Recentes avanços e necessidades de pesquisa em tétano.

RECENTES AVANÇOS E NECESSIDADES DE PESQUISA EM TÉTANO*

Wal t er Tavar es* *

O a u t o r f a z u m a a n á li se s o b r e a b a c t e r i o l o g i a d o Clo st r id iu m t et an i, c i t a n d o t r a b a l h o s r e cen ­ t es q u e e v i d e n ci a m a t e r m o - se n sib i l id a d e e a n ã o - f e r m e n t a çã o d a g l i c o s e c o m o c a r a c t e r ís t i c a s d a s cep a s t o x ig ên cia s. Es c la r e c e a i n d a d iv e r s o s a s p e c t o s d a p a t o g e n ia d o t é t a n o , d e i x a n d o v ár ias q u e st õ e s d a m es­ m a em a b e r t o e t r a ç a u m es q u e m a d e p r o f i i a x f a p a r a a d o en ça .

I N TROD U ÇÃO

Conhecido desde a antigüidade, o t ét ano sempre despertou o interesse dos cient ist as pe­ los seus aspectos clín ico s e epidem iológicos, as características de seu agente et iolóqico, sua alta gravidade, as d if iculdades t erapêut icas e o elevado custo do t rat am ent o. O interesse pela doença, a necessidade de divulgação de novos conhecimentos e de debate sobre seus vários aspectos, fizeram com que nos últ im os anos pesquisadores de t od o o m undo se reunissem, a cada 4 anos, em conferências sobre o t étano, a terceira das quais ocorreu em 1970, em São Paulo, ea últim a em Dacar, Senegal, em 1975.

A soma de inform ações t razidas por traba­ lhos isolados e apresentados nas Conferências I nternacionais sobre o t ét ano faz com que esta doença seja das mais conhecidas em seus as­ pectos etiológicos, clínicos, epidem iológicos, terapêuticos e profilát icos. É este con hecim en­ to que perm ite a afirm ação de ser o tétano uma das poucas doenças infecciosas erradicá- veis na Terra. Com o afirm a Furste, o t ét ano deveria ser som ente uma recordação. . ., mas

não é, principalm ent e nos países de menor desenvolvim ent o, onde const it ui um a das prin­ cipais causas de morte.

Sendo o Brasil um dos países com ilnaiores índices de m orbidade e m ort alidade pelo t éta­ no, está perfeitam ent e j ust ificado a inclusão do tem a no Congresso da Sociedade Brasileira de Medicina Tr op ical, realizado no Rio de Ja­ neiro em 1975, onde se discut iram os proble­ mas priorit ár ios em Saúde Pública. Assim , pro­ curam os apresentar os recentes avanços e as necessidades de pesquisa sobre a doença, sub­ d iv id in d o o tem a nos seguintes itens:

Etiologia

Desde os t rabalhos originais de Nicolaier, Rosenbach, Kitasat o, Faber e Tizzon i e Catani reconhece-se que o t ét ano é causado por exo- t ox inas elaboradas pelo Clo st r id iu m t et ani, ba­

cilo Gram - posit ivo, anaeróbio est rito, não fer- m ent ador de açúcares, pr odut or de esporos termo-resistentes. Est udos recentes dem ons­ t ram que estes aspectos clássicos do bacilo te- t án ico variam com a am ostra em estudo, ha­

vendo em a natureza cepas não produt oras de

* - Tr a b a lh o a p r e se n t a d o n o Pa i n e l s o b r e T é t a n o r e a l iz a d o d u r a n t e o X I Co n g r esso d a S o ci e d a d e B r a sil e ir a d e M e d i ci n a T r o p i c a l , n o R i o d e Ja n e i r o , em 1 9 7 5

* * — Pr o f . A d j u n t o d o D e p a r t a m e n t o d e M e d i c i n a C l ín i c a ( D i s c i p l i n a d e D o e n ç a s I n f e ccio sa s e Pa r a sit á r ia s) , Fa cu ld a d e a e M e d i c i n a d a O . F . F

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t ox ina, am ostras ferm ent adoras de glicose e cepas cuj os esporos são sensíveis à ação da tem peratura. Os t rabalhos de Sanada e Nishida e oút ros autores t êm revelado que os esporos das cepas t ox inogênicas são mais sensíveis ao calor, sendo inativadas a 80 ° C ou 100° C por 10 a 30 m inutos. Sanada e Nishida relatam , ainda, que as am ostras ferm ent adoras da gligo- se em geral não são t ox inogênicas. Estes acha­ dos revestem-se de im port ância, v ist o que a não ferm ent ação de açúcares era um dos da­ dos considerados na caract erização do C.

te-t ani, bem com o o aquecim ent o do m aterial

suspeito era ut ilizad o com o t écnica de isola­ m ento do germe em cult ura pura.

Out ros avanços relacionados à bact eriologia do t ét ano dizem respeito à caract erização de um t erceiro com ponent e da t ox in a tet ânica, a neurot ox ina não espasmogênica, da qual fala­ remos adiante; a descoberta de novos m eios de cultura e t écnicas de obt enção da t ox in a t et â­ nica; a individualização de form as L d o bacilo. No entanto, alguns elem ent os ligados à b iolo­ gia do germe necessitam de ser investigados. Neste sent ido sugerimos:

a) Estudos sobre a adapt ação d o C. t et a n i à

vida aeróbia e sua reversão ao estado anaeró- bio, conform e sugestão de D 'An t on a e out ros autores italianos.

b) Est udos sobre as necessidades n u t ricio­ nais do C. t et a n i e a im port ância que elem en­

tos q u ím icos exercem sobre a produção da t o­ xina, t om ando por base os t rabalhos de Feeney, Mueller e Miller m ost rando ser o ferro um elem ent o essencial ao crescim ent o e t ox i- nogênese d o bacilo.

c) Est udos sobre a influência de germes associados na produção da t ox in a t etânica, t o ­ m ando por base os ant igos t rabalhos de Tu lloch , Nin n i e Tenb roeck e Bauer que refe­ riam inibição da toxinogênese quan do o C. t et an i encontra-se em cult ura mista. Dent ro desta mesma linha, e ao con t rário dos aut ores anteriores, Regam ey e Adam son referem uma ação sinérgica, na produção da t ox in a t et â­ nica, com a presença de ou t r os germes.

d) Est udos da im port ância das form as L do bacilo t et ânico, induzidas pela penicilina, nas recaídas do t étano.

Patogenia

A patogenia do t ét ano f o i recentem ente esclarecida em num erosos aspectos, graças aos t rabalhos de Wrigt h, Fedinec, Kry zhanovsk y,

Van Heyningen e Mellam by , Feigen e col. e Kerr e col., ent re m uit os ou t r os autores. De um a m aneira resum ida, a patogenia do tétano é assim com preendida:

O C. t et a n i produz três t ip os de t oxinas: -

tetanospasm ina, neurot ox ina não espasmogê­ nica e t et anolisina, das quais a últ im a não pa­ rece exercer m aior im port ância. Ap ós a pene­ tração nos t ecidos, o bacilo t et ânico pode per­ m anecer num estado latente ( esporulado) por algum as horas ou dias, na dependência das condições de anaerobiose e fagocit ose local. Quando presente um baix o pot encial de oxire- dução, a germ inação ocorre em cerca de 6 ho­ ras e a form a vegetativa logo inicia a produção da t ox ina, a qual at inge nív el m áxim o em t or­ no da 40a hora. Um a vez produzida, a teta­ nospasm ina at inge os cent ros m edulares e bul- bares por via nervosa, t ransport ada pelos lí­ qu id os presentes no epinêurio e perinêurio, em um m ovim ent o cen t r íp et o dev ido a um gradient e de pressão gerado pelos músculos em cont ração. Tal absorção neural se dá não som ente nos nervos da região onde se injeta ou é liberada a t ox in a, mas t am bém pelas ter­ m inações de out ros nervos, onde chega trans­ port ada pelo sangue e linfa. Este mecanismo ex plicaria a int ox icação precoce de nervos mo­ tores cranianos, responsáveis pelo t rism o, fa- cies t et ânico e rigidez de nuca, dev ido à rápida absorção da t ox in a t et ânica pelo m enor com ­ prim ent o e m aior suscept ibilidade de t ais ner­ vos. A tet anospasm ina é rapidam ent e absorvi­ da, chegando ao S.N.C. em horas (8 a 9 horas em ratos), indo agir na sinapse dos neurônios m ot ores inferiores com os int erneurônios ini­ bidores de Renshaw, desta m aneira inibin do a ação inibidora destes sobre os prim eiros. Com isto, os neurônios m ot ores inferiores perma­ necem est im ulados por im pulsos que vêm do { cérebro e regiões sensoriais. Na ausência de inibição reflexa entre m úsculos agonistas e antagonistas, t oda a m usculat ura permanece estim ulada, cont raindo- se. A o nív el m olecular, está est abelecido que os recept ores da mem­ brana pré- sináptica ao qual a t ox in a se fix a são gangliosídeos, form ados sobret udo pelo ácido N- acetil- neuram ínico, sendo a fix ação favore­ cida por cerebrosídeos da célula. O mecanis­ m o ín t im o de ação da t o x in a consist e em blo­ quear a liberação do m ediador neuro- quím ico, que se supõe ser a glicina.

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membrana pré- sináptica, im pedindo a libera­ ção do m ediador q u ím ico, que é a acet ilco- lina. Mais recentem ente, Feigen e col. dem ons­ traram um out ro efeit o na placa m ot ora, de­ vido ao com ponent e não espasm ogênico da t o ­ xina tetânica, o qual d im in u i o pot encial da placa.

Com o se observa, na com plex a patogenia do t étano dois t ipos de fenôm enos ocorrem : — uma estim ulação m uscular perm anent e causa­ da pela liberação do neurônio m ot or inferior e pela dim inuição do pot encial da placa m otora: e um dist úrbio na t ransm issão neuro- m uscular levando à flacidez, a qual não é observada na maioria dos casos pela m aior int ensidade do efeito anterior.

Além destes efeit os neurológicos, Kerr e col. adm item que a t ox in a t et ânica t enha ação sobre o sistema nervoso aut ônom o prov ocan­ do uma hiperat ividade d o sim pát ico, m anifes­ tada pela t aquicardia, sudorese, hipert erm ia e hipertensão arterial. Este aspect o da patogenia do tétano necessita de m aiores esclarecim en­ tos, bem com o out ras questões que perm ane­ cem em aberto:

a) Qual o dest ino b iológico da t ox in a após a fixação no recept or? Ou seja, com o se dá a metabolização das t ox inas?

b) Que alteração biológicas ocorrem nas cé­ lulas nervosas int ox icadas?

c) Qual o papel dos nervos sensitivos na absorção da t ox ina, uma vez que experim en­ talmente a t ox in a pode ser det ect ada em tais nervos?

d) Porque a infecção t et ânica num anim al se manifesta por sinais localizados no m em bro onde se inj et ou a t ox ina, enquant o no hom em o prim eiro sinal da doença é o t rism o e a rigi­ dez de nuca, qualquer que seja o fo co de in­ fecção?

e) Qual a im port ância da via hem atogênica na chegada da t ox in a ao sistema nervoso?

f) Qual a ação da t ox in a sobre os cent ros vegetativos, m úsculos e ou t r os órgãos?

g) Qual a possibilidade d o esporo t et ânico permanecer num fo co cicat r izado por meses e anos, ex plicando casos de t ét ano com longos períodos de incubação?

I munidade

É clássica a noção de que o t ét ano não pro­ voca im unidade, t endo por base os relat os de recidivas da doença e a ausência de ant icorpos circulantes em pacient es recuperados. Esta

ausência de im unidade t em sido ekplicada pela alta potência da t ox in a tet ânica, de t al form a que quant idades m ínim as são capazes de cau­ sar a doença e até matar o hom em , mas são insuficient es para a estim ulação do sistema im unit ário (Warter). Um a out ra ex plicação é for necida recent em ent e por Hiot ak is e col. que dem onst ram uma ação linfodepressora da t ox in a t et ânica sobre o sistema linfát ico. Este e out r os pont os ainda não definit iv am ent e so­ lucionados necessitam de m aiores estudos.

Um aspecto, de con firm ação recente, diz respeito à im unidade nat uralm ent e adquirida cont ra o t ét ano. An t igos t rabalhos de Ten- broeck e col. adm it iam a aquisição de prot e­ ção an t it óx ica pela est im ulação antigênica do

C. t et a n i presente no tubQ digestivo. Mu it o em bora sabendo-se que a t ox in a tet ânica é ina- tivada pelos sucos digestivos e não é absorvida pela m ucosa intestinal, sempre haveria a possi­ bilidade de infecções subclínicas na mucosa digestiva. Em recentes t rabalhos, Veronesi e col. encont raram t ít u lo s de ant it ox inas em indiv íduos v ivendo em área de alta cont am ina­ ção d o solo pelo bacilo t et ânico, at ribuindo t al im unidade natural a infecções sub- clínicas.

A im unidade cont ra o t ét ano é facilm ent e adquirida pela inj eção do t ox óide tetânico, especialm ent e quando absorvido em adjuvan- tes. Neste sent ido, vêm os pesquisadores se dedicando à possibilidade de im unização com o uso de uma única dose de t ox óides altam en­ te concent rados e cont endo diferent es t ipos de adj uvantes e, m esm o, a possibilidade d e' im unização por via oral ou sob a form a de aerosol.

Podem os, então, sugerir algumas linhas de pesquisa quant o à im unidade do t étano:

a) Qual a im port ância da depressão linfoci- tária no não surgim ent o da im unidade em te- t ânicos?

b) Est udos no sent ido de averiguar se a doença é capaz de despertar uma im unidade básica e que se t ornaria m anifesta pela injeção de uma só dose da vacina cont endo adj uvan­ tes

c) Am pliação dos estudos sobre im unidade nat uralm ent e adquiridas por infecções sub­ clínicas.

d) Am p liação dos estudos com t ox óides cont endo diferent es adjuvantes.

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Tratamento

Basicam ente o t rat am ent o do t ét ano con­ siste na aplicação da ant it ox ina, debridam ent o do foco, sedação, m iorrelaxam ent o, uso de ant ibiót icos e m edidas gerais de suporte.

Os principais avanços neste it em dizem res­ peito ao largo uso dos benzodiazepínicos, à ut ilização da respiração assistida nos casos de m aior gravidade e à subst ituição do soro anti- t et ânico pela gam aglobulina ant it et ânica de origem humana. Apesar da exist ência de novos m edicam entos e m eios de assistência aos tetâ- nicos, a letalidade ainda é elevada. Dai' a im ­ port ância de três novas concepções t erapêu­ ticas, que necessitam m aiores estudos. A p r i­ meira refere-se aos t rabalhos de lld ir im , de­ m onstrando que a ut ilização do soro antitetâ- nico j unt o com cor t icóides por via intrara- quiana apresenta excelent e ação terapêutica. A segunda refere-se ao uso de doses elevadas do t ox óide t et ânico com a fin alid ad e de deslo­ car a t ox in a fix ada a assum ir seu lugar nos receptores nervosos. Um t erceiro aspect o diz respeito ao uso de bloqueadores adrenérgicos no t rat am ent o e pr ofilax ia da hiperat iv idade do sistema sim pát ico, especialm ent e nos casos de m aior gravidade.

Epidemiologia

A epidem iologia do t ét ano t em sido larga­ mente estudada em t od o o m undo, sendo afe­ tada por fat ores regionais tais com o clim a, condições sócio- econôm icas da população e medidas profilát icas em uso, sendo bastante claro que os fat ores sócio- econôm ico- cult urais são da m aior im port ância na ocorrência da doença.

Nos países em desenvolvim ent o, a epide­ m iologia do tét ano encont ra obst áculos ao seu conhecim ent o, dev ido à not ificação defeituosa dos casos. Este problem a t am bém ocorre no Brasil, devendo-se conclam ar os m édicos e as autoridades de saúde em geral para a n o t if i­ cação, não só do t ét ano com o de out ras doen­ ças t ransm issíveis, a fim de que se possa fazer o diagnóst ico da saúde em nosso país.

Cvj et anovic ressalta a necessidade de id en t i­ ficação dos fat ores ligados à ocorrência do t é­ tano, no sent ido de m elhor se proceder ao cont role da doença, concent rando- se as m edi­ das profilát icas nos grupos que apresentam m aior risco de adquirir a infecção. Fat ores co­ m o idade, sexo, profissão, hábitos, nív el so­ cial, assistência à m aternidade, relacionam - se à ocorrência da doença.

Dent re os fat ores acim a m encionados, t ra­ balhos recentes destacam a influ ên cia d o grau de cont am inação do solo pelo C. t et ani. Neste part icular, est udos devem ser realizados para o m elhor conhecim en t o da d ist r ib uição do baci­ lo t et ânico e dos fat ores que possam int ervir nesta dist ribuição. Assim , em t rabalho que realizam os no Rio de Janeiro, v erificam os que o bacilo está presente em alt o percent ual no solo das cidades, o que at r ib u ím os à con cen ­ t ração d o germ e con dicionada pelos fat ores de urbanização. Out r os aspectos precisam t am ­ bém ser investigados, tais com o a relação entre a presença do germ e e as con dições físicas do solo, o pH, associações com out r os microrga- nismos, o t ip o de vegetação etc.

Profilaxia

A p r ofilax ia do t ét ano con st it u i, acredit a­ mos, a part e mais im port ant e de qualquer se­ m inário a respeito da doença. Torna- se im pres­ cin dív el enfat izar que o t ét ano é uma das pou­ cas doenças que na at ualidade podem ser erra­ dicadas, graças à v acinação da população. É cert o que a im unização não é o ú n ico m eio de cont role, pois a m elhoria das con dições sócio- - econôm icas e de assistência aos t raum at izados e à m at ernidade t am bém são elem ent os efet i­ vos para o com bat e a doença. Mas, sem dúv i­ da, a im unização ant it et ânica da população con st it u i o principal m eio para este com bat e. Tal m edida é altam ente eficaz e de fácil realiza­ ção, sendo num erosos os t rabalhos dem ons­ t rando que, em t erm os econôm icos, a p r ofila­ xia ativa é altam ent e com pensadora em rela­ ção ao t rat am ent o dos casos d o t ét ano. Estes dados levaram os est udiosos em t o d o o m undo a solicit ar que as aut oridades de Saúde Pública estabeleçam em regim e priorit ár io, a vacinação sistem ática da população.

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A r espeito do t ét ano neonat orum , as m edi­

das profilát icas indicadas são os cuidados hi­ giênicos do part o e do cot o um bilical e a vaci­ nação da gestante no ú lt im o t rim est re da ges­ tação.

No at endim ent o ao in d iv íd u o t raum at iza­ do, sem im unidade ou com estado im unit ário, ignorado, recom enda-se a lim peza cirúrgica adequada da ferida, uso d o S.A.T. ou gamaglo- bulina específica e aplicação da 1? dose de t oxóide t et ânico, com inst ruções para prosse­ guir a vacinação. Nos I n div ídu os previam ente vacinados, faz-se o curat iv o e aplica-se som en­ te a dose da vacina (dose de reforço) . A n t ib ió ­ ticos do grupo das t et racilinas poderão ser usa­ dos com o uma opção ao S.A.T. e naqueles casos com feridas alt am ent e infectadas. A pe­ nicilina benzatina não oferece prot eção ade­ quada contra o t étano.

Para finalizar, querem os cit ar 2 out ras me­ didas profilát icas que poderão ser ut ilizadas nos pacientes t raum at izados sem im unização prévia, após estudos mais apurados. A prim ei­ ra refere-se ao uso do t ox óid e t et ânico em al­ tas doses, com a fin alid ad e de saturar os recep­ tores nervosos, prev enindo desta form a a f ix a ­ ção da t oxina. A segunda d iz respeito ao uso, logo após o ferim ent o, de uma m istura de gan- gliosídeos e cerebrosídeos, por via parenteral, a fim da t ox ina ser absorvida pela m ist ura cir ­ culante e,«desta form a, ser t ornada inofensiva.

SUM MARY

The au t h or s an aly sis Clo st r id iu m t et a n i bact er iology , m en t io n in g r e cen t r ep o r t s w h ich proves t he t h er m ic- sen sib ilit y a n d g lu cose non- fer m ent at ion as st r ain t o x ig e n ic ch ar act e-ristic. He s t ill clear s u p a b o u t severa/ aspect s fr om t et anus p a t h o g en y a n d m ak es an ou t -line o f p r op h y t ax is t o t h e disease.

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