ENDOCRINOLOGIA
Paulo J. M. Santos
1Introdução
Mecanismos de acção hormonal • Hormonas proteicas • Hormonas esteróides • Outros mecanismos Hormonas da adeno-hipófise • Hormona do crescimento • Hormona adrenocorticotrófica • Hormona estimulante da tiróide • Prolactina
• Hormona folículo-estimulante e luteínizante • Hormona melanócito-estimulante Hormonas da neuro-hipófise • Hormona anti-diurética • Oxitocina Hormonas da supra-renal • Aldosterona • Cortisol Hormonas do pâncreas endócrino
• Insulina • Glucagina Hormonas da tiróide
• Tiroxina e triiodotironina • Calcitonina
Hormona da glândula paratiróide • Paratormona Hormonas sexuais masculinas
• Testosterona Referências
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Introdução
O sistema endócrino, conjuntamente com o sistema nervoso, é o responsável pela maioria das funções de controle do organismo. Geralmente o sistema nervoso controla as actividades rápidas, tais como as contracções musculares, os fenómenos viscerais de breve evolução e até mesmo a intensidade de secreção de algumas glândulas endócrinas (medula supra-renal e hipófise posterior).
Já o sistema endócrino regula, principalmente, as diferentes funções metabólicas do organismo, dirigindo as velocidades das reacções químicas intracelulares, o transporte de substâncias através das membranas celulares, ou outros aspectos do metabolismo celular como o crescimento e a secreção. Um exemplo da acção conjugada destes dois sistemas é a coordenação da resposta fisiológica que assegura a homeostasia da glicemia, tanto em repouso como durante o exercício.
Este bloco procura, em primeiro lugar, dar ao aluno uma perspectiva global do sistema endócrino, destacando os principais mecanismos de acção e regulação hormonal. Seguidamente, são referidas as várias glândulas endócrinas, bem como as acções mais
relevantes das hormonas2 que libertam, com particular destaque para o papel
desempenhado pela hipófise.
Habitualmente o controle da secreção hormonal é feito por feedback negativo. Com efeito, cada glândula tende a uma secreção excessiva da sua própria hormona, e quando o efeito fisiológico normal dessa hormona é alcançado, a informação é transferida, directa ou indirectamente, para a glândula produtora, inibindo a secreção posterior. Inversamente, quando a glândula tem um nível de secreção baixo, os efeitos fisiológicos são menores, reduzindo também o feedback e permitindo que a glândula recomece a secretar quantidades hormonais adequadas. Deste modo, o organismo controla a velocidade de secreção de cada hormona consoante as necessidades fisiológicas. Os mecanismos específicos de feedback negativo serão discutidos relativamente às diversas hormonas isoladamente.
Quanto à sua forma de actuação, as hormonas podem classificar-se em locais e gerais. As primeiras, promovem efeitos locais específicos e, entre estas, podemos citar a
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acetilcolina, a secretina e a colecistoquinina. As segundas representam a grande maioria das hormonas, sendo segregadas por glândulas endócrinas específicas e transportadas no sangue até aos tecidos alvo. Entre este último grupo de hormonas, designadas de gerais, podemos encontrar as hormonas da hipófise, as hormonas adreno-corticais, as hormonas do pâncreas endócrino, as hormonas da tiróide e paratiróide e as hormonas das gónadas.
Mecanismos de acção hormonal
Em termos do mecanismo de acção hormonal, a função das diferentes hormonas é a de controlar os níveis de actividade dos tecidos alvo, alterando as reacções químicas intracelulares, a permeabilidade da membrana celular a substâncias específicas, ou activando algum outro mecanismo celular específico. As diferentes hormonas atingem estes efeitos de muitas maneiras diferentes, no entanto existem dois importantes mecanismos gerais segundo os quais muitas das hormonas funcionam: (1) activação do
sistema AMPcíclico celular que, por sua vez, activa as funções celulares específicas. A
maioria das hormonas proteicas actua segundo este mecanismo; (2) activação dos genes
das células (DNA), os quais originam a formação de proteínas intracelulares que
iniciam funções celulares específicas. As hormonas esteróides (derivadas do colesterol) actuam segundo este mecanismo.
Hormonas proteicas (acção rápida)
Estas hormonas exercem os seus efeitos sobre as células alvo causando primeiro a formação da substância 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMPcíclico)na célula, e este, uma vez formado, causa os efeitos hormonais intracelularmente. O AMPcíclico é
assim considerado o mediador hormonal intracelular. Em termos gerais, podem considerar-se as seguintes fases no mecanismo de acção hormonal em que intervém o
A M Pcíclico: (1) ligação destas hormonas a receptores específicos de membrana
(plasmática); (2) formação do complexo hormona-receptor específico na membrana e estimulação da enzima adenil-ciclase; (3) o aumento de actividade da adenil-ciclase provoca um aumento na formação de AMPcíclico intracelular; (4) o AMPcíclico formado
actua intracelularmente aumentando a velocidade de um ou mais processos. São exemplos de hormonas que utilizam o AMPcíclico como segundo mensageiro: os factores
adrenalina, a FSH, a glucagina, a LH, a lipotrofina, a MSH, a noradrenalina, a paratormona, a TSH, a ADH e a secretina.
Hormonas esteróides (acção lenta)
Um segundo meio principal de actuação hormonal, é provocando a síntese de proteínas nas células alvo. Referimo-nos concretamente ao mecanismo de acção das hormonas esteróides3 secretadas pelo córtex da supra-renal (cortisol e aldosterona), pelo ovário e placenta (estrogénio e progesterona) e pelo testículo (testosterona). As proteínas assim formadas são, provavelmente, enzimas que, por sua vez, activam outras funções celulares. Em termos gerais, podem considerar-se várias fases no mecanismo de acção hormonal em que intervêm as hormonas esteróides: (1) a hormona esteróide entra na célula e liga-se a uma proteína receptora específica no citoplasma (receptor intra-citoplasmático); (2) o complexo hormona-proteína receptora atravessa o citoplasma e atinge o núcleo; (3) ao longo do trajecto até ao núcleo, a proteína receptora é alterada (menor peso molecular); (4) o complexo hormona-proteína receptora, torna um factor activo que acciona os genes específicos para formar RNAmensag; (5) o RNAmensag inicia a
tradução nos ribossomas, conduzindo à formação de novas proteínas.
Outros mecanismos
As hormonas podem apresentar outros efeitos directos sobre as células, embora, em alguns casos, os mecanismos exactos de tais efeitos não estejam ainda totalmente esclarecidos. Por exemplo, a insulina aumenta a permeabilidade celular à glucose e a hormona do crescimento aumenta o transporte de aminoácidos para o interior das células. Adicionalmente, a hormona do crescimento (somatotrofina) estimula ainda a síntese de proteínas de várias maneiras, além de aumentar a concentração intracelular de aminoácidos. Várias outras hormonas, como as catecolaminas e a acetilcolina, afectam directamente as membranas celulares provocando uma alteração das suas permeabilidades aos iões, desencadeando a contracção muscular ou causando outros tipo de efeitos.
Hormonas da adeno-hipófise (hipófise anterior)
A hipófise (pituitária) apresenta um diâmetro inferior a 1cm, meio grama de peso e localiza-se na sela turca na base do cérebro. Liga-se ao hipotálamo pelo pedículo hipofisário e encontra-se dividida em 2 porções: a hipófise anterior (ou adeno-hipófise) e a hipófise posterior (ou neuro-hipófise). Embriologicamente, a hipófise anterior origina-se da bolsa de Rathke (invaginação embrionária do epitélio da faringe), o que explica a natureza epitelióide das suas células, enquanto que a hipófise posterior se origina de um brotamento do hipotálamo (tecido neural), apresentando-se rica em células de tipo glial (os pituícitos), fibras nervosas terminais e terminações nervosas de feixes nervosos que se originam nos núcleos supra-óptico e para-ventricular hipotalâmicos. As terminações nervosas localizam-se sobre os capilares onde são secretadas as hormonas da hipófise posterior (ADH e Oxitocina).
Certos neurónios no Hipotálamo sintetizam e secretam hormonas chamadas factores
hipotalâmicos de libertação e de inibição, que controlam a secreção das hormonas da
hipófise anterior. Estes factores hipotalâmicos são imediatamente absorvidos para os capilares porta hipotálamo-hipofisários e levados directamente para os sinusóides (capilares) da adeno-hipófise. Para cada hormona adeno-hipofisária há um factor hipotalâmico de libertação correspondente, no entanto, apenas algumas destas hormonas possuem um factor de inibição correspondente. Embora os factores de libertação exerçam o controle hormonal preponderante, pelo menos no caso da prolactina, é um factor de inibição que assume o principal papel controlador.
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Hormona do Crescimento (Somatotrofina)
Em termos gerais, promove o crescimento animal afectando muitas funções metabólicas em todo o corpo, sobretudo a formação de proteínas. Actua no desenvolvimento de todos os tecidos do corpo capazes de crescer, promovendo tanto a multiplicação como o crescimento celular.
Esta hormona aumenta a velocidade da síntese proteica, contribuindo para o aumento das proteínas corporais, da seguinte forma: (1) aumenta o transporte de aas através das membranas celulares; (2) aumenta a síntese proteica nos ribossomas; (3) aumento a formação de RNAmensag; (4) diminui o catabolismo das proteínas e aas.
Promove o catabolismo lipídos: (1) aumentando as concentrações de ácidos gordos (ag) nos líquidos corporais; (2) aumentando a conversão deAGem acetil-CoA.
Diminui a utilização dos glúcidos: (1) diminuindo a utilização da glucose como fonte de energia; (2) aumentando a deposição de glicogénio nas células; (3) diminuindo a absorção de glucose pelas células.
Em suma, a somatotrofina aumenta as proteínas corporais, conserva os glúcidos e utiliza as reservas de gorduras como principal fonte energética.
Esta hormona não tem um efeito directo, mas sim indirecto, sobre o crescimento da cartilagem e do osso, estimulando a formação de uma substância no fígado (e talvez no rim), chamada somatomedina. Esta, por sua vez, age directamente sobre a cartilagem e osso, promovendo o seu crescimento. A somatomedina é necessária para a deposição do sulfacto de condroitina e colagéno, necessários ao crescimento cartilagíneo e ósseo. Para que a somatotrofina promova o crescimento, é necessário que a insulina actue simultaneamente e que existam HC disponíveis. Parte desta necessidade de glúcidos e insulina, destina-se a fornecer a energia necessária ao metabolismo do crescimento. Por outro lado a insulina aumenta especificamente o transporte de aas para o interior das células.
Após a adolescência a secreção de somatotrofina continua numa taxa igual (ou quase igual) à da infância. Além disso, esta taxa de secreção aumenta e diminui em questão de minutos, relativamente ao estado de nutrição ou stress do indivíduo (ex: jejum, hipoglicemia, exercício, excitação e trauma). Em condições agudas o estímulo hipoglicémico é mais potente do que o decréscimo na concentração sanguínea de aas. Por outro lado, em condições crónicas, o grau de deplecção proteica celular representa um estímulo superior para a secreção de somatotrofina do que a disponibilidade de glucose. Em suma, parece que o factor mais importante no controle da secreção da hormona do crescimento é o nível de proteínas celulares, embora as alterações na concentração de glucose sanguínea também possam causar alterações muito rápidas e intensas na sua secreção. As concentrações plasmáticas de somatotrofina aumentam durante o esforço, porém existem relatos controversos acerca do efeito do treino nessa resposta.
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Hormona Adrenocorticotrófica (ACTH)
aldosterona. A ausência da secreção de ACTH promove a atrofia da camada cortical da glândula supra-renal. Os factores hipotalâmicos de libertação e inibição controlam a sua secreção pela adeno-hipófise.
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Hormona Estimulante da Tiróide (TSH)
Controla a velocidade de secreção da tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) pela glândula tiróide. A tiroxina, por sua vez, controla as velocidades da maior parte das reacções químicas em todo o corpo.
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Prolactina
Promove o desenvolvimento da glândula mamária e a produção de leite.
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Hormonas folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH)
Em termos gerais, estas hormonas controlam o crescimento das gónadas e suas actividades reprodutoras. A FSH inicia o crescimento dos folículos ováricos, promove a secreção de estrogénio nos ovários e o desenvolvimento do esperma nos testículos. A
LH provoca a secreção de estrogénio e progesterona, causa a rotura do folículo e a
libertação do óvulo, promovendo ainda a secreção de testosterona nos testículos.
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Hormona Melanócito Estimulante (MSH)
Estimula os melanócitos (células localizadas entre a derme e a epiderme) a produzirem melanina (pigmento negro que dá coloração à pele).
Hormonas da neuro-hipófise (hipófise posterior)
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Hormona anti-diurética (ADH ou vasopressina)
Em termos gerais, podemos dizer que esta hormona tem duas funções principais: (1) promover o controlo da taxa de excreção de água na urina pelos rins, regulando assim a concentração de água nos líquidos corporais; (2) aumentar a pressão arterial, através da constrição dos vasos sanguíneos.
A ADH é formada principalmente nos corpos celulares dos núcleos supra-ópticos hipotalâmicos, sendo seguidamente transportada ao longo do neurónio por uma proteína transportadora (a neurofisina), até ás terminações nervosas na neuro-hipófise. Em repouso, grandes quantidades de A D H acumulam-se nas terminações nervosas da neuro-hipófise, ocorrendo a sua libertação quandos impulsos nervosos são transmitidos ao longo das suas fibras. Estes neurónios supra-ópticos funcionam como osmorreceptores, parecendo apresentar câmaras líquidas que aumentam ou diminuem de tamanho consoante o grau de concentração dos líquidos extracelulares. A secreção de
ADH é regulada por um mecanismo de controle por feedback, relacionado com a
concentração dos líquidos corporais. Assim, sempre que a pressão osmótica intracelular é menor que a do espaço extracelular (mais concentrado), os osmorreceptores (neurónios dos núcleos supra-ópticos) são estimulados (por diminuição de tamanho das câmaras líquidas) no sentido de, através da secreção de ADH, diminuirem a eliminação de água pelo rim, procurando compensar o défice de líquido extracelular existente. Se, pelo contrário, a pressão osmótica do espaço intracelular fôr superior à do extracelular (menos concentrado), o efeito será o inverso (aumento de tamanho das câmaras líquidas), aumentando a eliminação de água pelo rim (inibição da libertação de ADH). Na ausência de ADH, os tubos colectores (e em menor grau os túbulos contornados distais e as ansas de henle) são quase totalmente impermeáveis à água, o que impede a sua reabsorção significativa, permitindo a sua perda extrema na urina. Por outro lado, na presença de ADH, a permeabilidade desses túbulos à água aumenta muito, permitindo a reabsorção da sua maior parte e conservando assim a água corporal. Desta forma a ADH é libertada, sendo seguidamente absorvida pelos capilares adjacentes e transportada via sanguínea até ao orgão alvo - o rim. Em suma, os líquidos corporais concentrados estimulam a libertação de ADH, enquanto que diluídos provocam a sua inibição.
A ADH é ainda uma controladora muito potente da concentração do ião sódio e, convém ter presente, que 95% da pressão osmótica total dos líquidos extracelulares são determinados pela concentração do ião sódio. Verificou-se que uma hiper-secreção de
ADH aumenta muito a concentração de Na+, correspondendo a uma modificação muito menor no volume de água dos líquidos extracelulares.
A ADH tem ainda um potente efeito na constrição das arteríolas, aumentando assim a pressão arterial. Este fenómeno é de extrema importância quando se verifica uma perda
intensa de volume sanguíneo. Com efeito, este é um dos estímulos mais poderosos para o aumento da secreção de A D H. Acredita-se que este aumento de secreção resulte sobretudo da baixa pressão auricular provocada pela baixa de volemia (volume de sangue circulante).
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Oxitocina
A oxitocina é sintetizada nos corpos celulares dos neurónios dos núcleos paraventriculares hipotalâmicos, sendo seguidamente transportada pela neurofisina até ás terminações nervosas na neuro-hipófise, à semelhança do que se verifica com a ADH. As funções principais da oxitocina são: (1) a contracção da musculatura lisa do útero gravídico, especialmente no final da gestação, conduzindo à expulsão do feto do útero; (2) a contracção das células mioepiteliais das glândulas mamárias, provocando a ejecção do leite. De facto, a sucção no mamilo provoca sinais aferentes para os núcleos paraventriculares no hipotálamo anterior, provocando a libertação de oxitocina que é então levada pelo sangue até aos seios, onde finalmente provoca a ejecção do leite através da contracção das referidas células mioepitelias; (3) o aumento das probabilidades de fecundação; (4) a contracção ligeira da restante musculatura lisa.
Hormonas da supra-renal (adrenal)
As glândulas supra-renais, que se localizam nos pólos superiores dos dois rins, são compostas por duas regiões distintas, a medula e o córtex. A medula está relacionada funcionalmente com o sistema nervoso simpático e secreta adrenalina e noradrenalina em resposta a uma estimulação simpática. Por sua vez, essas hormonas provocam quase os mesmos efeitos da estimulação directa dos nervos simpáticos, em todas as partes do corpo, tais como o aumento da taxa de glicogenólise, do fluxo sanguíneo muscular, da FC, do volume sistólico, do VO2, da constrição arteriolar e, consequentemente, da
pressão arterial.
O córtex supra-renal secreta um grupo muito diferente de hormonas chamadas
corticosteróides, sintetizadas a partir do esteróide colesterol. A estrutura básica do
colesterol é um núcleo esterol, totalmente sintetizado a partir de acetil-CoA. Estas hormonas (aldosterona e cortisol), bem como o próprio colesterol, os ácidos biliares, a vitamina D, os esteróis ovarianos (progesterona) e testiculares (testosterona), têm em
comum o núcleo do ciclopentanoperidrofenantreno, apresentando fórmulas químicas semelhantes.
As hormonas adrenocorticais não causam os mesmos efeitos no organismo: (1) os
mineralocorticóides afectam especialmente os electrólitos dos líquidos extracelulares
(particularmente o Na+ e o K+); (2) os glucocorticóides aumentam a concentração da glucose sanguínea e possuem efeitos adicionais, tanto no metabolismo das proteínas como no dos lípidos; (3) os androgénios exercem no corpo os mesmos efeitos que a testosterona (hormona sexual masculina), mas são secretados em pequenas quantidades.
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Aldosterona
A aldosterona exerce, aproximadamente, 95% da actividade mineralocorticóide. A
corticosterona e a desoxicorticosterona são outras hormonas esteróides do córtex
supra-renal que apresentam actividade mineralocorticóide. O cortisol também apresenta uma pequena actividade mineralocorticóide, no entanto é considerado, essencialmente, um glucocorticóide. O efeito mais importante da aldosterona e dos outros mineralocorticóides, é o de aumentar a taxa de reabsorção renal do Na+, o que ocorre preferencialmente no ramo ascendente da ansa de Henle, no túbulo contornado distal e no colector. Assim, um aumento na secreção de aldosterona, diminui a excreção de Na+
na urina. Ao mesmo tempo que a aldosterona aumenta a reabsorção de Na+, também
aumenta a excreção de K+ nos túbulos contornados distais e colectores renais. Por outro lado, a reabsorção de Na+ e Cl-, provoca igualmente a reabsorção de um equivalente isosmótico de água, o que conduz a um aumento do volume sanguíneo (volemia) e consequente aumento da pressão arterial. Exerce ainda efeitos semelhantes sobre as glândulas salivares e sudoríparas, e aumenta a reabsorção de Na+ pelos intestinos.
Efeitos do aumento da secreção de aldosterona: (1) aumento da reabsorção renal de Na+ - conduzindo a um aumento das concentrações sanguíneas de Na+ (hipernatremia); (2) aumento na excreção renal de K+ - conduzindo a uma diminuição das concentrações sanguíneas de K+ (hipocalemia-paralisia); (3) aumento da excreção renal de H+
-conduzindo a um aumento das concentrações sanguíneas de HCO3
(alcalose); (4)
sanguíneas de Cl- ligado ao Na+; aumento na reabsorção renal de H
2O - conduzindo a
um aumento da volemia
Efeitos da diminuição da secreção de aldosterona: (1) diminuição da reabsorção renal
de Na+ - conduzindo a uma diminuição das concentrações sanguíneas de Na+
(hiponatremia); (2) diminuição na excreção renal de K+ - conduzindo a um aumento das concentrações sanguíneas de K+ (hipercalemia - morte cardíaca); (3) diminuição da
excreção renal de H+ - conduzindo a um aumento das concentrações sanguíneas de
H2CO3 (acidose); (4) diminuição na reabsorção renal de Cl
- conduzindo a uma
diminuição das concentrações sanguíneas de Cl- ligado ao Na+; diminuição na
reabsorção renal de H
2O - conduzindo a uma diminuição da volemia
A aldosterona também provoca sede porque a concentração do ião Na+ eleva-se
ligeiramente e estimula o centro da sede. O resultado é uma ingestão excessiva de líquidos - polidipsia - e um aumento na frequência do fluxo urinário (aumento do número de micções) – poliúria. Um dos efeitos da secreção de aldosterona é o aumento moderado no volume sanguíneo. Assim, um aumento na secreção de aldosterona, provoca um aumento do volume sanguíneo e do líquido extracelular, elevando o débito cardíaco. Deste modo, ocorre uma elevação da pressão arterial que acompanha o aumento no volume do líquido extracelular (em excesso). No entanto, o aumento da pressão arterial, por aumento da secreção de aldosterona, provoca um débito urinário aumentado (poliúria), ocorrendo uma excreção renal de sais e água na mesma quantidade com que são ingeridos. Este efeito denomina-se "escape" da aldosterona e impede, quer a ocorrência do edema extracelular generalizado, quer a elevação excessiva da pressão arterial.
São considerados como principais factores reguladores da secreção de aldosterona, por ordem decrescente de importância: (1) concentração de K+ no líquido extracelular; (2) sistema renina – angiotensina; (3) concentração de Na+ no organismo; (4) ACTH.
O cortisol exerce aproximadamente 95% da actividade glicocorticóide. Também é conhecido como hidrocortisona ou composto F. A corticosterona e a cortisona também exercem uma pequena actividade glucocorticóide.
O efeito metabólico mais importante do cortisol e outros glucocorticóides, é a sua capacidade de estimular a gluconeogénese pelo fígado - formação de glucose a partir de compostos não glucídicos (essencialmente aas). Este efeito gluconeogénico é alcançado da seguinte forma: (1) aumento da mobilização de aas dos tecidos extra-hepáticos (catabolismo proteico, essencialmente do tecido muscular), aumentando consequentemente a disponibilidade de aas plasmáticos; (2) aumento do transporte dos aas plasmáticos para o interior das células hepáticas (e diminuição do transporte para todas as células extra-hepáticas), aumentando a disponibilidade de aas para conversão em glucose; (3) aumento na formação de RNAmensag nas células hepáticas, aumentando
a síntese de enzimas necessárias à gluconeogénese; (4) aumento na taxa de desaminação hepática dos aas (para que possam ser convertidos em glucose), aumento na formação de proteínas plasmáticas (para o transporte sanguíneo da glucose) e aumento nas reservas de glicogénio hepático.
Relativamente aos lípidos, o cortisol promove a mobilização dos ácidos gordos (ag) armazenados no tecido adiposo. O cortisol aumenta o efeito da somatotrofina e da ACTH, activando assim a lipase nos adipócitos e libertando desta forma os ag. Este fenómeno aumenta a concentração plasmática dos ag. Seguidamente o cortisol promove a oxidação dessesAG(estimula a ß-oxidação hepática com formação de acetil-coA), utilizando-os como fonte de energia.
Um outro efeito extremamente importante do cortisol é o seu efeito anti-inflamatório: (1) estabiliza as membranas dos lisossomas (diminuindo os riscos de uma rotura); (2) diminui a formação de bradicinina (substância vasodilatadora); (3) diminui a permeabilidade da membrana capilar (diminuindo a passagem de proteínas para os tecidos inflamados); (4) diminui os efeitos da histamina (substância vasodilatadora); (5) acentua os efeitos da adrenalina e noradrenalina (substâncias vasoconstritoras) que aumentam a vasoconstrição periférica.
Relativamente aos factores reguladores da secreção de cortisol, é importante referir que quase nenhum estímulo exerce efeitos directos sobre as células supra-renais para controlar a secreção de cortisol. De facto, a secreção de glucocorticóides é controlada
quase que inteiramente pela ACTH. Por sua vez a secreção de ACTH é controlada pela secreção do factor hipotalâmico de libertação da corticotrofina. Deste mod, quase todo o tipo de stress físico ou mental pode provocar uma hipersecreção deste factor hipotalâmico, levando ao aumento de secreção de ACTH, o que, finalmente, aumenta a secreção adrenal de glucocorticóides. O cortisol, por sua vez, possui efeitos directos de feedback negativo sobre o hipotálamo e sobre a adeno-hipófise.
Hormonas do pâncreas endócrino
O pâncreas apresenta-se constituído, para além da porção exócrina, que está relacionada com funções eminentemente digestivas (ex: secreção de enzimas proteolíticas, lipolíticas, glicolíticas, água e iões bicarbonato), por uma porção endócrina que secreta duas importantes hormonas (insulina e glucagina), que são de importância fulcral para a regulação do metabolismo da glucose, lípidos e proteínas. Estas duas hormonas são produzidas num tecido, denominado de Ilhotas de Langerhans, que se apresenta constituído por dois tipos de células: (1) células alfa - produtoras de glucagina; (2) células beta - produtoras de insulina.
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Insulina
Efeitos sobre o metabolismo dos HC
Sempre que aumentam os níveis de glicemia4 a insulina liberta-se e estabiliza
rapidamente esses níveis. Este fenómeno ocorre devido ao efeito básico mais importante da insulina, que é a sua capacidade de aumentar o transporte de glucose através da maioria das membranas celulares. Na ausência desta hormona o transporte de glucose para as células resume-se a 1/4 do normal. Por outro lado, na presença de uma hipersecreção de insulina, o transporte de glucose para as células pode atingir 5 vezes o valor normal. Isto significa que a velocidade do transporte de glucose para as células pode ser alterada até cerca de 20 vezes. A glucose não pode passar para o interior das células através dos poros das membranas celulares. Assim, liga-se a uma proteína
transportadora existente na membrana celular, que seguidamente a transporta através
da membrana, libertando-a para o interior da célula. O processo de transporte da glucose
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através da membrana celular designa-se por difusão facilitada, não ocorrendo contra um gradiente de concentração e terminando quando a concentração de glucose intracelular iguala a concentração extracelular. As diferentes células do organismo apresentam diferentes isoformas desta proteína transportadora de glucose (quadro 1). O músculo esquelético, por exemplo, contém mais de uma isoforma para o transporte da glucose (GLUT-1 e GLUT-4) e estes transportadores variam na sua resposta à insulina e à concentração de glucose. A GLUT-4, no músculo esquelético e no tecido adiposo, é conhecida como o “transportador regulado pela insulina”, enquanto outros transportadores não são, aparentemente, afectados pela insulina.
Isoforma Tecido
GLUT-1 Eritrócitos, cérebro, microvasos, rins, placenta e mús. esquelético SGLUT-1 Transportador de sódio-glucose do
intestino delgado
GLUT-2 Fígado, células beta-pâncreas, rins e intestino delgado
GLUT-3 Cérebro, placenta e rins
GLUT-4 Músculo esquelético, tecido adiposo e coração
GLUT-5 Intestino delgado
Quadro 1. Características das diferentes proteínas transportadoras de glucose no ser humano (Brooks et al. 2000).
O músculo esquelético e o tecido adiposo constituem quase 65% do peso corporal total. A insulina é extremamante eficaz em aumentar o transporte de glucose através das respectivas membranas plasmáticas. No cérebro o transporte de glucose não depende da insulina, ocorrendo uma difusão simples através da barreira hemato-encefálica.
Durante o exercício prolongado, os níveis de insulina tendem a declinar ao longo do tempo, isto apesar das concentrações plasmáticas de glucose se manterem relativamente constantes. No entanto, isto pode ser explicado pelo facto do número e a disponibilidade dos receptores para a insulina aumentar com o exercício, aumentando a sensibilidade do organismo à insulina. Com efeito, isto reduz a necessidade de manter níveis plasmáticos elevados de insulina para transportar glucose para as células musculares durante este tipo de exercício.
Sem insulina, a maioria dos tecidos do corpo (com excepção do cérebro) terá de utilizar outros substratos energéticos para produzir energia, uma vez que a glucose não chega a entrar na célula. No entanto, na presença de insulina, a glucose passa a poder assegurar
a forma de glicogénio, ou de gordura (após conversão). Relativamente ao armazenamento sob a forma de glicogénio, este ocorre fundamentalmente no tecido muscular esquelético (glicogénio muscular) e no tecido hepático (glicogénio hepático). A concentração de glicogénio é superior no fígado (maior reservatório, em termos relativos) relativamente ao músculo esquelético, no entanto, em termos totais acumula-se mais no músculo esquelético devido à sua maior massa (maior reacumula-servatório, em termos absolutos). O armazenamento da glucose, sob a forma de glicogénio, só é possível em resultado da combinação de vários factores, nomeadamente, da abundância de glucose que penetra nas células, da inibição de algumas enzimas glicolíticas (que diminuem a velocidade da glicólise), da activação da glicogénio sintetase (enzima que promove a glicogénese) e da inactivação da fosforilase (enzima que promove a glicogenólise).
O fígado age como um importante mecanismo tampão da glucose sanguínea, ajudando a manter um nível adequado de glicemia. Quando a quantidade de glicogénio hepático armazenado alcançar 5 a 6% da massa hepática, o glicogénio inibe a glicogénio sintetase de modo a não haver mais deposição de glicogénio. Quando a glicemia diminui, o fígado liberta grande quantidade de glucose para o sangue (fosforilase activa).
Convém salientar que o efeito da insulina sobre as células hepáticas é diferente do seu mecanismo de actuação sobre as outras células (difusão facilitada), pelo facto de a insulina não aumentar o transporte de glucose através das membranas celulares dos hepatócitos. Estas membranas celulares são de facto muito permeáveis à difusão de glucose em qualquer direcção. Assim, após a entrada da glucose no hepatócito, dá-se a sua imediata fosforilação por acção de uma enzima específica das células hepáticas - a
glucoquinase. A glucose uma vez fosforilada, fica impossibilitada de abandonar a
célula por não poder atravessar a sua membrana plasmática. A insulina actua provocando o aumento de concentração da glucoquinase nos hepatócitos.
Na ausência de insulina, ou quando a glicemia diminui, o fígado liberta grande quantidade de glucose para o sangue que é originária de duas fontes:
(1) da glicogenólise hepática - por activação da fosforilase e inibição da glicogénio sintetase. Ambos os efeitos ocorrem por aumento da concentração do AMPcíclico devido à ausência de insulina. O glicogénio é, assim, rapidamente degradado a
glucose-6-fosfato, sendo posteriormente desfosforilado pela enzima glucose-6-fosfatase. Finalmente, a glucose, uma vez sobre a forma livre, atravessa rápidamente a membrana da célula hepática (o que não acontece na forma fosforilada) e difunde-se para o sangue circulante;
(2) da gluconeogénese hepática - na ausência de insulina, grandes quantidades de glucose são sintetizadas pelo fígado. Esta carência de insulina, estimula a gluconeogénese principalmente pela mobilização de aas, das reservas proteicas corporais, e de glicerol, das reservas lipídicas. Ambas as substâncias são, então, convertidas em glucose pelo fígado. Paralelamente, aumenta a síntese hepática de enzimas necessárias a este processo bioquímico. Até cerca de 100g de glucose podem ser sintetizadas por dia e libertadas para o sangue por este processo.
Efeitos sobre o metabolismo lipídico
A insulina promove o transporte da glucose em excesso para as células adiposas, estimulando o armazenamento de gordura no tecido adiposo. Por outro lado, no tecido hepático, depois de uma grande parte da glucose em excesso ter sido armazenada como glicogénio e o conteúdo deste ter alcançado o seu limite máximo, o restante excesso de glucose é igualmente convertida em gordura, sendo seguidamente exportada sob a forma de lipoproteínas hepáticas.
Com efeito, uma grande parte da glucose que é degradada na glicólise, pode dar origem a grandes quantidades de glicerolfosfato no interior das células. No tecido adiposo, esta substância assim formada combina-se então com os AG, tanto provenientes das lipoproteínas como sintetizadas na própria célula, formando finalmente TG que se armazenam nos adipócitos. Também no tecido hepático, o glicerolfosfato formado por este processo pode combinar-se com AG para formar TG, que são então transportados pelas lipoproteínas aí sintetizadas ( HDL, LDL e VLDL) até ao tecido adiposo, onde são finalmente armazenados.
Deste modo, os TG podem ser sintetizados a partir da glucose sempre que esta se encontra em excesso, através de uma série de reacções que envolvem a formação de
glicerolfosfato, tanto no fígado como no tecido adiposo. O processo bioquímico
enzimática. O glicerolfosfato é então esterificado com dois AG activados, formando-se o ácido fosfatídico, que é depois convertido em diglicerídeo, seguindo-se uma nova esterificação para a síntese do TG. No ser humano, o fígado é a fonte da maior parte da gordura que é armazenada no tecido adiposo, embora pequenas quantidades possam ser sintetizadas nos próprios adipócitos.
Na ausência de insulina a gordura não só deixa de ser armazenada nas células adiposas, como começa a ser libertada sob a forma de AG livres. A explicação para este fenómeno é a ausência de glicerolfosfato (por falta de insulina a glucose praticamente não entra para as células) que se combine com os AG para formar TG. Consequentemente os AG difundem-se para fora da célula, ligam-se à albumina plasmática, e são transportados para todo o corpo pela corrente sanguínea. No entanto, para além do aumento dos AG no sangue circulante, também os restantes componentes lipídicos do plasma se encontram aumentados na ausência de insulina. Este aumento resulta do transporte dos AG em excesso para o fígado, onde vão formar TG, sendo então libertados para o sangue sob a forma de lipoproteínas hepáticas. Por vezes os lípidos do sangue aumentam até 5 vezes.
Adicionalmente, muitos dos AG que penetram no fígado são oxidados, formando acetilCoA, e este, quando em excesso, conduz à formação de corpos cetónicos (cetogénese), que são seguidamente libertados para a corrente sanguínea. Portanto, na falta de insulina, aumenta a concentração plasmática dos corpos cetónicos, como o acetoacetato e o hidroxibutirato (a acetona aparece em concentrações mais baixas), conduzindo a uma situação de acidose metabólica denominada por cetose (ex: portadores de diabetes intensa). Com efeito, na ausência de insulina os AG são usados como fonte energética principal em quase todas as células do corpo (com excepção do cérebro), o que conduz a uma elevação progressiva dos corpos cetónicos no plasma. No entanto, em situações extremas, nas quais se verifique uma forte deplecção do glicogénio muscular e hepático, tanto o músculo esquelético como o tecido nervoso podem utilizar corpos cetónicos como fonte energética.
Efeitos sobre o metabolismo proteico
A insulina aumenta a quantidade total de proteínas corporais do seguinte modo: (1) aumentando o transporte de aas para dentro das células; (2) aumentando a formação de
RNAmensag; (3) aumentando a velocidade de tradução nos ribossomas; (4) aumentando a
velocidade da síntese proteica.
Factores reguladores da secreção de insulina
Este aumento de secreção de insulina perante uma concentração elevada de glucose sanguínea, fornece um mecanismo de feedback extremamente importante para a regulação da concentração da glucose no sangue. Portanto, a elevação da glicemia aumenta a secreção de insulina, e esta, por sua vez, promove o transporte de glucose para as células, reduzindo então a glicemia de volta aos valores normais. Uma das funções mais importantes da insulina é a de controlar qual a fonte de energia a ser utilizada num determinado momento. Assim, a insulina promove o catabolismo dos glúcidos, enquanto que deprime o dos lípidos. Inversamente, a falta de insulina promove o catabolismo dos lípidos, enquanto deprime o dos glúcidos (excepto a nível cerebral). _ glicemia _ _ insulina _ _ catabolismo glucídico
_ glicemia _ _ insulina _ _catabolismo lipídico
O cortisol e a somatotrofina, são libertadas em resposta a uma hipoglicemia, aumentando o catabolismo lipídico e diminuindo o glucídico. Também a adrenalina aumenta o catabolismo lipídico, elevando a concentração de AG plasmáticos (ex: numa situação de exercício), embora aumente, simultaneamente, a glicemia (glicogenólise hepática).
Mas, não é apenas o excesso de glucose que constitui um estímulo para a secreção de insulina, dado que certo tipo de aas produzem o mesmo tipo de efeito. Os mais potentes são a lisina e a arginina. Com efeito, a secreção de insulina induzida pela glucose, pode atingir até o dobro em presença de um excesso de aas. Desta forma, os aas potenciam significativamente o estímulo da glucose sobre a secreção de insulina.
•
Glucagina
A glucagina é secretada pelas células alfa das ilhotas de Langerhans no pâncreas endócrino e as suas funções são totalmente opostas às da insulina. A acção mais importante que promove é o aumento da glicemia (efeito oposto ao da insulina), efeito designado de hiperglicémico. Por isso, a glucagina é frequentemente designada por
São os seguintes os principais efeitos da glucagina: (1) aumento da taxa de glicogenólise hepática, o que contribui para aumentar rapidamente a glicemia; (2) aumento da gluconeogénese hepática a partir de aas provenientes da proteólise extra-hepática, principalmente do músculo esquelético; (3) aumento do transporte de aas para o fígado; (4) aumento da taxa de lipólise no tecido adiposo (com libertação de glicerol) e do catabolismo lipídico; (5) aumento da conversão hepática do glicerol em glucose (via gluconeogénese). A glucagina parece ser mais específica para promover a glicogenólise hepática relativamente à glicogenólise muscular, sendo a última essencialmente estimulada pela adrenalina.
Factores reguladores da secreção de glucagina
A regulação da secreção de glucagina está dependente da concentração de glucose no interior das células alfa do pâncreas endócrino, e não da sua concentração no líquido extracelular (como no caso da insulina). Deste modo, o nível de glicemia é o principal factor no controlo da secreção desta hormona. Em repouso, quando a glicemia começa a baixar, a glucagina começa a ser libertada em maiores concentrações, o que faz com que o fígado começe a funcionar como tampão da glicemia, libertando glucose oriunda tanto da glicogenólise hepática, como da gluconeogénese a partir de aas. Também durante o esforço, se verifica um aumento na secreção de glucagina sempre que a
glicemia5
tenda a diminuir. Esta, por sua vez, mobiliza a g l u c o s e hepática (glicogenólise) para ser utilizada pelo músculo. Adicionalmente, a actividade muscular também aumenta a taxa de libertação de catecolaminas pela medula adrenal, o que conjuntamente com a glucagina contribui para estimular ainda mais a glicogenólise. O aumento da concentração de aas no plasma (por ex: após uma refeição rica em proteínas), é outro factor que desencadeia o aumento dos níveis de glucagina. Este é o mesmo tipo de efeito regulador que os aas exercem sobre o estímulo da secreção de insulina. Por isso, pelo menos no que se refere a este aspecto, os efeitos da insulina e glucagina não se podem considerar contrários. Este efeito regulador dos aas parece estar
5
A manutenção de uma glicemia constante é fundamental para o ser humano, porque a glucose é o único nutriente capaz de ser utilizado pelo cérebro, retina, e epitélio germinativo. Mais de metade da glucose formada por gluconeogénese durante o período interdigestivo, é usada no metabolismo cerebral.No entanto, também existem perigos provocados por uma alta glicemia tais como a desidratação celular (a glucose determina uma grande pressão osmótica no líquido extracelular), a perda de glucose na urina (o rim não consegue reabsorver toda a glucose) e a diurese osmótica (perda de glucose na urina, diminuindo os líquidos corporais).
relacionado com a rápida conversão destes em glucose, disponibilizando assim maiores quantidades de glucose para os tecidos.
Hormonas da tiróide
A glândula tiróide localiza-se abaixo da laringe, nas faces laterais e anterior da traqueia. A primeira fase na formação destas hormonas é a transferência de iodetos do líquido extracelular para as células glandulares da tiróide e daí para o folículo. É a chamada bomba de iodeto e consiste no transporte activo dos iodetos das membranas celulares (das células glandulares) para o interior do folículo. As células da tiróide produzem e segregam para o interior do folículo uma grande molécula de glicoproteína contendo 25 aas de tirosina - a tireoglobulina. Os 25 aas de tirosina da molécula de tireoglobulina, são os principais substratos que se combinam com o iodo para formar as hormonas da
tiróide6.
•
Tiroxina (T
4) e Triiodotironina (T
3)
O principal efeito das hormonas da tiróide é o de aumentar as actividades metabólicas da maioria dos tecidos do corpo (com excepção do cérebro, retina, testículo, baço e pulmões). A ausência completa da secreção da tiróide provoca uma queda na taxa
metabólica basal de 30-40%. Por outro lado, a hipersecreção tiroidiana provoca um
aumento na taxa metabólica basal de 60-100%.
A T3 e a T4 estimulam o metabolismo, aumentando a taxa de processos vitais tais como
o consumo de O2, a síntese proteica, a glicogenólise e a lipólise. Estas hormonas
parecem actuar indirectamente, promovendo incrementos gerais na taxa metabólica através do aumento dos efeitos provocados por outras hormonas. As hormonas da tiróide têm o efeito de aumentar os níveis celulares de AMPcíclico e a sua acção (via T3)
parece promover a estimulação da adenilciclase. Deste modo, os efeitos de hormonas que actuem via AMPcíclico podem, eventualmente, ser ampliados.
A tiróide produz T4 em maior quantidade. As funções da T4 e T3 são qualitativamente as mesmas, diferindo pela rapidez e intensidade de acção. A T3 é cerca de quatro vezes
concentração no sangue é menor do que a da T4, persistindo por menos tempo. Deste
modo a T4 assegura cerca de 2/3 da acção metabólica, enquanto que o restante 1/3 é exercido pela T3. A secreção e libertação de T4 pela tiróide é regulada através da
hipófise via TSH. Para se formarem quantidades normais de T4 é necessário
aproximadamente 1mg de iodo por semana7.
Ambas as hormonas necessitam de proteínas transportadoras plasmáticas. Ao penetrar no sangue, uma parte da T4 e T3, combina-se imediatamente com várias proteínas
plasmáticas da seguinte maneira: (1) 2/3 com a globulina fixadora de tiroxina (uma glicoproteína); (2) 1/4 com a pré-albumina fixadora de tiroxina; (3) 1/10 com a albumina. Há um longo período de latência antes que a actividade da T4 comece. Uma vez iniciada, esta actividade aumenta progressivamente e alcança o seu efeito máximo entre o 10º e o 12º dias, diminuindo seguidamente de intensidade.
Efeitos sobre o metabolismo proteico
(1) Provocam o aumento do anabolismo e do catabolismo proteico, devido ao facto destas hormonas aumentarem as actividades enzimáticas nas células. Mobilizam as proteínas libertando aas para os líquidos extracelulares. Deste modo tornam os aas disponíveis, contribuindo para o aumento da taxa de gluconeogénese.
(2) Aumento da velocidade do crescimento em jovens - ao favorecer o aumento da síntese proteica, contribuem para o aumento das proteínas estruturais e de outras proteínas das células do corpo.
(3) Aumento do crescimento ósseo - da mesma forma que aumentam o crescimento de todos os outros tecidos do corpo por aumento da síntese proteica.
(4) Aumento da actividade dos osteoclastos - contribuem para o aumento da eliminação do cálcio e fosfato pela urina e pelo tubo digestivo.
Efeitos sobre o metabolismo dos HC
(1) aumento da absorção de glucose pelas células; (2) aumento da glicólise; (3) aumento da gluconeogénese; (4) aumento da absorção no tubo digestivo.
6
Este fenómeno ocorre depois dos iodetos serem convertidos por oxidação a iodo elementar, que então se combina com a tirosina para iniciar a formação das hormonas tiroidianas. A iodação da tirosina vai formar monoiodotirosina e, seguidamente, diiodotirosina. Duas moléculas de diiodotirosina são então acopladas, formando uma molécula de tiroxina.
Efeitos sobre o metabolismo lipídico
(1) aumento da mobilização dos lípidos do tecido adiposo; (2) aumento da concentração dos AG plasmáticos; (3) aumento da ß-oxidação dos AG.
Efeitos sobre o sistema cardiovascular
(1) aumento do fluxo sanguíneo e do débito cardíaco; (2) aumento da frequência cardíaca; (3) aumento da força de contracção cardíaca; (4) aumento do volume sanguíneo; (5) aumento da pressão arterial.
Efeitos sobre o aparelho respiratório
Aumento do volume-minuto respiratório (por aumento da frequência respiratória e do volume corrente).
Efeitos sobre o tubo digestivo
Aumento das secreções e da motilidade do tubo digestivo
Efeitos sobre o sistema nervoso central
Aumento da actividade cerebral
Efeitos sobre a função muscular8
Aumento do vigor muscular
Efeitos sobre as glândulas endócrinas
Aumento de secreção da maioria das glândulas Aumento das necessidades de hormonas pelos tecidos
Efeitos sobre a função sexual
Impotência sexual (por excesso hormonal) Perda total da líbido (por deficiência hormonal)
Factores reguladores da secreção de T3 e T4
O ritmo da secreção tiroidiana é controlada por um mecanismo específico de feedback, que envolve o hipotálamo e a adeno-hipófise. A TSH, ou tireotrofina, é uma hormona
7
Para prevenir uma eventual deficiência de iodo, basta ingerir o vulgar sal de cozinha que é iodado, com uma parte de iodeto de sódio para cada 100.000 partes de cloreto de sódio.
8
da adeno-hipófise (actua via AMPcíclico) que aumenta a secreção de T4 e T3 pela tiróide.
Por sua vez, a libertação de TSH é controlada por uma hormona hipotalâmica, designada por factor de libertação da tireotrofina (um tripéptido).
A TSH aumenta todas as actividades conhecidas das células glandulares da tiróide, através do desencadear dos seguintes efeitos: (1) aumento da proteólise da tireoglobulina, que leva ao aumento de libertação das hormonas da tiróide; (2) aumento de actividade da bomba de iodeto; (3) aumento de iodação da tirosina; (4) aumento de tamanho e de actividade secretora das células da tiróide; (5) aumento do número de células tiroidianas.
Quando há uma concentração excessiva das hormonas da tiróide nos líquidos corporais, verifica-se uma diminuição na secreção de TSH pela adeno-hipófise (feedback negativo). É provável que o excesso de T4 iniba a secreção de TSH pela
adeno-hipófise, através de maneiras diferentes: (1) por efeito directo sobre a a própria adeno-hipófise (diminuindo a secreção de TSH); (2) por efeito indirecto sobre o hipotálamo (diminuindo a secreção de TRF, o que, por sua vez, diminui a secreção de TSH).
•
Calcitonina
É sintetizada nas células parafoliculares da tiróide. Tem efeitos opostos aos da paratormona na regulação da calcemia (niveis plasmáticos de cálcio). A calcitonina diminui a calcemia, ou seja, reduz a concentração do ião cálcio no sangue. Esta diminuição da calcemia, é obtida de 3 modos diferentes: (1) diminuição da actividade dos osteoclastos; (2) aumento da actividade dos osteoblastos, com a conversão dos osteoclastos inactivos em osteoblastos; (3) impedimento da formação de novos osteoclastos.
No entanto, a calcitonina exerce um efeito muito fraco sobre a concentração plasmática de cálcio no adulto, enquanto que na criança o seu contributo é muito mais significativo, porque a remodelação óssea ocorre rápidamente.
Factores reguladores da secreção de calcitonina
Relativamente à regulação desta hormona, ela ocorre em resposta aos altos níveis de cálcio plasmático. Com efeito, o aumento da calcemia provoca o aumento da secreção
de calcitonina pelas células parafoliculares, o que faz com que os níveis deste ião voltem aos valores normais.
Regulação da concentração de cálcio no sangue (calcemia)
Existe aproximadamente 1 a 2 kg de cálcio no corpo de um adulto médio, 98% do qual se encontra no esqueleto. A concentração de cálcio no plasma é de, aproximadamente, 10mg/100ml, sendo este nível regulado de maneira precisa, principalmente, pela paratormona. O cálcio no plasma apresenta-se sob três formas diferentes: (1) 41% do cálcio encontram-se combinados com as proteínas plasmáticas (fundamentalmente albumina) e, por isso, não se difunde através da membrana capilar9
; (2) 9% do cálcio encontram-se combinados com outras substâncias do plasma e dos líquidos intersticiais (ex: citrato e fosfato), não se encontram ionizados e difundem-se através da membrana capilar (complexos difusíveis); (3) 50% (restantes) do cálcio encontram-se ionizados (Ca2+) e são difusíveis através da membrana capilar. É este cálcio livre e ionizado nos líquidos orgânicos que é determinante para as funções do cálcio corporal, nas quais se incluem o efeito deste ião na coagulação sanguínea, na contracção normal do músculo cardíaco e esquelético, no sistema nervoso e na formação do osso.
A elevação ou deplecção do ião cálcio no líquido extracelular, provoca efeitos extremos imediatos. Tanto a hipocalcemia como a hipofosfatemia prolongada, diminuem muito a mineralização do osso. A hipocalcemia leva ainda a um aumento progressivo da excitabilidade do sistema nervoso, devido ao aumento da permeabilidade da membrana dos neurónios. As fibras nervosas tornam-se tão excitáveis que começam a sofrer descargas espontâneas, iniciando impulsos nervosos que passam para os músculos esqueléticos periféricos, iniciando a sua contracção tetânica. Consequentemente, a hipocalcemia causa tetania. Quando o nível de cálcio nos líquidos corporais se eleva acima do normal (hipercalcemia), ocorre depressão do sistema nervoso, ficando lentas as actividades reflexas do sistema nervoso central. Os músculos ficam igualmente lentos e fracos (hipotonia), talvez devido ao efeitos do cálcio sobre as membranas das células musculares (sarcolema). Além disso, a hipercalcemia reduz o intervalo QT do coração, e causa obstipação (diminuição da frequência da defecação) e anorexia (falta de apetite),
9
Existe uma fórmula que permite o cálculo aproximado da percentagem de cálcio ligado a proteínas plasmáticas: % proteínas ligadas ao cálcio = 8 x albumina (g/100mg) + 2 x globulina (g/100mg) + 3
provavelmente devido à diminuição da contractilidade das paredes musculares do tubo digestivo. Outros efeitos possíveis são náuseas, vómitos, depressão e ocasionalmente letargia e coma. Em casos de hipercalcemia persistente, poderão mesmo ocorrer depósitos de cálcio nas paredes dos vasos sanguíneos, no tecido conjuntivo articular, na mucosa gástrica, na córnea e no parênquima renal.
Hormonas da paratiróide
Normalmente existem quatro glândulas paratiróides no ser humano, localizadas posteriormente à glândula tiróide, cada uma atrás dos pólos superiores e inferiores da tiróide. A paratormona tem efeitos opostos aos da calcitonina na regulação da calcemia. Provoca uma rápida absorção de sais de cálcio dos ossos, provocando uma elevação do ião cálcio no líquido extracelular (hipercalcemia). Uma hipofunção das paratiróides leva a uma hipocalcemia, que, por sua vez, provoca tetania. Este efeito hipercalcemiante da paratormona é devido ao aumento da reabsorção óssea, e resulta do efeito desta hormona no aumento de actividade dos osteoclastos. Assim, activa os osteoclastos já formados, aumenta a formação de novos osteoclastos, diminui a conversão de osteoclastos em osteoblastos e diminui a actividade osteoblástica (temporariamente).
Além destes efeitos, a paratormona diminui a reabsorção renal de fosfato (aumenta a sua taxa de excreção na urina), enquanto aumenta a de cálcio. Aumenta ainda a reabsorção renal de de iões magnésio e hidrogénio (H+). No entanto, diminui a de Na+, K+, aas e fosfato.
Aumenta ainda a absorção intestinal de cálcio, através do aumento da formação de 1,25-diidroxicolecalciferol a partir da vitamina D. A vitamina D possui um potente efeito, aumentando a absorção de cálcio pelo tubo digestivo. Exerce ainda importantes efeitos não só sobre a deposição mas também sobre a reabsorção óssea. Contudo, a vitamina D (propriamente dita) não é a substância activa que, na realidade, causa esses efeitos. Em vez disso, a vitamina D deve ser primeiro convertida (no fígado e no rim) ao produto final activo, o 1,25-diidroxicolecalciferol. Vários compostos diferentes derivados de esteróis, pertencem à família da vitamina D e todos executam, mais ou menos, as mesmas funções. Destes, o mais importante é o colecalciferol (vitamina D
3)
ultra-violetas. No fígado, o colecalciferol é então convertido a 25-hidroxicolecalciferol que, por sua vez, exerce um efeito inibitório por feedback sobre as reacções de conversão. Deste modo, este mecanismo de feedback regula, de um modo muito preciso, a concentração de 25-hidroxicolecalciferol no plasma. Finalmente, nos rins, dá-se a conversão de 25-hidroxicolecalciferol em 1,25-diidroxicolecalciferol. Esta última substância é a forma activa da vitamina D
3, mas esta conversão final está dependente da
presença da paratormona. Assim, a paratormona ao regular a formação deste composto, regula também a absorção de cálcio pelo epitélio intestinal. Provavelmente o efeito mais importante do 1,25-diidroxicolecalciferol, é a formação de uma proteína fixadora de cálcio no citoplasma das células epiteliais intestinais. A taxa de absorção do cálcio parece ser directamente proporcional à quantidade dessa proteína fixadora do cálcio. Além disso, esta proteína permanece nas células durante várias semanas após o 1,25-diidroxicolecalciferol ter sido removido do organismo, causando um efeito prolongado sobre a absorção do cálcio.
Factores reguladores da secreção de paratormona
A taxa de secreção da paratormona é controlada, quase por completo e de um modo bastante potente, pela concentração plasmática do ião cálcio. Quando essa concentração se eleva (hipercalcemia), ocorre uma inibição imediata de secreção de paratormona. Na ausência desta secreção, o 1,25-diidroxicolecalciferol não pode ser formado no rim. Assim, esta elevação de concentração fornece um mecanismo de feedback negativo para o controle da calcemia. Portanto, um aumento da calcemia inibe a secreção de paratormona, reduz o efeito da vitamina D, diminui a absorção de cálcio pelo epitélio intestinal, provocando assim o retorno da calcemia a valores normais. Inversamente, até o mais ligeiro decréscimo na concentração do ião cálcio no líquido extracelular (hipocalcemia), faz com que as glândulas paratiróidianas aumentem a sua taxa de secreção e se hipertrofiem. A paratormona vai, assim, aumentar a formação renal de 1,25-diidroxicolecalciferol que, por sua vez, promove a formação de uma proteína fixadora de cálcio, conduzindo ao aumento da absorção de cálcio pelo epitélio intestinal.
Hormonas sexuais masculinas
Embora tenham sido isoladas diversas hormonas sexuais masculinas dos testículos, a
testosterona é a mais abundante e potente de todas, de modo que pode ser considerada
a única significativamente importante pelos efeitos hormonais masculinos produzidos. A testosterona é formada pelas células intersticiais ou de Leydig, que se encontram no interstício, entre os túbulos seminíferos. O termo androgénio é usado como sinónimo de hormona sexual masculina, mas também inclui as hormonas sexuais masculinas produzidas em outros locais do corpo, além dos testículos. Por exemplo, a glândula supra-renal secreta, pelo menos, cinco androgénios diferentes, embora a sua actividade masculinizante total seja muito pequena. O ovário normal produz quantidades mínimas de androgénios, que não são significativos. Todos os androgénios são compostos esteróides de testosterona. Tanto nos testículos como nas supra-renais, podem ser sintetizados a partir do colesterol ou directamente do acetil-CoA.
Depois de secretado pelos testículos, a maior parte da testosterona encontra-se no sangue fracamente ligada a uma proteína plasmática. A testosterona que se fixou nos tecidos, é transformada dentro das células em desidrotestosterona, e é nesta configuração que a testosterona executa as suas funções intracelulares. A desidrotestosterona liga-se primeiramente a um receptor proteico intra-citoplasmático, difundindo-se o complexo resultante para o interior do núcleo (ver mecanismo geral de acção das hormonas esteróides), onde estabelece conexão com uma proteína nuclear. Seguidamente desencadeia-se a transcrição do DNA para formar grandes quantidades de RNAmensag. A testosterona que não se fixou nos tecidos é convertida, principalmente no
fígado, em androsterona e desidroepiandrosterona, sendo simultaneamente conjugada como glicuronatos ou sulfatos (particularmente glicuronatos), sendo estes excretados na bílis ou na urina.
Em geral a testosterona é responsável pelas características distintas do corpo masculino. A produção de testosterona aumenta rápidamente na puberdade e permanece a maior parte do resto da vida. A secreção de testosterona depois da puberdade leva ao crescimento do pénis, do escroto e dos testículos características sexuais primárias -até cerca dos 20 anos. Simultaneamente, é responsável pelo desenvolvimento das
características sexuais secundárias do macho, tais como o crescimento de pêlos na
maior parte do corpo, a diminuição do crescimento de pêlos no alto da cabeça (contribui para a calvíce), a hipertrofia da mucosa da laringe (tom de voz masculino), o aumento
da espessura da pele no corpo inteiro e do vigor do tecido subcutâneo. Esta hormona eleva ainda a quantidade de melanina depositada na pele, a taxa de secreção de grande parte das glândulas sebáceas (acne na adolescência), a quantidade total de matriz óssea e a retenção de cálcio (os osssos aumentam de espessura e verifica-se um aumento nos depósitos de sais de cálcio). Produz ainda a ligação das epífises com os eixos dos ossos longos em estadios precoces da vida. Pode aumentar a taxa de metabolismo basal até 15%, e tem sido sugerido que a quantidade habitual de testosterona secretada pelos testículos durante a vida sexual activa, pode aumentar a taxa metabólica 5-10% acima do valor que teria, caso os testículos não estivessem activos. Aumenta ainda o número de eritrócitos no sangue e pode aumentar (levemente) a reabsorção de sódio nos túbulos distais do rim.
No entanto, uma das características masculinizantes mais importantes, é o aumento da
massa muscular após a puberdade, que se encontra associada ao aumento de proteínas
noutras partes do corpo. Com efeito, a testosterona promove intenso anabolismo
proteico, daí o uso frequente de esteróides anabolizantes (testosterona e derivados)
pelos atletas de alta competição, visando o aumento do volume muscular, em modalidades onde a manifestação das capacidades de força e velocidade se revelam determinantes para a obtenção de resultados de alto nível. Claro que estes compostos se encontram na lista das substâncias dopantes, apresentando fortes contra-indicações do ponto de vista clínico, uma vez que podem induzir graves patologias como a hipertrofia cardíaca, o cancro da próstata, o cancro do fígado e a impotência sexual, entre outras. No entanto, apesar dos perigosos efeitos secundários resultantes da sua ingestão, o número de atletas apanhados nas malhas do controlo anti-doping por utilização de esteróides não cessa de aumentar.
Factores reguladores da secreção de testosterona
A hipófise anterior secreta duas hormonas gonadotróficas diferentes: (1) a hormona folículo estimulante (FSH); (2) a hormona luteinizante (LH). Estas duas hormonas exercem as principais funções no controle da função sexual masculina. Assim, a testosterona só é produzida pelas células intersticiais de Leydig, quando os testículos são estimulados pela LH hipofisária, variando a quantidade de testosterona secretada em função da quantidade de LH disponível. Por sua vez, o hipotálamo controla a secreção
neurosecretoras, chamadas factores de libertação gonadotróficos, são conduzidas pelo sangue neste sistema porta-hipofisário para a adeno-hipófise, a fim de controlarem a secreção de LH e FSH: o factor libertador da hormona luteinizante (LRF) e o factor libertador da hormona folículo-estimulante (FRF).
Pensa-se que a testosterona inibe a estimulação hipotalâmica da hipófise anterior para a produção de gonadotrofinas. Este efeito inibitório é muito mais marcante sobre a produção da LH do que da FSH. Este efeito inibitório da testosterona, promove um sistema de controle por feedback que permite a manutenção da secreção de testosterona a um nível constante. Portanto, a secreção excessiva de testosterona inibe a secreção de LH (por inibição do LRF), que, por sua vez, reduz a secreção de testosterona de volta ao nível normal.
Referências
• Berne R. M., Levy M. N. Physiology. 4th edition. Mosby, Inc., St. Louis, Missouri, 1998
• Ganong W. F. Review of Medical Physiology. 19th edition. Appleton and Lange, East Norwalk, Connecticut, 1999
