CATHERINE PANCOTTO
DESENVOLVIMENTO DE UM AMPLIFICADOR DE BAIXO RUÍDO PARA SINAIS PROVENIENTES DE MATRIZES MULTI-ELETRODOS (MEAS)
CAMPINAS 2017
DEVELOPMENT OF A LOW NOISE AMPLIFIER FOR MICROELECTRODES ARRAY (MEA) SIGNALS
CAMPINAS 2017
Dissertação apresentada à Faculdade de Engenharia Elétrica e de Computação da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Engenharia Elétrica, na área de Eletrônica, Microeletrônica e Optoeletrônica.
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA CATHERINE PANCOTTO
E ORIENTADA PELO PROF. DR. JACOBUS WILLIBRORDUS SWART.
CATHERINE PANCOTTO
DESENVOLVIMENTO DE UM AMPLIFICADOR DE BAIXO RUÍDO PARA SINAIS PROVENIENTES DE MATRIZES MULTIELETRODOS (MEAS)
Orientador: Prof. Dr. Jacobus Willibrordus Swart
COMISSÃO JULGADORA - DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
Candidato: Catherine Pancotto RA: 162687 Data da Defesa: 21 de Agosto de 2017
Título da Tese: “Desenvolvimento de um amplificador de baixo ruído para sinais provenientes de matrizes multi-eletrodos (MEAs).”
Prof. Dr. Jacobus Willibrordus Swart (Presidente, FEEC/UNICAMP) Prof. Dr. João Batista Destro Filho (FEELT/UFU)
Prof. Dr. Leandro Tiago Manera (FEEC/UNICAMP)
A ata de defesa, com as respectivas assinaturas dos membros da Comissão Julgadora, encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
AGRADECIMENTOS
Aos meus orientadores Prof. Dr. Jacobus W. Swart e Prof. Dr. Sebastian Y. Catunda pelo apoio, incentivo, compreensão e orientação deste trabalho.
Ao Prof. João Batista Destro Filho pelo conhecimento transmitido sobre a MEA.
A José Batista Sales por toda ajuda teórica e prática essenciais para que o presente trabalho se concretizasse.
À minha família, pela paciência, apoio e compreensão em todos os momentos dessa etapa e de todas as outras que conquistamos juntos.
RESUMO
Os sinais eletrofisiológicos provenientes de matrizes microeletrodos (MEAs) possuem baixa amplitude e uma faixa de frequência ampla, sendo necessário que tais características sejam levadas em consideração no desenvolvimento de um sistema responsável pela aquisição destes sinais e posterior comunicação com o PC. A implementação desse sistema utilizando componentes discretos é geralmente mais susceptível ao ruído do que alternativas integradas, o que, consequentemente pode comprometer a confiabilidade dos dados adquiridos. Desta forma, sugere-se a implementação em circuito integrado do sistema de aquisição como forma de reduzir a susceptibilidade ao nível de ruído, melhorando a qualidade do sinal, além da redução do tamanho físico dos circuitos.
Tal solução, além de tornar o sistema e seus resultados mais confiáveis, proporcionará uma maior mobilidade ao sistema e permitirá estudos em longo prazo, o que não é possível ainda com o sistema discreto atual, além de permitir o desenvolvimento de neuroimplantes no futuro. Neste trabalho é apresentado o desenvolvimento de um circuito front-end integrado de condicionamento de sinais biomédicos implementado na tecnologia 0.5 um da ON Semiconductors e que é composto por um amplificador de baixo ruído com alto ganho e filtro passa-banda na faixa de mHz a kHz.
O amplificador proposto obteve uma redução de uma ordem de grandeza em área, comparado aos circuitos de referência, mantendo o nível de ruído abaixo do inserido pelos eletrodos. Além disso, o amplificador possui uma grande banda e atinge o ganho de 40 dB e um CMRR acima dos apresentados pelos demais. A frequência de corte baixa é abaixo de 0.5 Hz e a frequência de corte alta é na ordem de mega-Hertz. uma configuração de pseudo-resistor utilizando a corrente de espalhamento do transistor PMOS em acumulação (diodo de dreno) foi proposta e valores na ordem de TΩ foram obtidos.
ABSTRACT
Electrophysiological signals from microelectrode arrays (MEAs) have low amplitude and wide frequency range, and it is necessary that these characteristics be taken into account in the de-velopment of a system responsible for the acquisition of these signals and subsequent commu-nication with the PC. The implementation of this system using discrete components is generally more susceptible to noise than integrated alternatives, which, consequently, can compromise the reliability of the acquired data. In this way, it is suggested the implementation in integrated circuit of the acquisition system as a way to reduce the susceptibility to the noise level, improv-ing the quality of the signal, besides the reduction of the physical size of the circuits. Such a solution, in addition to making the system and its results more reliable, will provide greater mobility to the system and will allow long-term studies, which is not possible with the current discrete system, besides allowing the development of neuroimplants in the future. In this paper we present the development of an integrated front-end conditioning circuit for biomedical sig-nals, which consists of a low gain amplifier with high gain and bandpass filter in the range of mHz to kHz implemented in ON Semiconductors’ 0.5 um technology.
The proposed amplifier obtained a reduction of one order of magnitude in area, compared to the reference circuits, keeping the noise level below of the inserted by the electrodes. In addi-tion, the amplifier has a large frequency spectrum, achieves the gain of 40 dB and a CMRR above those presented by the others. The low cut-off frequency is below 0.5 Hz and the high cut-off frequency is in the order of mega-Hertz. A pseudo-resistor configuration using the scat-tering current of the PMOS transistor in accumulation (drain diode) was proposed and values in the order of TΩ were achieved.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Classificação de sinais biológicos [8]. ... 19
Figura 2. Curvas esquemáticas dos potenciais de ação associados a cada tipo de célula eletrogênica e as correntes contribuintes [9]. ... 20
Figura 3. Principais Sinais biológicos. ... 21
Figura 4. a)MEA em substrato CMOS [22] b)MEA em substrato de vidro[1] c)eletrodo em forma de agulha [10] d)MEA ativa para aplicações in-vitro [23] e)MEA para aplicação in-vivo [24] f)eletrodo em forma de cogumelo [10] ... 23
Figura 5. Sinal de neuronio de coluna vertebral de rato captado com MEA. [42] ... 25
Figura 6. Compromissos dos bioamplificadores, adaptados de [46]. ... 26
Figura 7. a) Amplificador diferencial de diferença [63] b) Amplificador de Instrumentação baseado em resistor [45] c) Amplificador de Instrumentação com acoplamento AC [55] d) Amplificador de Instrumentação com capacitor chaveado [45] e) Amplificador de Instrumentação com realimentação em corrente [63]. ... 30
Figura 8. Topologias de OTAs CMOS: (a) OTA cascode telescópico e (b) OTA folded cascode ... 33
Figura 9. Configurações de pseudo-resistores ... 35
Figura 10. Topologia telescópica com destaque das funções de cada componente. ... 40
Figura 11. OTA telescópico com par diferencial NMOS ... 42
Figura 12. Fluxo de projeto do OTA ... 46
Figura 13. Arquitetura dos bioamplificadores, adaptada de [73]. ... 48
Figura 14. Pseudo-resistor proposto. ... 49
Figura 15. Resposta em frequência para a pseudo-resistência proposta... 50
Figura 16. Análise paramétrica para caracterização da pseudo-resistência proposta. ... 51
Figura 17. Diagrama esquemático do testbench utilizado para as simulações ... 52
Figura 18. Leiaute do OTA telescópico... 54
Figura 19. Leiaute do amplificador proposto com os circuitos de referências. ... 55
Figura 20. Ganho em modo comum do amplificador ... 56
Figura 21. Ganho diferencial e fase. ... 57
Figura 22. Resultado da simulação transiente com entradas senoidais de 10µV com 100 Hz e de 100 mV com 100 mHz. ... 58
Figura 23. Resultado da simulação de ruído referido de entrada. ... 58
Figura 24. Ganho diferencial e fase do bioamplificador. ... 59
Figura 25. Simulação transiente para entrada de 10 mV no bioamplificador. ... 60
Figura 26. Resultado das simulações de corners para o circuito. ... 61
Figura 27. Resultados da análise Montecarlo para o circuito. ... 62
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Características dos principais sinais biológicos. ... 21
Tabela 2. Comparação entre bioamplificadores propostos na literatura. ... 29
Tabela 3. Requisitos de projeto ... 39
Tabela 4. Parâmetros extraidos para tecnologia 0.5 ON Semiconductors... 41
Tabela 5. Dimensões dos transistores projetados. ... 47
Tabela 6. Parâmetros DC obtidos para o pseudo-resistor. ... 50
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AC Corrente Alternada (Alternated Current)
ADC Conversor analógico-digital (Analog-to-Digital Converter)
CBIA Amplificador de Instrumentação por Equilibrio de Corrente (Current Balancing Instrumentation Amplifier)
CDS Amostragem Dupla Co-relacionada (Correlated Double Sampling)
CMOS Semicondutor de Metal-Óxido Complementar (Complementary Metal-Oxide-Semiconductor)
CMRR Razão de Rejeição de Modo Comum (Common Mode Rejection Ratio) DBS Estimulação Intra-cerebral Profunda (Deep Brain Stimulation)
DC Corrente Direta (Direct Current)
DDA Amplificador Diferencial de Diferença (Differential Difference Amplifier) EKV Iniciais de C. C. Enz, F. Krummenacher e E. A. Vittoz
FGPR Pseudo-resistor com Porta Flutuante (Floating-Gate Pseudo-Resistor) GBPR Pseudo-resistor com Porta Polarizada (Gate Biased Pseudo-Resistor) GBW Produto Ganho-Banda (Gain-Bandwidth Product)
HDMEA Matriz de Micro-Eletrodos de Alta Densidade (High-Density Multi-Electrode Array)
HPF Filtro Passa-Altas (High Pass Filter)
ICMR Excursão de Modo Comum de Entrada (Input Common Mode Range) LPF Filtro Passa-Baixas (Low Pass Filter)
MEA Matriz de Micro-Eletrodos (Micro-Electrode Array)
MOS Semicondutor de Metal-Óxido (Metal-Oxide-Semiconductor)
MOSFET Transistor de Efeito de Campo de Semicondutor de Metal-Óxido (Metal-Oxide-Semiconductor Field Effect Transistor)
NEF Fator de Eficiência de Ruído (Noise Efficiency Factor)
nMOS Semicondutor de Metal-Óxido do Tipo N (N-Type Metal-Oxide-Semiconductor)
OTA Amplificador Operacional de Transcondutância (Operational Transconductance Amplifier)
PC Computador Pessoal (Personal Computer)
pMOS Semicondutor de Metal-Óxido do Tipo P (P-Type Metal-Oxide-Semiconductor)
SCIA Amplificador de Instrumentação com Capacitor Chaveado (Switched Capacitor Instrumentation Amplifier)
SGPR Resistor com Tamanho de Porta Definido (Sized-Gate Pseudo-Resistor)
SNR Razão Sinal-Ruído (Signal-to-Noise Ratio) VLSI Integração em Muito Alto Nivel (Very-Large-Scale Integrati
SUMÁRIO 1 CONSIDERAÇÕES INICIAIS ... 16 1.1 JUSTIFICATIVAS ... 16 1.2 OBETIVOS ... 17 1.3 ORGANIZAÇÃO DO TRABALHO ... 17 2 INTRODUÇÃO ... 18 2.1 SINAIS BIOLÓGICOS ... 18
2.1.1 Classificação dos sinais biológicos ... 18
2.1.2 Células Eletrogênicas ... 19
2.1.3 Características gerais dos sinais bioelétricos ... 21
2.2 MATRIZES MICROELETRODOS ... 22
2.2.1 Classificações ... 22
2.2.2 Aplicações in vivo ... 23
2.2.3 Aplicações in vitro ... 24
2.3 BIOAMPLIFICADOR ... 25
2.3.1 Desafios e características de projeto ... 27
2.3.2 Arquiteturas ... 29
2.3.3 Amplificador de transcondutância (OTA) ... 32
2.3.4 Rede de realimentação ... 34
2.3.5 Técnicas de supressão de ruído ... 36
2.4 RESUMO ... 37
3 METODOLOGIA ... 38
4 PROJETO TEÓRICO ... 39
4.1 DIMENSIONAMENTO DOS TRANSISTORES ... 41
4.1.1 Dimensionamento teórico dos transistores ... 41
4.2 RESPOSTA EM FREQUÊNCIA ... 48
4.3 PROJETO DO PSEUDO-RESISTOR ... 49
5 SIMULAÇÕES ... 52
6 LEIAUTE ...ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 7 RESULTADOS ... 56
8 CONCLUSÕES ... 64
APÊNDICE B - DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS DE SIMULAÇÃO ... 74 1 SIMULAÇÃO DC ... 74 2 SIMULAÇÃO AC ... 74 3 SIMULAÇÃO TRANSIENTE ... 74 4 SIMULAÇÃO DE RUÍDO ... 74 5 SIMULAÇÃO DE CORNERS ... 75
1 CONSIDERAÇÕES INICIAIS
1.1 JUSTIFICATIVAS
A tecnologia de matrizes microeletrodos (MEAs) está em constante evolução e se mostra cada vez mais como a base para desenvolvimento de neuro-implantes com as mais diversas aplicações. Além da utilização in-vivo, a MEA pode ser empregada em uma vasta gama de aplicações in-vitro tais como estudos eletrofisiológicos de longo prazo e testes de fármacos em culturas celulares. Embora o potencial da tecnologia MEA se mostre bastante extenso, poucas pesquisas no país estão envolvidas no desenvolvimento das matrizes.
Um grupo de pesquisadores em MEA provenientes de diferentes instituições atuam nas mais diversas frentes relacionadas à esta tecnologia. Desde a fabricação de MEAs [1] até a aquisição e processamento dos sinais [2]–[4]. No entanto, atualmente, a MEA produzida pelo grupo está acoplada a um dispositivo que se utiliza de componentes discretos o que traz muitos ruídos ao sinal adquirido, devido a quantidade de conexões e distanciamento da origem do sinal, o que produz um SNR baixo e dificulta a validação dos resultados obtidos e utilização confiável da matriz
Desta forma, o presente projeto visa utilizar os conhecimentos prévios dos sinais provenientes de células neuronais obtidos pela aluna através de seu trabalho de conclusão de curso e também experiência em projetos de circuitos discretos para aplicações em neurociência por meio de estágio realizado na Rice University para que se possa melhorar o projeto atual [2] em relação aos filtros e amplificadores adotados de modo a obter uma relação sinal ruído ainda mais satisfatória através integração do circuito na forma de CI, o que diminuirá a incidência de ruído de uma forma ainda mais proeminente.
Para o presente projeto, visa-se, então, acoplar um circuito integrado à MEA produzida no Centro de Componentes e Semicondutores (CCS), criando um dispositivo extra-celular de estimulação e captação de sinais neuronais com tecnologia pátria e expandindo os conhecimentos relacionados. Além de permitir avanços para utilização da tecnologia em escala nacional e para a concretização de neuro-implantes.
1.2 OBETIVOS
O desenvolvimento desse trabalho de mestrado teve os seguintes objetivos:
Aprofundar o conhecimento sobre MEA e disponibilizar materiais sobre o assunto através de um artigo de revisão.
Definir parâmetros para otimização da captação em MEA para aplicações in-vitro.
Projetar um circuito integrado (CI) para realizar a pré-amplificação e filtragem de sinais provenientes de MEAs.
Fabricação do CI projetado em tecnologia 0.5 da ON Semiconductors.
1.3 ORGANIZAÇÃO DO TRABALHO
O presente trabalho está dividido em 8 capítulos. No capítulo 2 faz-se uma introdução teórica contendo uma revisão bibliográfica que engloba o sistema MEA, os sinais biológicos envolvidos e o bioamplificador. No capítulo 3, descreve-se a metodologia utilizada para desenvolvimento do trabalho, as etapas de trabalho, os softwares utilizados e os tipos de verificação a cada etapa.
No capítulo 4 aborda-se o projeto teórico do amplificador, com foco no dimensionamento dos transistores e na resposta em frequência do circuito. Uma vez obtidos os valores teóricos, os mesmos foram submetidos a simulações para verificar os requisitos e otimizar o projeto. No capítulo 5 traz-se a descrição do testbench e das simulações utilizadas para este fim. No capítulo 6 descreve-se os leiautes obtidos para o amplificador e os circuitos de referência. Em seguida, no capítulo 7 traz-se os resultados finais das simulações pós-leiaute para que se possa comparar com os resultados obtidos na literatura.
Por fim, no capítulo 8 realiza-se essa comparação e traz as considerações finais e sugestões para trabalhos futuros relacionados ao projeto. Além disso, no apêndice A se descreve a obtenção da caracterização feita dos transistores para determinação dos parâmetros da tecnologia e no apêndice B traz-se as configurações das simulações realizadas no trabalho.
2 INTRODUÇÃO
As matrizes micro-eletrodos (MEAs) são conjuntos de eletrodos utilizados para interações com células e possuem aplicações extremamente abrangentes, indo desde o estudo da influência de fármacos em culturas celulares [5] até o desenvolvimento de neuro-implantes para atenuação de patologias como a Doença de Parkinson e a Epilepsia [6]. Uma revisão da literatura em relação a essa ferramenta, suas aplicações e dos sinais com os quais ela interage são essenciais para que se possa acompanhar a evolução da técnica e o estado da arte da mesma.
2.1 SINAIS BIOLÓGICOS
Sinais biológicos são todos sinais que são produzidos por seres biológicos e podem ser continuamente monitorados [7]. O termo biosinal é muitas vezes utilizado para se referir a sinais bioelétricos mas pode referir-se tanto a sinais elétricos quanto a sinais de outras naturezas físicas, como mecânicos ou acústicos. No caso de sinais bioelétricos, sua detecção se dá através da medição de corrente (I), tensão (V) ou resistência (R) e a amplitude e frequência dos sinais captados é variável de acordo com a cultura a ser estudada [5].
2.1.1 Classificação dos sinais biológicos
Existem diversas possibilidades de classificação de sinais biológicos, podendo ser relacionadas desde a área em que serão aplicados até a sua natureza física. De acordo com [8], os sinais biológicos podem ser classificados de três maneiras distintas:
Quanto a sua existência.
o Existência do sinal em carater permanente, como no caso do Eletrocardiograma em que o sinal existe independente de estímulo externo;
o Existência do sinal em carater induzido, como no caso da bio-impedância em que uma corrente externa é aplicada e a tensão medida para determinação da impedância do tecido;
o Natureza quasi-estática do sinal, como no caso da temperatura corpórea em que quase não há variação do valor do sinal em relação ao tempo.
o Natureza dinâmica do sinal, como no caso de frequência cardiaca em que existe uma ampla variação de valor do sinal em relação ao tempo.
Quanto a natureza física do sinal.
o Tais naturezas são definidas pelo tipo de energia na qual o sinal se manifesta (elétrica, mecânica, magnética, ótica, acústica, térmica, química, etc.)
o A natureza elétrica é a mais explorada entre elas.
Na Figura 1 são retratados alguns exemplos de sinais biológicos relacionados a cada uma das classificações propostas por [8].
Figura 1. Classificação de sinais biológicos [8].
2.1.2 Células Eletrogênicas
Diversas células apresentam atividade elétrica. Tais atividades podem ser espontâneas, por mecanismos intracelulares ou ativada externamente, como acontece na despolarização célula-a-célula do coração. As células que possuem atividade elétrica espontânea recebem o nome de eletrogênicas e suas principais representantes são as células cardíacas, ou cardiomiócitos, e os neurônios [9]. Na Figura 2 é trazido um esquema das características de forma, amplitude e frequência dos sinais provenientes das principais células eletrogênicas.
Figura 2. Curvas esquemáticas dos potenciais de ação associados a cada tipo de célula eletrogênica e as correntes contribuintes [9].
A Figura 2 apresenta a dinâmica de potenciais e correntes iônicas que dão origem aos sinais biológicos de natureza elétrica. As setas que apontam para a direita representam as correntes iônicas que fluem para dentro das células e as que apontam para a esquerda representam as correntes que saem delas. No caso do neurônio, tem-se que o potencial de ação se inicia com influxo de sódio (Na) que leva a sua despolarização. Em seguida, ocorre o efluxo de Potássio (K) que levam a uma repolarização do neurônio com hiperpolarização (potencial mais negativo do que o potencial de repouso) do mesmo. O nível de repouso é atingido uma vez que os fluxos de Na e K se equilibram. Dinâmicas equivalentes ocorrem para as células cardiacas com a adição de correntes de Cálcio (Ca) que estão relacionadas a fase de platô nos cardiomiocitos e com a despolarização das celulas marca-passo. O Fluor (F) também exerce um papel na célula marca-passo e as correntes iônicas de F e Ca estão relacionadas a automaticidade característica desse tipo de célula. [9]
Os potenciais de ação, sinais de principal interesse no caso de células eletrogênicas, encontram-se na faixa de -100mV a +40 mV e em diversas faixas de frequências, como verificado na Figura 2, porém outros sinais também possuem relevância dependendo do tipo de estudo a ser realizado. Potenciais sublimiares como os excitatórios e inibitórios possuem amplitudes na faixa de ±0.5 a 10 mV com diferentes tempos de subida e descida ou como as oscilações de membrana que estão na faixa de ±5 mV com frequências variando entre 1 e 50 Hz. [10]
2.1.3 Características gerais dos sinais bioelétricos
Os sinais biológicos possuem características de faixas de frequências e amplitude diversas e as referências bibliográficas trazem diferentes limites para as mesmas, de acordo com a utilização. Um exemplo é o Encefalograma que para aplicações médicas considera-se apenas sinais até 50 Hz (ondas gamas) [11]. Na Tabela 1 apresenta-se um resumo das características dos principais sinais considerando o intervalo mais amplo de acordo com os dados encontrados na literatura [12]–[16] .
Tabela 1. Características dos principais sinais biológicos.
Pela análise da tabela, verifica-se que os sinais possuem baixas amplitudes (µV-mV) e baixas frequências (mHz - kHz). Dessa forma, o correto posicionamento dos blocos de processamento de sinal e dimensionamento dos filtros e amplificadores são essenciais para o bom funcionamento e confiabilidade dos dados a serem obtidos. Na Figura 3 representa-se graficamente os principais sinais biológicos, destacando-se os sinais neurais uma vez que são os sinais de interesse para utilização em MEA.
Figura 3. Principais Sinais biológicos.
Faixa de Frequência Faixa de Amplitude Eletroencefalograma (EEG) 0.01 - 150 Hz 1 µV - 1mV
Eletrooculograma (EOG) 0.01 - 50 Hz 10 µV - 35 mV Eletrocardiograma (ECG) 0.01 - 250 Hz 50 µV - 5 mV Eletromiograma - Interno (EMG-I) 0.01 - 15 kHz 200 µV - 20 mV Eletromiograma - Externo (EMG-E) 10 - 8 kHz 10 µV - 5 mV Sinais Neurais (LFP EEG intracranial, AAP e pulsos) (Neural R) 0.01 - 10 kHz 10 µV - 5 mV
A análise da Figura 3 permite verificar que os sinais neurais possuem uma ampla faixa de amplitude e frequência. A MEA constitui um método de captação de sinais extracelulares no qual, como outras gravações extracelulares, são transmitidas as atividades de potenciais de ação de uma única unidade de neurônio. A distância entre o eletrodo de gravação e o neurônio ativo influencia muito na amplitude e na frequência dos sinais gravados, o que leva os sinais a atenuação, com sua amplitude indo para a ordem de 500 uV e sua frequência variando na faixa de 100 Hz a 7 kHz [9].
2.2 MATRIZES MICROELETRODOS
Matrizes Microeletrodos tiveram seu início nos anos 1970 ([17], [18]) e desde então vem evoluindo e abrangendo novas áreas de atuação. A MEA se constitui de um conjunto de microeletrodos que permitem a estimulação e a captura de sinais extracelulares de células eletrogênicas. Diferente de outras técnicas, como o patch-clamp [19], a MEA é um método não invasivo e que permite registro de medidas a longo prazo. Além disso, utiliza-se mais de um eletrodo, o que proporciona uma visão da rede como um todo através da excitação e aquisição de sinais em diversos locais da cultura em análise [20].
2.2.1 Classificações
A MEA planar em substrato de vidro é a mais simples das matrizes conhecidas e é amplamente utilizada para aplicações in vitro por se tratar do substrato padrão para culturas celulares e proporcionar o registro visual da cultura através de microscopia. Porém, atualmente a tecnologia MEA assume diversas formas além da tradicional MEA planar sendo, inclusive, classificada de acordo com suas características como o tipo de transdutor (microeletrodo, multieletrodo, acoplamento capacitivo), o tipo de substrato (passivo, ativo), a forma do eletrodo (politrodo, em forma de agulha, em forma de cogumelo), o número de canais, a densidade (HDMEA) e a aplicação (in vivo, in vitro). [21] Alguns exemplos de tipos de MEA são mostradas na figura 4.
Figura 4. a)MEA em substrato CMOS [22] b)MEA em substrato de vidro[1] c)eletrodo em forma de agulha [10] d)MEA ativa para aplicações in-vitro [23] e)MEA para aplicação in-vivo [24] f)eletrodo em forma de cogumelo [10]
2.2.2 Aplicações in vivo
As aplicações in vivo se iniciaram na mesma época que as in vitro [25]. No entanto somente com a integração da MEA com o CMOS puderam-se ter resultados realmente significativos na jornada de desenvolvimento de neuropróteses. Esses novos dispositivos iniciaram com desenvolvimento de matrizes de neuroeletrodos cada vez mais avançados [26] com evolução para dispositivos MEA de estimulação de retina[27] e estimulação cortical profunda (DBS) a qual é utilizada para tratamento de diversas neuropatologias como Doença de Parkinson e epilepsia [6].
O estado da arte para as aplicações in vivo são os neuro-implantes, uma evolução dos dispositivos anteriormente citados, os quais podem assumir muitas formas e permitem estimulação e registro de informações de forma cada vez mais natural. Alguns exemplos de neuroimplantes são o de cóclea [28] e de retina [21], [29], [30]
2.2.3 Aplicações in vitro
A MEA pode ser usada de diversas maneiras para estudos in vitro. A principal, e mais antiga, aplicação conhecida é para estudos eletrofisiológicos de longo prazo, em substituição da técnica de patch clamp proposta por [17]. No entanto, outras aplicações são possíveis principalmente na área de neurosciência, por exemplo, utilizou-se a técnica de MEA para o estudo de formação de redes neurais [31], [32], dinâmica de redes neurais [33] e processamento de sinais em redes neurais [34], [35]. Além de pesquisas relacionadas a neurônios, a MEA é bastante utilizada para estudos envolvendo culturas cardíacas ([10], [36], [37]) e para pesquisas envolvendo células-tronco ([38]–[40]).
Testes farmacêuticos vêm se mostrando uma área de abrangência extremamente promissora para aplicações de MEA como reportado na literatura [5], [41]. O sistema pode ser usado para avaliar os efeitos relacionados com a dose de diversos tipos de produtos químicos ou substâncias farmacologicamente ativas. Isto é particularmente verdade para as medições de longo prazo e várias dosagens ou sequências de dosagem que não podem ser estudadas utilizando o método de patch clamp, devido ao inerente curto tempo de viabilidade da célula (normalmente na ordem de algumas horas) como uma consequência da natureza invasiva do método. [9] Desta forma, a utilização de MEAs mostra-se como o método mais eficiente para monitoramento de culturas celulares, principalmente a longo prazo. Nesse tipo de aplicação a utilização de substratos CMOS é altamente desejável para que se possa implementar o circuito de aquisição juntamente com a MEA e realizar o registro de forma continua, com precisão e confiabilidade dos dados. Na Figura 5 mostra-se um exemplo de sinais reais captados por MEA CMOS.
Figura 5. Sinal de neuronio de coluna vertebral de rato captado com MEA. [42]
A análise da Figura 5 permite concluir que devido à baixa amplitude do sinal, faz-se necessário que a amplificação do sinal seja considerável e que o ruído introduzido pelo sistema de aquisição seja o menor possível. Além disso, é necessário que haja um tratamento do sinal proveniente da cultura através de um sistema eletrônico especializado acoplado a matriz.
2.3 BIOAMPLIFICADOR
O sistema responsável pela amplificação dos sinais gerados a partir de atividades eletroquímicas das células é chamado amplificador biopotencial, ou bioamplificador [43]. A maioria desses circuitos sofrem uma degradação de desempenho devido ao ruído de entrada relacionado à natureza do sinal, pois os sinais biológicos têm amplitude muito pequena e espectro de frequência amplo e, desta forma, suscetíveis ao ruído, especialmente ruídos térmicos e Flicker.
Outro problema é que os eletrodos, normalmente, geram tensões CC com amplitudes que sobrepõem os sinais de entrada de interesse [44].
Uma vez que o bioamplificador é o primeiro bloco na cadeia de leitura analógica, ele define tanto o nível de ruído como a razão de rejeição de modo comum (CMRR) do sistema de aquisição. Por essas razões, é um elemento-chave no front-end de medição da MEA. Além disso, é necessário que os bioamplificadores tenham características de ganho e frequência adequadas para aquisição de cada tipo de biopotencial. O consumo de energia é outra característica muito importante, especialmente para os sistemas que são usados em gravações de longo prazo [24] e instrumentos alimentados por bateria, o que acontece na maioria dos casos para evitar ruído de rede. Por conseguinte, o objetivo do bioamplificador é obter características de baixo ruído e de baixa potência e, por esta razão, é necessário equilibrar o consumo de energia e o ruído [45].
Ainda que o compromisso entre ruído e consumo seja a principal preocupação no projeto do bioamplificador, várias outras características têm de ser equilibradas para alcançar um design ideal para este bloco. Em [46] aborda-se os trade-offs e as relações de parâmetros de projeto de um amplificador biopotencial, mostrado na Figura 6. A fim de maximizar a concepção do bioamplificador, os trade-offs a seguir devem ser levados em conta e, portanto, algumas características principais são definidas para alcançar o melhor desempenho possível.
2.3.1 Desafios e características de projeto
Considerando as características dos sinais apresentados, bem como os desafios relacionados ao projeto, alguns recursos necessários para o sistema de pré-amplificação e filtragem são apresentados a seguir: [45]
Um filtro passa-baixas (LPF) para limitar a banda de frequência. Consequentemente, elimina interferências de alta frequência e evita o recobrimento de frequências (aliasing) no ADC [47].
Um filtro passa-altas (HPF) implementado com a menor frequência de corte possível (intervalo sub-Hz) para suprimir a tensão DC, offset de eletrodo diferencial e artefatos de baixa frequência (por exemplo, a interferência de outros sinais biológicos) [48], [49].
Uma técnica de supressão de ruído para melhorar a taxa de rejeição CMRR e fonte de alimentação (PSRR) é necessária, uma vez que os sinais possuem baixas amplitudes e são altamente susceptíveis a ruídos [50].
No caso de aplicações in-vivo, considerações de segurança do indivíduo também devem ser levadas em conta e um circuito de descarga de energia, ou um circuito de isolamento elétrico, deve ser conectado ao amplificador [51].
Finalmente, sabendo-se que os sinais biológicos têm uma variada faixa de amplitude e frequência, o circuito de condicionamento deve empregar amplificadores de ganho programáveis com largura de banda suficiente para se adaptar adequadamente ao sinal pretendido e aplicação, de modo a evitar a saturação do amplificador [43], [51] Além dos recursos destacados, alguns requisitos relacionados ao desempenho do amplificador devem ser contemplados para garantir sua eficiência, principalmente em relação ao ruído e à dissipação de energia. Desta forma:
O ruído referido na entrada deve ser inferior ao sinal de interesse devido às pequenas amplitudes do sinal (Vin < 5 μVrms) [24], [52].
Deve-se garantir uma alta taxa de rejeição de modo comum (CMRR) para assegurar a eliminação do ruído em modo comum, variando de 70 a 140 dB [24], [51], [53].
O SNR (Relação sinal / ruído) deve ser superior a 60 dB [54]. Isto é conseguido colocando o bioamplificador o mais próximo possível do sinal (eletrodo) e garantindo um considerável ganho diferencial do sinal [16].
O fator de eficiência em ruído (NEF), que é a eficiência energética em relação a ruído, ou seja, contabiliza quantas vezes maior o nível de corrente é em relação ao caso ideal devido a presença de ruído [55], deve ser a mais próxima possível da unidade (caso ideal). Essa é a principal métrica utilizada para comparação entre bioamplificadores.
A dissipação de energia deve ser mantida ao mínimo para uma utilização a longo prazo e para evitar danos às células devido à temperatura (variações superiores a 2 ° C) que ocorrem para dissipações superiores a 40 mW / cm2 à medida que a parte frontal electrónica é ligada a MEA e, portanto, para a cultura ou tecido [56].
As fugas de energia devem ser minimizadas através de técnicas apropriadas [57] para que não haja dissipação térmica decorrente das mesmas.
Uma alta impedância de entrada é necessária para assegurar que o sinal seja amplificado sem perda [44], [45].
É necessário que haja uma alta resolução de tempo e espaço para proporcionar confiabilidade aos dados adquiridos devido à incorporação de elementos de conversão de sinal ao sistema. Para atingir esses requisitos, o número de eletrodos deve ser o maior possível e o ADC precisa ter um tempo de amostragem adequado [45].
Para permitir um MEA com elevado número de eletrodos e, por conseguinte, uma melhor resolução espacial [45], o circuito ligado ao eletrodo e a área ocupada por ele deve ser mantido a um mínimo, o que implica na utilização de um front-end eletrônico integrado.
As características apresentadas são essenciais para o bom funcionamento do bioamplificador. Para efeito de comparação com o bioamplificador a ser projetado, na Tabela 2 apresenta-se um resumo dessas principais características em amplificadores propostos na literatura. Foram selecionados projetos que utilizaram a mesma tecnologia [45], [58], [59] que foi utilizada no amplificador proposto e o artigo de referência para amplificadores neurais com acoplamento CA apresentado em [55].
Tabela 2. Comparação entre bioamplificadores propostos na literatura.
Referência
[55] [59] [58] [45]Tecnologia CMOS 1.5 CMOS 0.5 CMOS 0.5 CMOS 0.5
Alimentação (V) 2,5 1,8 3,3 2 Ibias (µA) 16 6 8 1,4 Ganho (dB) 39,5 40,2 39,6 40 Fc baixa(Hz) 0,02 0,117 0,2 0,05 Fc alta(Hz) 7200 1960 94 100 NEF 4 4,55 2,9
Ruido referido na entrada (µVrms) 2,2 2,19 1,94 1,2
CMRR 83 86 76 >75
Potência(µW) 0,8 63 2,8
Área (mm2) 0,16 0,134 0,5 0,45
As métricas dos amplificadores possuem uma intima relação com os aspectos de seu projeto. Assim, fatores como arquitetura, topologia, rede de realimentação e técnica supressão de ruídos escolhidas são determinantes para obtenção dos resultados desejados.
2.3.2 Arquiteturas
Apesar de algumas mudanças relacionadas aos detalhes da implementação serem observadas em diferentes estudos, é possível identificar algumas abordagens principais para o bioamplificador. Porém, a implementação mais popular é o Amplificador de Instrumentação com acoplamento AC (AC-Coupled IA) [48], [49], [55], [58], [60]–[62] mostrada na Figura 7(c). Outras quatro arquiteturas são brevemente descritas para efeito de comparação. São elas: Amplificador diferencial de diferença (DDA), amplificador de instrumentação baseado em resistor, amplificador de instrumentação com capacitor chaveado (SCIA) e amplificador de instrumentação com realimentação em corrente (CBIA), mostrados na Figura 7 (a) (b) (d) e (e), respectivamente.
Figura 7. a) Amplificador diferencial de diferença [63] b) Amplificador de Instrumentação baseado em resistor [45] c) Amplificador de Instrumentação com acoplamento AC [55] d) Amplificador de Instrumentação com capacitor chaveado [45] e) Amplificador de Instrumentação com realimentação em corrente [63].
A abordagem DDA, mostrada na Figura 7(a), não é tão utilizado como os outros e consiste na soma das correntes de saída de dois amplificadores de transcondutância e posterior conversão desta corrente somada em uma tensão de saída. A saída é aplicada a um amplificador operacional onde a realimentação é aplicada usando um capacitor de acoplamento de modo que o ganho CC é unitário. Este método reduz o impacto do nível CC, uma vez que não é adquirido, de modo que a saída do amplificador não satura. No entanto, isto não resolve completamente o
problema uma vez que a tensão de offset DC presente na entrada está ainda presente na saída e componentes externos ao chip são, normalmente, necessários [63].
O amplificador de instrumentação tradicional (AI) baseado em resistores, mostrado na Figura 7(b), é um AI com três amplificadores operacionais e constitui uma topologia fácil de implementar. Ele possui uma alta impedância de entrada e o ganho de banda média, que é o ganho do transistor no nível mais alto e mais constante em sua largura de banda, depende da relação de resistores de realimentação [16].
Esta dependência faz com que seu CMRR dependa do casamento desses resistores, que podem ser assegurados por corte a laser, uma técnica muito cara. Esta abordagem apresenta uma alta dissipação de energia devido ao número de componentes ativos. Além disso, ele precisa de circuitos adicionais para eliminar a tensão de desvio CC, bem como um filtro passa-baixas (LPF) para definir a frequência de corte superior. Desta forma, esta abordagem não é adequada para ser utilizada num grande número de eletrodos, uma vez que a sua integração utiliza uma grande área e possui uma elevada dissipação de energia [45].
A implementação mais popular para os bioamplificadores neurais é o amplificador de instrumentação com acoplamento AC proposto por [55], ilustrado na Figura 7(c). Este amplificador utiliza capacitores de acoplamento para ligar dois circuitos de modo que apenas o sinal AC do primeiro circuito pode passar para o próximo, enquanto o nível DC é bloqueado. Isto proporciona um método simples para atingir a resposta em frequência desejada e a elevada impedância de entrada necessária. A relação de capacitores determina o ganho de banda média. Esta é uma topologia muito eficiente no aspecto energético, uma vez que só requer um amplificador transcondutância, que pode ser projetado para aplicações de baixa potência. Para ser totalmente integrado, esta implementação demanda que os capacitores sejam pequenos. Uma vez que a frequência de corte é dada através de um produto RC, são necessárias resistências muito grandes (na faixa de GΩ a TΩ) para atingir a baixa frequência de corte necessária, adicionando ruído no circuito e tornando impossível a integração utilizando resistências. Para resolver este problema, é usada uma rede pseudo-resistiva, implementada com transistores MOS para obter altos valores de resistência e, consequentemente, diminuir as restrições de tamanho dos capacitores [55].
Outra abordagem popular, ilustrada na Figura 7(d), é o amplificador de instrumentação com capacitor chaveado (SCIA). O SCIA consiste no uso de capacitores e chaves analógicas para realizar a função equivalente do resistor. Esta abordagem tem um mecanismo de auto-zero inerente que elimina o ruído Flicker e offset. Porém, sofre de efeito de recobrimento de frequência e, consequentemente, aumento do ruído térmico acima da frequência de Nyquist. O
SCIA tem um mecanismo de amostragem na entrada do amplificador, o que leva a uma impedância de entrada reduzida e a um ganho de banda médio dependente do clock. Esta abordagem é menos consumidora de área, mas não é energeticamente eficiente para aplicações de baixo ruído [45].
A quinta abordagem, apresentada na Figura 7(e), é o amplificador de instrumentação com realimentação em corrente (CBIA). Existem diversas abordagens para amplificadores baseados em corrente [44], [64], [65]. No caso do CBIA, o ganho global do amplificador é definido pela relação de dois resistores, eliminando tanto a exigência rigorosa de resistências casadas para obter um alto CMRR quanto a necessidade de baixa impedância de saída. Esta implementação difere do amplificador de instrumentação em malha aberta convencional porque possui correntes de realimentação em vez de buffers de entrada. Para obter um largo espectro linear de saída, é necessário um estágio de saída adicional rail-to-rail ou um design totalmente diferencial [44]. Assim, o CBIA não é uma abordagem eficiente em questão de energia para aplicações de baixa potência [65].
2.3.3 Amplificador de transcondutância (OTA)
O OTA convencional é diferenciado de outros amplificadores pelo fato de seu único nó de alta impedância estar localizado no terminal de saída, ou seja, possui uma alta impedância de saída. Diferentemente do amplificador operacional, o OTA não emprega um buffer de saída e, portanto, só é capaz de conduzir cargas capacitivas. Também não produz altas correntes e possui um baixo consumo de energia [66]. No entanto, OTA fornece uma opção adequada para aplicações de baixa potência e pode ser usado em três das cinco arquiteturas abordadas anteriormente. Em [24] quatro topologias utilizando tecnologia CMOS são analisadas: o OTA Miller de 2 estágios, o OTA cascode telescópico, o OTA cascode simétrico e o OTA folded-cascode. Pela análise dos resultados obtidos no artigo, verifica-se que as configurações com maiores vantagens são a folded-cascode e a telescópica, mostradas na Figura 8.
Figura 8. Topologias de OTAs CMOS: (a) OTA cascode telescópico e (b) OTA folded cascode
Comparando-se as duas topologias, tem-se que ambas configurações implementam o conceito de cascode e possuem um alto ganho. No entanto, o OTA telescópico possui um ganho maior, menor consumo de energia e ocupa menor área, enquanto o OTA folded-cascode possui melhores características de swing de saída, maior facilidade para curto-circuitar entrada e saída (buffer de ganho unitário) e permite que se escolha os níveis de tensão para polarização do transistor cascode, uma vez que não está empilhado com o sinal de entrada [67]. Além disso, a comparação do NEF dos circuitos, realizado em [24], revela que o OTA telescópico tem o melhor desempenho, porém o mesmo possui excursão de saída limitada, como mencionado, e precisa de um suprimento de, no mínimo, 2,5 V para trabalhar adequadamente [24]. Por outro lado, o amplificador folded-cascode possui uma resposta em frequência superior, correspondente a amplificadores operacionais de dois estágios, e tecnologias modernas usam um menor valor de fornecimento de tensão, o que torna a abordagem telescópica não adequada. No entanto, ele possui maior dissipação de energia e possui mais dispositivos, o que contribui para o aumento do ruído térmico referido na entrada e diminuição da velocidade de resposta [68].
Para todos os OTAs apresentados por [24], o ruído de entrada referido resulta do ruído térmico e Flicker do transistor MOS. Uma vez que é desejável um baixo ruído de entrada num amplificador de biopotencial, são necessárias abordagens para minimizar estes ruídos. Conforme verificado, a polarização e a presença de uma carga ativa são fatores que influenciam no ganho e desempenho do OTA, principalmente para o seu ruído térmico e desempenho global.
Em [43], apresentou-se uma comparação do desempenho de um amplificador neural usando três diferentes configurações de espelho de corrente: o espelho de corrente simples, o espelho de corrente cascode e o espelho de corrente de Wilson. A análise dos resultados obtidos por [43], mostra que o espelho de Wilson proporciona uma menor dissipação de energia e uma menor frequência de corte quando comparado aos demais. No entanto, a largura de banda e o ruído de entrada referido são melhores no espelho de corrente simples.
2.3.4 Rede de realimentação
Outro componente importante no projeto do amplificador é a rede de realimentação, uma vez que determina a área ocupada pelo circuito, bem como a faixa de frequência de atuação. Como visto nas topologias mais comuns, a realimentação RC é a mais utilizada e apresenta um compromisso entre o valor do capacitor de entrada e a área do circuito, uma vez que o valor de capacitor alto ocupa uma grande área do chip. Esse compromisso pode ser resolvido por duas abordagens distintas. A primeira consiste na implementação de uma rede T capacitiva como capacitor de realimentação [43] e a segunda utiliza resistências muito altas para diminuir os valores de capacitância.
Uma vez que as resistências integradas trazem muito ruído para o circuito e também não atingem os valores da ordem de TΩ necessários para satisfazer a exigência da topologia, um transistor MOS agindo como um pseudo-resistor pode ser utilizado. Neste método, as dimensões do capacitor podem ser reduzidas e uma solução totalmente integrada é possível. Muitas configurações de pseudo-resistores são encontradas na literatura e podem ser divididas em duas categorias: o pseudo-resistor MOS conectado em diodo [55], [69] e o pseudo-resistor MOS atuando em região sub-limiar [64], [69].
Ambas categorias conduzem a valores de resistência muito elevados. O método sub-limiar implica no transistor ser utilizado na região linear de operação e requer um circuito de polarização extra que leva a um maior consumo de energia, além disso existe a possibilidade de saturação. Para reduzir a distorção para grandes sinais de saída, os pseudo-resistores são associados em série [19]. Em [69], são analisados os métodos que utilizam tensão de porta – substrato (VGS) variável e fixa. Para o pseudo-resistor com VGS fixo a variação de processo é
um problema que deve ser levado em conta. O MOSFET ligado em diodo mantém um ponto de polarização de funcionamento DC estável, mas possui não-linearidades quando ocorrem altas oscilações na tensão de saída. Tais pseudo-resistores podem possuir tensões de porta e
substrato variáveis (Figura 9(d)), apenas tensão de porta variável (Figura 9(a) e Figura 9(e)) ou tensão de porta ajustável (Figura 9(b)). Para grandes swings na tensão de saída, os métodos discutidos não apresentam uma resistência razoavelmente constante. Neste caso, pode ser utilizado um transistor MOS em sub-limiar com alta resistência e baixa distorção (Figura 9(c), Figura 9(f) e Figura 9(g)) que usa VGS fixo e mostra uma alta resistência com menos variação e melhor linearidade melhorada [69].
Em [64] compararam outras três configurações sub-limiares: (h) o pseudo-resistor re-configurável de porta flutuante (FGPR), (i) transistor pMOS único com balanceamento de porta (SGPR) e (j) Transistor pMOS duplo com balanceamento de porta. Como os transistores PMOS são menos suscetíveis ao ruído Flicker e oferecem maior resistência devido à sua natureza, são frequentemente escolhidos como pseudo-resistores, mesmo que o transistor NMOS apresente maior linearidade [22].
Figura 9. Configurações de pseudo-resistores
Em seu estudo, [64] concluiu que o GBPR é a configuração mais eficiente já que o valor da resistência pode ser ajustado pela programação de cargas em portas flutuantes e, consequentemente, permitindo uma frequência de corte inferior variável. Além disso, verificou-se que a linearidade pode verificou-ser melhorada variando as tensões de porta e de substrato de acordo com as médias das tensões de fonte e de dreno. E foi adotada uma adaptação de variação apenas
da tensão de porta para evitar um aumento da complexidade do circuito devido à adaptação da tensão de substrato [22].
2.3.5 Técnicas de supressão de ruído
Os ruídos principais nos transistores CMOS para a faixa de frequência sinais biológicos são o ruído térmico e Flicker. O ruído térmico é inversamente relacionado com a corrente de polarização, e o ruído de Flicker, dominante no amplificador devido as baixas
frequências, é mais significativo em transistores NMOS e inversamente proporcional à
área de porta. As equações (1) e (2) caracterizam os ruídos térmico e Flicker, respectivamente.
𝑖̅̅̅̅̅̅ = 4𝑘𝑇𝛾𝑔𝑖𝑛,𝑡ℎ2 𝑚(∆𝑓) e 𝑉𝑖𝑛,𝑓𝑙2 ̅̅̅̅̅̅̅ = 𝐾 𝐶𝑜𝑥𝑊𝐿 1 𝑓
Em que k é a constante de Boltzmann e K é uma constante de processo. Tipicamente o parâmetro γ assume o valor 2 3⁄ para canais longos e até 2,5 para dispositivos sub-micro-métricos. [70] Portanto, a observação dos aspectos de ruído no dimensionamento de transistores é crucial para atingir baixos níveis de ruído e baixa corrente no circuito [24].
Para lidar com o ruído e o offset do circuito, podem ser utilizados dois tipos de abordagens: a baseada em chaveamento (clock) e a de tempo contínuo. Os métodos baseados em clocks de micro-controladores (chopper, auto-zero, polarização comutada, entre outras) são mais complexas, requerem maior consumo de energia, além de serem susceptíveis a interferências de alta frequência e feedtrough de clock [61].
Por outro lado, a técnica de tempo contínuo é baseada na realimentação dos amplificadores. Ele usa o acoplamento AC juntamente com o feedback capacitivo como descrito em [55]. Mesmo que seja uma abordagem mais eficiente em relação a energia, o nível de ruído referido na entrada nesta topologia é significativamente maior do que os fornecidos por circuitos baseados em clock [55]. Nesse sentido, uma breve descrição dos principais circuitos baseados em clock é útil.
A técnica de chopper é utilizada para minimizar o ruído Flicker e o nível CC e é baseada na modulação e demodulação do ruído. Para evitar aliasing, a banda de frequência do sinal precisa (1)
ser menor que a metade da frequência de amostragem. O método de auto-zero pode ser tanto de saída (cancelamento de offset em malha aberta) quanto de entrada (cancelamento de offset em malha fechada). Consiste, em geral, em duas fases: a fase de armazenamento e a fase de cancelamento. Durante a fase de armazenamento, a tensão de offset ou de ruído é estimada e armazenada num capacitor. Na fase de cancelamento, o sinal é amplificado e o offset ou ruído é subtraído do sinal [71]. Esta metodologia tem o mesmo efeito sobre o ruído Flicker que a abordagem chopper, mas, devido ao ruído térmico, sofre de recobrimento de frequências, o que implica um aumento na frequência de banda base. Além disso, existe um offset residual devido à comutação analógica [71]. Um caso especial da técnica auto-zero é a dupla amostragem correlacionada (CDS), que é um circuito de amostra e de retenção que estima e subtrai o ruído amostrado do sinal de entrada [45].
2.4 RESUMO
Este capítulo apresenta uma revisão bibliográfica sobre os sistemas MEA e bioamplificadores. A análise das características da MEA e dos sinais de interesse ajuda a determinar a melhor arquitetura para o amplificador. A arquitetura de amplificador de transcondutância com acoplamento AC baseado na topologia cascode telescópica apresenta maior eficiência energética e menor ruído. Além disso, a realimentação pseudo-resistiva com configuração GBPR parece ser a melhor opção, uma vez que permite uma frequência de corte inferior variável e fornece uma boa linearidade. Uma vez definidas as características do amplificador e as métricas para sua avaliação, pode-se começar o projeto do mesmo.
3 METODOLOGIA
A definição da arquitetura do amplificador, da topologia do OTA e dos parâmetros de projeto foi realizada com base nos requisitos definidos na seção 2.3.1 e na revisão bibliográfica em geral. Desta forma, foi definida a arquitetura de AC-Coupled IA com a topologia cascode telescópico para o amplificador e diferentes topologias de pseudo-resistores foram simuladas para a rede de realimentação, com a definição de uma nova abordagem de implementação de pseudo-resistores.
O projeto do amplificador se deu em diversas etapas assim definidas:
Escolha da tecnologia utilizada levando em conta tensão de alimentação, resolução, preço e tempo de fabricação envolvido, tendo sido escolhida a tecnologia 0.5 da ON Semiconductors.
Cálculo teórico do amplificador para dimensionamento inicial dos transistores a partir das equações para transistores em saturação.
Projeto inicial do CI na plataforma Cadence por meio do esquemático, o qual serviu de base para as simulações e para o leiaute.
Realização de simulações de forma a verificar o funcionamento dos circuitos e a qualidade do sinal proveniente do mesmo.
As simulações realizadas foram: ganho diferencial do amplificador, em malha aberta e realimentada, ganho em modo comum, fase, margem de fase e ruído.
Ajuste dos dimensionamentos e repetição das simulações do circuito até a obtenção de resultados satisfatórios.
Uma vez que foram encontrados os parâmetros otimizados para o sistema em condições padrões de funcionamento, a simulação de corners foi realizada para determinar a influência do processo de fabricação no projeto.
Em seguida o leiaute do CI foi feito priorizando a simetria para garantir o casamento dos transistores e minimizar ruídos através das diversas topologias de leiaute como, por exemplo, a centroide comum. Terminada o leiaute, foi mandado para a Foundry e o chip fabricado e entregue encapsulado para teste.
Com o chip fabricado em mãos, uma PCB de teste foi idealizada e como trabalho futuro serão realizados testes de componentes e performance do CI.
4 PROJETO TEÓRICO
Nos capítulos anteriores definiram-se as características necessárias ao amplificador e partir delas pode-se definir parâmetros de projeto que devem ser utilizados nos cálculos de dimensionamento dos transistores.
Pela topologia escolhida é necessário que o amplificador receba uma alimentação mínima de 2.5 V. Com isso define-se os valores de Vdd e Vss para que essa condição seja contemplada. A carga capacitiva acoplada é estimada em, no máximo, 10 pF, pois o pré-amplificador é o primeiro estágio de filtragem e sua saída deve ser ligada em outro amplificador.
Tem-se como parâmetro de projeto que o espectro de frequência deve ser largo e o ganho deve ser alto. Desta forma, define-se o produto ganho-banda passante (GBW) para ser 1 MHz para atender as especificações. A partir das especificações, tem-se que a potência dissipada pelo sistema deve ser inferior a 40 mW/cm2. Definindo-se a área máxima de 0.01 mm2, a potência máxima dissipada pelo amplificador deve ser PDIS = 4 µW.
Os níveis de sinais de entrada e saída estão relacionados às características do sinal que se pretende analisar. Como, pelas especificações, os sinais variam na faixa de µV a dezenas de mV, define-se que a faixa de tensões de entrada deve contemplar a todos os possíveis sinais dentro desta banda. A saída do amplificador não deve ser saturada quando o maior sinal de entrada for amplificado. Desta forma, a essa faixa é determinada pelo sinal de saída e o ganho definido no GBW e, assim, define-se como o maior valor de saída para o amplificador Vomax =
1 V.
Além disso, é necessário definir a excursão de entrada em modo comum que o amplificador está sujeito, chamada ICMR. Como capacitores de desacoplamento se situam na entrada do amplificador, eliminando o nível DC, tal excursão não necessita ser alta. Os requisitos de projeto definidos são resumidos na Tabela 3.
Tabela 3. Requisitos de projeto
Parâmetro Valor Parâmetro Valor Parâmetro Valor
Vdd 2.5 V ICMRmax 100 mV Vomax 1 V
Vss -2.5 V ICMRmin -100 mV Vomin -1 V
O amplificador proposto utiliza a topologia convencional que traz o par diferencial NMOS e todos transistores saturados ao invés da utilização de par diferencial de entrada PMOS em sublimiar que é a abordagem mais utilizada na literatura, mas que leva a transistores muito maiores para garantir a inversão fraca, necessária para a condição de sublimiar.
O entendimento da função de cada componente da topologia é essencial para que se possa aplicar tais requisitos nas equações de transistores. Assim, um diagrama do circuito a ser projetado, com entrada NMOS, com as funções de cada transistor é apresentado na Figura 10.
4.1 DIMENSIONAMENTO DOS TRANSISTORES
A extração de parâmetros característicos da tecnologia é necessária para que se obtenha um resultado teórico mais próximo do que será obtido nas simulações e no chip fabricado, uma vez que tais parâmetros mudam de acordo com as caracteristicas do transistor tais como o comprimento do transistor (L) e a sua corrente de dreno (ID). O anexo A, traz em detalhe os
procedimentos utilizados para obtenção de tais parâmetros e a tabela 4 resume os resultados obtidos para o L de 1 µm.
Tabela 4. Parâmetros extraidos para tecnologia 0.5 ON Semiconductors
Parâmetro Valor Parâmetro Valor Parâmetro Valor
K’p 28 µA/V2 Vthn 0,67 V 𝝀n 0,04 V-1
K’n 60 µA/V2 Vdd 2,5 V 𝝀p 0,05 V-1
Vthp 0.87 V Vss -2,5 V Cox 40 mF
4.1.1 Dimensionamento teórico dos transistores
Primeiramente foram feitos os dimensionamentos teóricos para o amplificador convencional, utilizando as equações e condições para transistores em saturação. A topologia do circuito é reproduzida na Figura 11 para que se possa avaliar as condições de saturação dos transistores e suas relações.
Figura 11. OTA telescópico com par diferencial NMOS
O cálculo das dimensões dos transistores foi feito baseado no fluxo proposto por Allen [72] porém adaptado a topologia telescópica escolhida. Para que um transistor esteja em saturação é necessário que a condição VDS ≥ VGS – VTH seja satisfeita. Dessa forma, a análise do circuito
permite verificar que para os transistores conectados em diodo a condição é sempre satisfeita, uma vez que VGS=VDS. Por consequência, os transistores polarizados pelos mesmos também
estão em saturação, uma vez que suas dimensões são equivalentes. Nos casos dos transistores MC e MI é necessário que se calcule a condição de saturação
Assim, para MC tem-se que para que a condição de saturação é dada por VDS,C ≥ VGS,C – VTHN.
Da figura, é possível retirar os valores de VD,C e VG,C, de forma a obter:
Vout – VS,C ≥ Vref – VS,C – VTHN
Vout ≥ Vref – VTHN
Pelas especificações, tem-se que Vout varia entre -1V e 1V. Desta forma se Vout, min atender as
Vref,max = Vout, min +VTHN (1)
Para MI a condição de saturação é VDS,I ≥ VGS,I – VTHN e, pela figura, tem-se que VD,I – VS,I ≥
Vin – VS,I – VTHN. Desta forma, verifica-se que VD,I ≥ Vin – VTHN. Pelas especificações, tem-se
que Vin varia entre -100mV e 100mV. Assim, se Vin, max atender as condições, é garantido que
o transistor sempre atuará na saturação. Portanto,
VDSat,I = Vin,max – VTHN (2)
Garantido que as condições de saturação foram satisfeitas, pode-se utilizar as equações para transistores em saturação, definida a seguir, para definir os W/L dos transistores.
𝐼𝐷𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿) (𝑉𝐺𝑆− 𝑉𝑇𝐻𝑁) 2 (3)
Dos requisitos de projeto podemos retirar os valores de GBW e CL. Assim, como GBW está
relacionado com a transcondutância de entrada, pois a mesma define o ganho em médias frequências, tem-se que
𝐺𝐵𝑊 = 𝑔𝑚𝐼 2𝜋 𝐶𝐿 𝑔𝑚𝐼 = 𝐺𝐵𝑊 ∗ 2𝜋 𝐶𝐿
Na saturação temos que
𝑔𝑚𝐼 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑉𝐺𝑆𝐼 − 𝑉𝑇𝐻𝑁) ( 𝑊 𝐿)𝐼 𝑔𝑚𝐼2 = [𝜇 𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑉𝐺𝑆𝐼 − 𝑉𝑇𝐻𝑁) ( 𝑊 𝐿)𝐼 ] 2 𝑔𝑚𝐼2 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥( 𝑊 𝐿)𝐼 [𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥( 𝑊 𝐿)𝐼 (𝑉𝐺𝑆𝐼− 𝑉𝑇𝐻𝑁)2] 𝑔𝑚𝐼2 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑊 𝐿)𝐼2𝐼𝐷𝑆 (𝑊 𝐿)𝐼 = 𝑔𝑚𝐼 2 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 𝐼𝐷𝑆 Assim,
PDIS= (VDD -VSS) * IBIAS
IBIAS = 𝑃𝐷𝐼𝑆
(𝑉DD −V𝑆𝑆)
Uma vez definido o valor de IBIAS, pode-se determinar o valor da corrente em cada ramo do
circuito como sendo IBIAS/2. Assim, tem-se que em cada ramo as correntes IDS dos transistores
são constantes e iguais a IBIAS/2.
Assim, (𝑊 𝐿)𝐼 = 𝑔𝑚𝐼2 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆2 = 𝑔𝑚𝐼 2 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆
Para a definição do transistor de cascode, utiliza-se as equações 1 e 2 na equação da corrente de dreno em saturação, dada pela equação 3.
𝐼𝐷𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿)𝐶 (𝑉𝐺𝑎𝑡𝑒,𝐶 − 𝑉𝑆𝑜𝑢𝑟𝑐𝑒,𝐶− 𝑉𝑇𝐻𝑁) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 2 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿)𝐶(𝑉𝑟𝑒𝑓 − 𝑉𝐷𝑟𝑒𝑛𝑜,𝐼 − 𝑉𝑇𝐻𝑁) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑊 𝐿)𝐶 (𝑉𝑜𝑢𝑡,𝑚𝑖𝑛+ 𝑉𝑇𝐻𝑁− (𝑉𝑖𝑛,𝑚𝑎𝑥− 𝑉𝑇𝐻𝑁) − 𝑉𝑇𝐻𝑁)2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑊 𝐿)𝐶 (𝑉𝑜𝑢𝑡,𝑚𝑖𝑛− 𝑉𝑖𝑛,𝑚𝑎𝑥+ 𝑉𝑇𝐻𝑁) 2 Portanto, (𝑊 𝐿)𝐶 = 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑉𝑜𝑢𝑡,𝑚𝑖𝑛− 𝑉𝑖𝑛,𝑚𝑎𝑥+ 𝑉𝑇𝐻𝑁) 2
Para a definição dos transistores de carga, assume-se que suas tensões VDS são iguais, dessa
forma:
𝑉𝑜𝑢𝑡,𝑚𝑎𝑥 = 𝑉𝐷𝐷 − 2 𝑉𝐷𝑆𝑃,𝑠𝑎𝑡 𝑉𝐷𝑆𝑃,𝑠𝑎𝑡 = 𝑉𝐷𝐷 − 𝑉𝑜𝑢𝑡,𝑚𝑎𝑥
2
𝐼𝐷𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿) (𝑉𝐷𝑆,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 2 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿)𝑃 (𝑉𝐷𝑆𝑃,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 ( 𝑊 𝐿)𝑃 (𝑉𝐷𝑆𝑃,𝑠𝑎𝑡) 2 Portanto, (𝑊 𝐿)𝑃 = 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑉𝐷𝑆𝑃,𝑠𝑎𝑡) 2
Finalmente pode-se determinar o valor do transistor ME através de sua tensão de saturação VDSE,sat. Pois VDD-VSS= 2 VDSP,sat + VDSC,sat + VDSI,sat + VDSE,sat. Porém para que se determine
VDSE,sat é necessário a determinação de VDSI,sat. Desta forma pode-se determinar o VDS,sat para
esse transistor através da equação de IDS em saturação. Pois, pela condição de saturação do
transistor, VDS,sat = VGS –VTH. Então,
𝐼𝐷𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿) (𝑉𝐷𝑆,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 2 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 𝑔𝑚𝐼2 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆(𝑉𝐷𝑆𝐼,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 = 𝑔𝑚𝐼 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆(𝑉𝐷𝑆𝐼,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆2 = 𝑔𝑚𝐼2(𝑉 𝐷𝑆𝐼,𝑠𝑎𝑡) 2 𝑉𝐷𝑆𝐼,𝑠𝑎𝑡 = 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 𝑔𝑚𝐼
Substituindo os valores de VDS,sat obtidos na equação tem-se que VDSE,sat é
VDSE,sat = VDD – (VSS + 2 VDSP,sat + VDSC,sat + VDSI,sat)
𝐼𝐷𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿) (𝑉𝐷𝑆,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 2 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 2 ( 𝑊 𝐿)𝐸 (𝑉𝐷𝑆𝐸,𝑠𝑎𝑡) 2 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 = 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥 ( 𝑊 𝐿)𝐸 (𝑉𝐷𝑆𝐸,𝑠𝑎𝑡) 2 Portanto, (𝑊 𝐿)𝐸 = 𝐼𝐵𝐼𝐴𝑆 𝜇𝑛𝐶𝑜𝑥(𝑉𝐷𝑆𝐸,𝑠𝑎𝑡)2
Uma vez determinadas as dimensões teóricas dos transistores, simulações são feitas a nível de esquemático para verificar se os requisitos definidos pelo projeto foram atendidos. O ciclo se repetiu até as métricas serem contempladas. A Figura 13 traz o fluxo de projeto utilizado para o projeto do OTA.
Figura 12. Fluxo de projeto do OTA
Uma vez que o nível de ruído é de extrema relevância para o projeto, o mesmo deve ser levado em consideração na determinação do dimensionamento dos transistores. Assim, foram analisados o nível de ruído e o ganho da topologia proposta. Primeiramente, avalia-se os ruídos nos transistores, de forma que o ruído total do OTA é dado por:
𝑣𝑖𝑛,𝑂𝑇𝐴2 = 𝑣𝑖𝑛,𝑡ℎ2 + 𝑣𝑖𝑛,𝑓𝑙2 Dimensionamento transistor Simulação Análise dos resultados Requisitos atendidos Sim Não Leiaute
Onde 𝑣𝑖𝑛,𝑡ℎ é o ruído térmico e se obtém através de: 𝑣𝑖𝑛,𝑡ℎ2 =𝑖𝑖𝑛,𝑡ℎ 2 𝑔𝑚𝑖2 = (2 ∗8𝑘𝑇𝑔𝑚3 𝐼 + 4 ∗8𝑘𝑇𝑔𝑚3 𝑃+ 2 ∗8𝑘𝑇𝑔𝑚3 𝐸 ) ∆𝑓 𝑔𝑚𝐼2 𝑣𝑖𝑛,𝑡ℎ2 = 16𝑘𝑇 3𝑔𝑚𝐼 (1 + 2 ∗ 𝑔𝑚𝑃 𝑔𝑚𝐼 + 𝑔𝑚𝐸 𝑔𝑚𝐼 ) ∆𝑓
Para o ruído Flicker (𝑣𝑖𝑛,𝑓𝑙) tem-se que:
𝑣𝑖𝑛,𝑓𝑙2 = 𝐾 𝐶𝑜𝑥 ∗ 1 𝑓( 1 𝑊𝐼𝐿𝐼 + 𝑔𝑚𝑃 2 𝑊𝑃𝐿𝑃𝑔𝑚𝐼2+ 𝑔𝑚𝐸2 𝑊𝐸𝐿𝐸𝑔𝑚𝐼2)
De acordo com os resultados é possível perceber que para minimizar os dois ruídos analisados, deve-se maximizar 𝑔𝑚𝐼 e minimizar 𝑔𝑚𝑃 𝑒 𝑔𝑚𝐸. Além disso, é interessante aumentar as áreas de porta (W e L do transistor) dos transistores, porém isso acarreta num aumento das capacitâncias parasitas, e deve-se trabalhar para encontrar um equilíbrio entre ambos.
O ganho do OTA é dado por Av = -Gm*ROUT [67]. Assim, tem-se que pela análise de pequenos
sinais:GM=gmI e ROUT ≈ 2ron // ronrop(gmp+gmn)
Portanto,
Av= - gmI * (2rop // ronrop (gmp+gmn))
Verifica-se que para maximizar o ganho, o gmI deve ser o maior possível assim como os ro dos
transistores de carga, que se relacionam com a corrente através da fórmula rop-1 = λID. As
relações w/l obtidas nos cálculos teóricos são compilados na Tabela 5.
Tabela 5. Dimensões dos transistores projetados.
Transistor W/L
Mi 30
Mc 30
Me 5
