatedmacrophageactivationsyndromewith

interleukin-1inhibitiontherapy:caseserieswith12patients.

Rheumatol.2011;50:417–9.

10.HenterJI,HorneAC,AricóM,EgelerRM,FilipovichAH,

ImashukuS,etal.ReviewHLH-2004:diagnosticand

therapeuticguidelinesforhemophagocytic

lymphohistiocytosis.PediatrBloodCancer.2007;48:124–31.

11.JordanMB,AllenCE,WeitzmanS,FilipovichAH,McClainKL.

HowItreathemophagocyticlymphohistiocytosis.Blood.

2011;118:4041–52.

12.ShiraishiA,OhgaS,DoiT,IshimuraM,TakimotoT,TakadaH,

etal.Treatmentchoiceofimmunotherapyorfurther

chemotherapyforepstein-barrvirus-associated

hemophagocyticlymphohistiocytosis.PediatrBloodCancer.

2011;59:265–70.

13.HenterJI,Samuelsson-HorneAC,AricóM,EgelerRM,Elinder

G,FilipovichAH,etal.Treatmentofhemophagocytic

lymphohistiocytosiswithHLH-94.Blood.2002;100: