Dermatolojik ‹laçlar›n Psikiyatrik Yan Etkileri
Psychiatric Adverse Effects of Dermatological Drugs
52
Girifl
Dermatolojik ve psikiyatrik semptomlar›n s›kl›kla bir arada gözlenmesi, iki farkl› disiplin olan dermatoloji ve psikiyatrinin özellikle psikokütanöz hastal›klar söz ko-nusu oldu¤unda çok yak›n bir iflbirli¤i içerisinde çal›fl-mas› gereklili¤ini göstermifltir. Psikiyatrik ilaçlara ba¤l› dermatolojik sorunlar psikiyatristlerin s›kl›kla karfl›laflt›-¤› yan etkilerdir. Benzer biçimde dermatolojide tedavi amaçl› kullan›lan ilaçlar›n da psikiyatrik yan etkileri or-taya ç›kabilir. Psikiyatrik yan etkiler s›kl›kla dermatolo-jik tedavi seçeneklerinin bafl›nda gelen kortikosteroid ve isotretinoin tedavisi esnas›nda gözlenmektedir.
Bu-nunla beraber dapson, asiklovir, siklosporinler gibi ilaç-lar›n kullan›m› esnas›nda da çeflitli yan etkiler gözlen-mifltir. Bu makalede dermatolojik tedavilerle ortaya ç›-kan psikiyatrik yan etkilere iliflkin literatürün gözden geçirilmesi amaçlanm›flt›r.
Kortikosteroidler
Kortikosteroidler, t›bbi kullan›ma girdikleri 1950’li y›l-lardan bu yana ast›m, artrit, dermatolojik hastal›klar, diabet ve osteoporoz gibi farkl› uzmanl›k dallar›n› ilgi-lendiren hastal›klar›n tedavilerinde farkl› dozlarda kul-lan›lmaktad›rlar1. Steroid tedavisinin s›k olarak
tan›m-Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Mine Özmen, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye E-posta: drmineozmen@yahoo.com
Özet
Kortikosteroidler ve isotretinoin baflta olmak üzere dermatolojik tedavide kullan›lan ilaçlar›n farkl› psikiyatrik yan etkileri bulun-maktad›r. Steroid kullan›m› esnas›nda uykusuzluk, anksiyete gibi görece basit semptomlardan psikoz ve deliryum gibi daha cid-di psikiyatrik sorunlara kadar de¤iflebilen farkl› klinik tablolar gözlenebilir. Akne vulgaris tedavisinde kullan›lan isotretinoin, litera-türde s›kl›kla depresyon ve intihar giriflimlerinin nedeni olarak öne sürülmüfltür. Ancak bu iliflki aç›s›ndan istatistiksel olarak anlam-l› bulgular içeren çift kör randomize bir çaanlam-l›flma bulunmamaktad›r. Psikiyatrik yan etkiye neden olabilecek dermatolojik ilaçlar›n kullan›m› öncesinde hastan›n psikiyatrik öyküsü al›nmal›, tedavi sürecinde gerekti¤inde psikiyatrik konsültasyon istenmelidir.
(Türkderm 2010; 44 Özel Say› 1: 52-4)
Anahtar Kelimeler: Dermatolojik ilaçlar, psikiyatri, isotretinoin, kortikosteroidler
Summary
Dermatological drugs, mostly corticosteroids and isotretinoin, cause different psychiatric adverse effects. During steroid therapy, a wide range of psychiatric conditions, from minor clinical symptoms like insomnia and anxiety to serious psychiatric syndromes like psychosis and delirium might be seen. In medical literature, a causal connection is usually suggested between “isotretinoin”, which is used for treatment of acne vulgaris and depression and suicide attempts. However, there are no statistically significant double-blind randomized studies that support this connection. Clinicians must know patient’s psychiatric history before using any dermatological treatment known as causing psychiatric adverse effects, and psychiatric consultation
should be established whenever necessary.(Turkderm 2010; 44 Suppl 1: 52-4)
Key Words: Dermatological drugs, psychiatry, isotretinoin, corticosteroids
Sürekli E¤itim
Continuing Medical Education
Alptekin Çetin, Mine Özmen
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
www.turkderm.org.tr
lanan psikiyatrik yan etkileri ajitasyon, anksiyete, hipomani, uy-kusuzluk, iritabilite, labil duygudurum ve huzursuzluktur2.
Bu-nunla beraber steroid kullan›m› silik duygudurm de¤iflikliklerin-den acil müdahele gerektirecek psikotik ataklara kadar genifl bir yelpazede klinik tablolara neden olabilmektedir. Kortikos-teroidler biliflsel bozukluk, duygudurum bozukluklar›, delir-yum, depresyon ve psikoz gibi önemli psikiyatrik rahats›zl›klara neden olmaktad›r3. Bu psikopatolojik bulgular›n görülme
s›kl›-¤› ile ilgili yap›lan çal›flmalarda %1,8 ile %57 aras›nda farkl› so-nuçlar bulunmufltur4. Nöropsikiyatrik aç›dan ele al›nd›¤›nda
kortikosteroidlerin beyindeki temel hedeflerinden biri hipo-kampüstür. K›sa süreli steroid kullan›m› hipokampüsteki nöron-larda geri dönüfllü bir atrofiye neden olabilmekte ve buna ba¤-l› olarak verbal ve dekleratif belle¤i ilgilendiren biliflsel semp-tomlar ortaya ç›kabilmektedir5. Psikiyatrik bulgular›n
gözlen-mesinde en önemli faktörlerden biri verilen steroid dozudur. Steroidlerin kullan›m süresi ruhsal duruma etki eder. K›sa süre-li steroid tedavisi s›kl›kla duygudurumda yükselmeye neden olurken, uzun süreli steroid tedavisinin hipotalamo-pituatuar eksene etki ederek depresyona neden oldu¤u gösterilmifltir6.
Steroid kullan›m› esnas›nda geliflen psikiyatrik bulgular›n teda-visinde ilk basamak olarak steroid tedavisi mümkünse kesilme-li ya da doz azalt›m›na gidilmekesilme-lidir7. Ortaya ç›kan psikiyatrik
tabloya göre, steroid kesilmesi sonras› iyileflme süresi farkl›l›k-lar gösterebilir. Deliryum gözlenen hastafarkl›l›k-larda iyileflme bir iki gün içinde gerçekleflirken, psikotik tablolar›n gerilemesi 1 haf-tay› bulabilir8. Duygudurum bozukluklar›n›n gözlendi¤i
olgu-larda iyileflme 6 haftaya kadar uzayabilir. E¤er steroid tedavisi-nin kesilmesi ile klinik iyileflme sa¤lanam›yorsa ya da steroid kullan›m endikasyonu göz ard› edilemeyerek tedavinin deva-m› gerekiyorsa, geliflen psikiyatrik tabloya göre psikofarmako-lojik tedavi seçenekleri de¤erlendirilebilir. Psikoz benzeri du-rumlarda atipik antipsikotiklerin kullan›lmas›, duygudurum bozuklu¤u olarak adland›r›lan hipomani ya da mani durumla-r›nda lityum baflta olmak üzere valproik asit ve karbamazepin gibi duygudurum düzenleyiciler, depresif flikayetlerin ön plan-da oldu¤u durumlarplan-da selektif serotonin geri al›m inhibitörle-ri psikofarmakolojik tedaviler olarak tercih edilebilir9.
Dermatolojik tedavi amaçl› steroid kullan›m› esnas›nda stero-idlere ba¤l› geliflebilecek psikiyatrik yan etkiler iyi bilinmeli, hastaya bu yan etkiler konusunda bilgi verilmeli ve kontrol muayenelerinde intihar fikri baflta olmak üzere olas› depres-yon, uykusuzluk, uygunsuz duygulan›m gibi önemli psikiyatrik semptomlar sorgulanmal›d›r.
‹sotretinoin
Bir vitamin A türevi olan isotretinoin 1982 y›l›ndan bu yana kistik akne vulgaris tedavisinde kullan›lmaktad›r. ‹sotretinoin, sebase bez büyüklü¤ünü ve salg›s›n›, komedon formasyonunu ve folikuler kolonizasyonu azalt›p tüm etyolojik faktörlere et-ki ederek tedaviyi sa¤lamaktad›r10. Yaklafl›k 30 y›ld›r
dermato-lojik tedavilerde kullan›lan bu ilac›n psikiyatrik yan etkileri ile ilgili farkl› sonuçlar bildiren çal›flmalar bulunmaktad›r. ‹sotre-tinoin, FDA taraf›ndan bu kuruma bildirilen ve intiharla
iliflki-lendiren ilk 10 ilaç aras›nda rapor edilmifltir11. 1998 y›l›nda,
FDA piyasada bulunan isotretinoin içeren jenerik markalar›n kutular›nda ilac›n kullan›m›n›n depresyon, psikoz ve intihar giriflimi gibi çeflitli psikiyatrik sorunlara yol açabilece¤ine dair bir uyar› bulundurulmas› zorunlulu¤unu getirmifltir. ‹sotreti-noinin etkileflti¤i retinoik asid reseptörleri beyinde de tespit edilmifltir fakat bu reseptörler ve ilac›n neden olabilece¤i dep-resyon tablosu ve intihar giriflimleri aras›ndaki iliflki tam ola-rak belirlenememifltir12. ‹sotretinoinin nörobiyolojik
etkileri-nin ele al›nd›¤› akne vulgaris tan›l› 28 hastan›n dahil edildi¤i di¤er bir çal›flmada isotretinoin tedavisi ve antibiyotik tedavi-si alan gruplar bafllang›ç ve dört ayl›k takip sonras› beyin PET görüntülemeleri ile de¤erlendirilmifltir. ‹sotretinoin tedavisi alan grupta depresif semptomlarla ilgili oldu¤u bilinen orbi-tofrontal bölgede metabolizman›n azald›¤› bildirilmiflse de depresif semptomlar aç›s›ndan iki grup aras›nda anlaml› bir fark bulunmam›flt›r13. 2007 y›l›nda yap›lan ve dokuz
çal›flma-n›n dahil edildi¤i bir derlemede isotretinoin tedavisi ile dep-resyon ve intihar giriflimleri aras›nda istatististiksel olarak an-laml› bir iliflkinin bulunmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r. Çal›flmala-ra dahil edilen hastalar aÇal›flmala-ras›nda depresyon oÇal›flmala-ran› %1-11 aÇal›flmala-ra- ara-s›nda de¤ifliklik göstermifltir, ki bu durum oral antibiyotik alan kontrol grubu ile istatistiksel olarak anlaml› bir farkl›l›k orta-ya koymamaktad›r14. Bu gözden geçirmeye dahil edilen iki
ça-l›flmada ise isotretinoin tedavisi sonras›nda hastalar›n depresif semptomlar›nda gerileme gözlenmifltir15. Akne, ergenlik
dö-nemindeki hastalarda; depresyon, benlik sayg›s›n›n azalmas›, anksiyete gibi çeflitli psikolojik sorunlar› da beraberinde getir-mektedir. Bu sorunlar kiflilerin beden imajlar› üzerinde olum-suz etki etmekte, psikolojik geliflimlerini ve sosyal alg›lar›n› et-kilemektedir. Bahsedilen iki çal›flmada ve di¤er benzer çal›fl-malarda saptanan aknenin isotretinoin ile baflar›l› tedavisiyle depresif semptomlar›n gerilemesi de genç hastalarda akne te-davisi sonras› fiziksel görünümde meydana gelen düzelmenin, tedavi öncesinde bulunan depresif semptomlar›n ve anksiye-tenin azalmas›n› sa¤lamas›na ba¤lanm›flt›r16. ‹ki yüz on befl
hastan›n dahil edildi¤i bir di¤er prospektif çal›flmada yine isot-retinoin tedavisi ve depresif semptomlar aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir iliflki gözlenmemifltir17.
‹sotretinoin kullan›lan hastalar›n aras›nda psikiyatrik öyküsü bulunan hastalar bu tedavinin kullan›m› aç›s›ndan özen gös-terilmesi gereken bir gruptur. Bipolar bozukluk tan›s› olan ve isotretinoin tedavisi bafllanan 10 hastan›n dahil edildi¤i bir ça-l›flmada alt› hastada kar›fl›k duygudurum semptomlar›, ikisin-de ikisin-depresif semptomlar ve birinikisin-de hipomanik semptomlar görülmüfltür. Befl hasta isotretinoin tedavisini psikiyatrik yan etkiler nedeniyle tamamlayamam›flt›r18. Barak taraf›ndan
ya-p›lan ve isotretinoin kullanan 500 askerin dahil edildi¤i çal›fl-mada ise befl askerde “manik psikoz” gözlenmifltir, bu hasta-lar›n soygeçmifl bilgilerine bak›ld›¤›nda üçünün birinci derece akrabalar›nda bipolar bozukluk tan›s› bulunmufltur19. Bipolar
tan›s› konmufl ve akne tedavisi için isotretinoin almas› gere-ken hastalar için di¤er önemli bir sorun da bipolar bozukluk tedavisinde önemli yeri olan lityumun s›k görülen yan etkile-rinden birinin akne(%33) olmas›d›r20. ‹sotretinoinin neden
Çetin ve ark. ‹laç Yan Etkileri Türkderm
2010; 44 Özel Say› 1: 52-4
53
olabilece¤i psikiyatrik bulgularla ilgili çift kör ve randomize çal›flmalar›n prospektif olarak düzenlenmesinde çeflitli etik so-runlar bulunmaktad›r. Bunlar, teratojen oldu¤u bilinen bir ilac›n randomizasyonunun getirece¤i sorunlar; isotretinoin te-davisinin neden oldu¤u fasyal dermatit, keilit gibi yan etkiler nedeniyle hastalar›n ve gözlemcilerin çift kör duruma getirile-memesindeki sorunlard›r.
‹sotretinoinin yan etkileri ile ilgili olarak 2004 y›l›nda Ameri-kan Dermatoloji Akademisi taraf›ndan gerçeklefltirilen panelin sonuç bildirisinde isotretinoin kullan›m› ve intihar riski aras›n-da genel geçer bir yorum yapmak için gerekli bilimsel literatür deste¤inin bulunmad›¤› fakat bu tedavinin kullan›m› esnas›n-da depresif semptomlar aç›s›nesnas›n-dan hastan›n yak›n takibi ve ge-rekti¤inde psikiyatri konsültasyonu istenmesi önerilmifltir.
Di¤er ‹laçlar
Dermatolojide özellikle herpes tedavisinde kullan›lan asiklovir kullan›m› s›ras›nda depresyon, deliryum ve akut psikoz gibi çe-flitli psikiyatrik yan etkiler bildirilmifltir. Bu bildirimler genellikle çeflitli t›bbi hastal›klar sonras› ortaya ç›kan herpes lezyonlar› için verilen asiklovir tedavisi sonras›nda psikiyatrik bulgular gözle-nen olgulara dayanmaktad›r. ‹ntravenöz asiklovir tedavisi veri-len herpes simplex tan›l› bir olguda psikotik içeri¤in ön planda oldu¤u majör depresyon izlenmifltir21. Aslam ve arkadafllar›
ta-raf›ndan bildirilen bir olguda ise genital herpes nedeniyle bafl-lanan valasiklovir tedavisi sonras› yedi saat içinde grandiyöz he-zeyanlar ve irritabl duygudurum gözlenmifltir. Geçmifl psikiyat-rik öyküsü bulunmayan bu hastada valasiklovirin kesilmesi ve bir atipik antipsikotik olan risperidon tedavisinin bafllanmas› ile semptomlar gerilemifltir22. Özellikle renal sorunlar› olan
hasta-lar ve yafll› hastahasta-larda asiklovir tedavisi ile psikiyatrik bulguhasta-lar›n kötüleflmesi ya da farkl› psikiyatrik semptomlar›n ortaya ç›kma-s› aç›ç›kma-s›ndan yak›n gözlem gerekmektedir22.
Dermatolojide geçmifl y›llardan beri kullan›lan Dapsonun ne-den oldu¤u psikiyatrik bulgular da olgu bildirimlerine dayan-maktad›r. Dapson psikozu olarak adland›r›lan bu bulgular s›k-l›kla uykusuzluk, sald›rgan davran›fllar, öfori ve halüsinasyon-lard›r. Bu konuda çeliflkili görüfller varsa da baz› olgularda ilaç tedavisinin kesilmesi ile beraber psikotik tablonun da gerile-mesi, dapsonla psikiyatrik yan etkilerin iliflkili oldu¤u olas›l›¤›-n› güçlendirmifltir25.
Sonuç
Baflta kortikosteroid ve isotretinoin olmak üzere dapson, asik-lovir, siklosporinler gibi dermatolojik ilaçlar›n kullan›m› s›ras›n-da çeflitli psikiyatrik yan etkiler ortaya ç›kabilir. Bu nedenle bu ilaçlar› kullanan hastalar›n psikiyatrik belirtiler aç›s›ndan takibi gerekir. Özellikle dermatolojik ilac›n kullan›m›n› ya da doz ar-t›fl›n› izleyen günlerde ortaya ç›kan ruhsal yan etkilerin kulla-n›lan ilaca ba¤l› olma olas›l›¤› yüksektir. Böyle durumlarda mümkünse ilac›n kesilmesi ya da dozun azalt›lmas› birinci seçe-nektir. Bunlar mümkün de¤ilse psikiyatrik tablonun uygun ilaçlarla tedavi edilmesi, gerekti¤inde ise psikiyatrik konsültas-yon istenmesi gereklidir.
Kaynaklar
1. Fardet LA, Kassar J: Corticosteroid-induced adverse events in adults: frequency, screening and prevention. DrugSaf 2007;30: 861-81. 2. Brody S: Psychiatric observations in patients treated with cortisone
and ACTH. Psychosom Med 1952;14:94-103.
3. Lewis DA, Smith RA: Steroid induced psychiatric symptoms. J Af-fect Disorders 1983;5:319-32.
4. Thomas W, Michael B: Psychiatric adverse effects of corticostero-ids. Mayo Clin Proc 2006;81:1361-7.
5. Lupien SJ, McEwen BS: The acute effects of corticosteroids on cog-nition: integration of animal and human model studies. Brain Res Brain Res Rev 1997;24:1-27.
6. The Boston Collaborative Surveillance Program. Acute adverse reactions to prednisone in relation to dosage. Clin Pharmacol Ther 1972;13:694-8.
7. Brown ES, Suppes T: Mood symptoms during corticosteroid the-rapy: a review. Harv Rev Psychiatry. 1998;5:239-46.
8. Lagomasino IT: The patient receiving steroids. In: Stern TA, Herman JB, Slavin PL, eds. Massachusetts General Hospital Guide to Psychi-atry in Primary Care. New York, NY: McGraw-Hill; 1998:521-8. 9. Siegal TP. Lithium for steroid-induced psychosis. N Engl J Med
1978; 299:155-6.
10. Cunliffe WJ, Van De Kerkhof PCM, Caputo R: Roaccutane treat-ment guidelines: Results of an international survey. Dermatology 1997;194:351-7.
11. Wysowski DK, Pitss M: An analysis of reports of depression and su-icide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol 2001;45:515-9.
12. Hull PR, D’Arcy C: Isotretinoin use and subsequent depression and su-icide: presenting the evidence. Am J Clin Dermatol 2003;4:493-505. 13. Bremner JD, Fani N, Ashraf A, Votaw JR, Brummer ME, Cummins T
et al: Functional brain imaging alterations in acne patients treated with Isotretinoin. Am J Psychiatry 2005;162:983-91.
14. Ann L. Marqueling, BA, and Lee T. Zane, MD: Depression and su-icidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: A syste-matic review. Semin Cutan Med Surg 2007;26:210-20.
15. Rubinow DR, Peck GL, Squillace KM: Reduced anxietyand depres-sion in cystic acne patients after successful treatment with oral isotretinoin. J Am Acad Dermatol 1987;17:25-32.
16. Kellett SC, Gawkrodger DJ: The psychological and emotional im-pact of acne and the effect of treatment with isotretinoin. Br. J. Dermatol 1999;140:273-82.
17. Ng CH, Tam MM, Celi E, Tate B: Schweitzer; Prospective study of depressive symptoms and quality of life in acne vulgaris patients treated with isotretinoin compared to antibiotic and topical the-rapy. Australasian Journal of Dermatology 2002;43:262-8. 18. Schaffer L, Schaffer C: Psychiatric reactions to isotretinoin in
pati-ents with bipolar disorder. J Affect Disord 2010;122:306-8. -Epub 2009 Sep
27-19. Barak Y, Wohl Y, Greenberg Y, DayanYB, Freidman T, Shoval G, Knobler HY: Affective psychosis following Accutane (isotretinoin) treatment. Int Clin Psychopharmacol 2005;20:39-41.
20. Chan HH, Wing Y, Su R,Van Krevel C, Lee S: A control study of the cutaneous side effects of chronic lithium therapy. J Affect Disord 2000;57:107-13.
21. Sirota P, Stoler M, Meshulam B: Major depression with psychotic features associated with acyclovir therapy. Drug Intell Clin Pharm 1988;22:306-8.
22. Aslam SP, Carroll KA, Naz B, Alao AO: Valacyclovir-induced psycho-sis and manic symptoms in an adolescent young woman with ge-nital herpes simplex. Psychosomatics 2009;50:293-6.
23. Hung-Hsu Yang, Yu-Ping Hsiao, Hung-Chun Shih, Jen-Hung Yang: Acyclovir-induced neuropsychosis successfully recovered after im-mediate hemodialysis in an end-stage renal disease patient. Inter-national Journal of Dermatology 2007;46:883-4.
24. David G: Manic depression induced by dapsone in patient with dermatitis herpetiformis. BMJ 1989;299:860.
25. Tawfique D: Idiosyncratic dapsone induced manic depression BMJ 1989;299:324.
Çetin ve ark.
‹laç Yan Etkileri 2010; 44 Özel Say› 1: 52-4Türkderm
