Síntese e degradação de derivados de aminoácidos com relevância biológica
Índice
1 - Introdução ... 1
1.1 - Derivados envolvidos no metabolismo energético: creatina e carnitina ... 2
1.1.a – Creatina, fosfocreatina e creatinina ... 2
1.1.b - Carnitina ... 3
2 - Substâncias que exercem os seus efeitos ligando-se a recetores membranares ... 3
2.1.a - Ácido γ-aminobutírico (GABA) ... 3
2.1.b - Histamina ... 4
2.1.c - Catecolaminas ... 4
2.1.d - Serotonina ... 5
2.1.e - Melatonina ... 6
3 - Monóxido de azoto (NO ou fator relaxante derivado do endotélio) ... 6
4 - Derivados da cisteína ... 7
4.1 -Taurina ... 7
4.2 - Coenzima A ... 7
4.3 - Glutatião e ácidos mercaptúricos ... 8
5 - Derivados da serina ... 9
5.1 - Esfingosina ... 9
5.2 -Colina e substâncias que contêm resíduos de colina, de etanolamina ou de serina ... 9
5.2.a – Glicerofosfolipídeos e esfingomielinas... 9
5.2.b - Acetilcolina ... 10
6 - Heme ... 11
6.1 - Estrutura do heme ... 11
6.2 - Síntese do heme ... 11
6.3 - Catabolismo do heme ... 13
6.3.a - Notas sobre icterícias ... 13
7 - Alguns aspetos comuns na síntese de derivados de aminoácidos e conclusão ... 14
8 – Índice de Equações ... 16
1- Introdução
Este texto visa servir de apoio a uma série de duas aulas teóricas em que o tema é o estudo de derivados de aminoácidos com interesse biológico. De facto, no caso de alguns aminoácidos, uma pequena percentagem das suas moléculas sofrem transformações químicas que dão origem a substâncias que têm uma enorme importância em biologia humana e medicina.
Muitas substâncias que caberiam com toda a propriedade nesta designação são objeto de análise noutras aulas do curso e, por isso, serão ignoradas neste texto. É o caso, por exemplo, dos nucleotídeos púricos e pirimídicos, da nicotinamida (vitamina B3) e das hormonas tiroideias.
Alguns dos derivados de aminoácidos, como a creatina e a carnitina intervêm no metabolismo energético.
Outros derivados de aminoácidos como o ácido γ-aminobutírico (GABA), a histamina, a
dopamina, a noradrenalina, a adrenalina, a serotonina (ou 5-hidroxi-triptamina), a melatonina e
a acetilcolina são segregados por determinadas células exercendo os seus efeitos quando se ligam a recetores da membrana celular de outras células. Alguns deles são neurotransmissores: são sintetizados em neurónios e são vertidos na fenda sináptica provocando efeitos quando se ligam em
recetores específicos da membrana de outros neurónios, do próprio neurónio que os segregou ou de outras células.
No caso do monóxido de azoto (NO) não existem recetores membranares. O efeito do NO exerce-se quando este gaz se liga a uma enzima (a cíclase do guanilato) ativando-a.
A taurina e a coenzima A são derivados da cisteína. A taurina é um componente de sais biliares e a coenzima A é uma coenzima envolvida no metabolismo, quer na oxidação quer na síntese de múltiplas substâncias.
A cisteína é um dos três aminoácidos que constituem o glutatião (um tripeptídeo), cujo papel biológico mais conhecido é a sua ação anti-oxidante, mas também participa nas reações de fase II do metabolismo de xenobióticos originando ácidos mercaptúricos.
A serina está na origem de múltiplas substâncias participando na síntese das ceramidas (componentes dos esfingolipídeos) e de fosfolipídeos. A colina que faz parte da acetilcolina também é um derivado da serina.
A glicina é um precursor do heme, o grupo prostético das hemoproteínas.
1.1- Derivados envolvidos no metabolismo energético: creatina e carnitina
1.1.a – Creatina, fosfocreatina e creatininaA creatina [4C;3N] é um derivado aminoacídico que contém um grupo guanidina [1C;3N] e na sua síntese intervêm três aminoácidos (glicina [2C;1N], arginina [6C;4N] e metionina [5C;1N;1S]) e duas transférases. O primeiro passo do processo de síntese ocorre no rim e consiste na transferência do grupo amidina [1C;2N] da arginina para a glicina (amidino transférase da glicina e arginina; Equação 1) formando-se guanidoacetato [3C;3N] que sai para o plasma sanguíneo e é captado no fígado. No segundo passo, por ação da metil-transférase do guanidoacetato, o guanidoacetato aceita um grupo metilo da S-adenosil-metionina (Equação 2) originando-se a creatina. A metilação do guanidoacetato ocorre no fígado e é, portanto, neste órgão que se forma a creatina. Depois de vertida no plasma a creatina é maioritariamente captada nos músculos onde intervém um transportador (transporte ativo secundário dependente do Na+).
Equação 1 arginina + glicina → guanidoacetato + ornitina
Equação 2 guanidoacetato + S-adenosil-metionina → creatina + S-adenosil-homocisteína
A creatina e o seu derivado fosforilado (a fosfocreatina) têm, no tecido muscular, um papel importante no metabolismo energético. A ligação entre o fosfato e a creatina na fosfocreatina designa-se de fosfamida e é, tal como as ligações fosfoanidrido, uma ligação “rica em energia”. A fosforilação da creatina ocorre por ação catalítica da cínase da creatina (Equação 3) e a reação é fisiologicamente reversível; ou seja, as concentrações dos compostos intervenientes encontram-se sempre próximas das concentrações em que há equilíbrio químico (Keq≈QR). Quando a velocidade de hidrólise do ATP aumenta durante os primeiros segundos de um exercício muscular as concentrações dos compostos envolvidos fazem com que a reação evolua no sentido em que se forma ATP consumindo-se fosfocreatina; o contrário acontece quando se recupera do esforço. Quando os exercícios são de alta intensidade e de curta duração (ou seja, predominantemente anaeróbicos) ocorre diminuição marcada da concentração de creatinina nas fibras musculares; quando são de tipo aeróbico a diminuição de concentração de fosfocreatina é menos marcada.
Equação 3 ATP + creatina ↔ fosfocreatina + ADP
Por processos não enzímicos, em cada dia, uma pequena percentagem (1 a 2%) da creatina e da fosfocreatina dá origem a uma substância sem carga elétrica (nos pHs do meio interno) que difunde passivamente através das membranas: a creatinina [4C;3N]. A velocidade de formação de creatinina
num mamífero é proporcional à quantidade total de creatina e fosfocreatina e proporcional à massa muscular.
O doseamento da concentração de creatinina plasmática e a avaliação da sua excreção na urina são usados na clínica para avaliar a função renal. Porque a creatinina não é segregada nem reabsorvida nos túbulos renais, um dos testes mais usados na avaliação da função de filtração renal é o clearance da creatinina. O clearance da creatinina pode ser definido como a quantidade de plasma sanguíneo que é “limpo” de creatinina por unidade de tempo (volume/tempo). Calcula-se dividindo a quantidade de creatinina excretada na urina durante um determinado período de tempo pela concentração plasmática; usa-se a seguinte fórmula: (volume de urina × concentração de creatinina na urina) / (concentração de creatinina no plasma × tempo). Quando há diminuição da filtração glomerular, o clearance da creatinina diminui e aumenta a concentração plasmática da creatinina.
1.1.b - Carnitina
A carnitina (β-hidroxi-N-trimetil-aminobutirato [7C;1N]) é um aminoácido hidroxilado que contém o grupo amina trimetilado. Desempenha um papel chave na oxidação dos ácidos gordos e na síntese de corpos cetónicos pois participa no transporte de ácidos gordos do citoplasma para a matriz das mitocôndrias.
A carnitina forma-se numa via metabólica complexa a partir da trimetil-lisina [9C;2N]. A trimetil-lisina origina-se aquando da proteólise de proteínas em que, previamente, resíduos de lisina [6C;2N] sofreram metilação no grupo 6-amina por ação de transférases de metilo dependentes da S-adenosil-metionina (Equação 4).
A conversão da trimetil-lisina em carnitina é um processo complexo que envolve a ação de duas hidroxílases (em que o α-cetoglutarato funciona como co-redutor oxidando-se a succinato e CO2), uma líase e uma desidrogénase dependente do NAD
+ 1
. No processo dois carbonos e um azoto saem como glicina e a equação soma é a Equação 5. Assim, a carnitina pode ser vista como derivando da lisina e da metionina. O conjunto completo de enzimas responsáveis pela síntese da carnitina só existe no fígado, rim e cérebro; os outros tecidos captam carnitina do plasma através de transportadores (transporte ativo secundário depende do Na+) [1].
Parte da carnitina que existe no organismo também é obtida diretamente na dieta. Equação 4 3 S-adenosil-metionina + resíduo de lisina →
3 S-adenosil-homocisteína + resíduo de trimetil-lisina Equação 5 trimetil-lisina + 2 O2 + 2 α-cetoglutarato + NAD
+→
carnitina + glicina + 2 succinato + 2 CO2 + NADH
2 - Substâncias que exercem os seus efeitos ligando-se a recetores
membranares
2.1.a - Ácido γ-aminobutírico (GABA)
O ácido γ-aminobutírico (GABA) [4C;1N] é um neurotransmissor que é sintetizado em determinados neurónios do SNC a partir do glutamato [5C;1N] por ação da descarboxílase do glutamato (Equação 6).
Equação 6 glutamato → GABA + CO2
1 Nesta via metabólica a trimetil-lisina converte-se em trimetil-lisina por ação de uma oxigénase; a
3-hidroxi-trimetil-lisina cinde-se em trimetilamino-butiroaldeído e glicina por ação de uma líase; o trimetilamino-butiroaldeído converte-se em butirobetaína por ação de uma desidrogénase; uma outra oxigénase catalisa a hidroxilação da butirobetaína originando a carnitina.
No catabolismo do GABA intervém uma transamínase específica (Equação 7) e uma desidrogénase (Equação 8) que levam à formação de succinato [4C], um intermediário do ciclo de Krebs que, via conversão em acetil-CoA, pode ser oxidado a CO2.
Equação 7 α-cetoglutarato + GABA → glutamato + semialdeído do succinato Equação 8 semialdeído do succinato + NAD+→ succinato + NADH
O GABA é um neurotransmissor que atua no Sistema Nervoso Central diminuindo a excitabilidade neuronal. (Curiosamente, o glutamato de onde deriva também é um neurotransmissor, mas tem ações excitatórias.) Quando é libertado na fenda sináptica, o GABA liga-se a recetores específicos provocando hiperpolarização da membrana e, consequentemente, diminuição da excitabilidade dos neurónios que contêm estes recetores. O recetor do GABA é um recetor ionotrótico; concretamente é um canal de Cl- que se abre permitindo a entrada deste ião negativo quando se liga ao GABA. As benzodiazepinas são medicamentos que são usados como tranquilizantes e o seu mecanismo de ação está relacionado com os recetores do GABA. As benzodiazepinas ligam-se num outro local de ligação situado nos mesmos recetores provocando aumento da sua sensibilidade ao GABA.
2.1.b - Histamina
A histamina [5C;3N] é um derivado da histidina [6C;3N] formando-se a partir deste aminoácido por ação de uma descarboxílase (Equação 9). É sintetizada e segregada pelos mastócitos durante processos alérgicos, em certos neurónios do SNC que têm a histamina como neurotransmissor e em células cromafins da mucosa gástrica que são estimuladas pela gastrina2.
Equação 9 histidina → histamina + CO2
No catabolismo da histamina podem intervir enzimas que catalisam a metilação dependente da S-adenosil-metionina de um dos azotos do anel imidazol (N-metil-transférase; ver Equação 10) e a desaminação oxidativa dependente do oxigénio molecular do grupo amina terminal quer da histamina (Equação 11) quer da N-metil-histamina (Equação 12). Os aldeídos formados são, por ação da desidrogénase de aldeídos, oxidados a ácidos que são excretados na urina: o ácido imidazol-acético e o seu derivado N-metilado, o ácido N-metil-imidazol-acético (ver Equação 13).
Equação 10 histamina + S-adenosil-metionina → N-metil-histamina + S-adenosil-homocisteína Equação 11 histamina + H2O + O2→ acetaldeído do imidazol + NH3 + H2O2
Equação 12 N-metil-histamina + H2O + O2→ acetaldeído do N-metil-imidazol + NH3 + H2O2
Equação 13 acetaldeído do imidazol (ou acetaldeído do N-metil-imidazol) + NAD+→
ácido imidazol-acético (ou N-metil-imidazol-acético) + NADH
2.1.c - Catecolaminas
A dopamina [8C;1N], a noradrenalina (ou norepinefrina) [8C;1N] e a adrenalina (ou epinefrina) [9C;1N] são catecolaminas: compostos orgânicos que contém um grupo amina e um anel catecol (1,2 dihidroxi-benzeno).
São todos derivados da tirosina [9C;1N] e a via metabólica de síntese envolve como primeiro passo a hidroxilação da tirosina no anel benzénico por ação catalítica da hidroxílase da tirosina (Equação 14). Nesta reação, que é o passo limitante da via metabólica, forma-se L-dopa. Na ação da
2 A ligação da histamina a recetores específicos das células parietais do estômago (recetores H2) induz a libertação de HCl
no lume gástrico. Alguns medicamentos usados na clínica no tratamento de úlceras gástricas e duodenais são inibidores dos recetores H2.
hidroxílase da tirosina o O2 é o oxidante e a tetrahidro-biopterina atua como co-redutor (que se oxida a
dihidro-biopterina). Esta enzima sofre a ação inibidora competitiva das catecolaminas que desta forma regulam a sua própria síntese.
No passo seguinte, a L-dopa converte-se em dopamina por ação de uma descarboxílase (Equação 15).
A dopamina pode gerar noradrenalina por ação da hidroxílase da dopamina (Equação 16). Na ação desta hidroxílase o O2 é o oxidante mas, neste caso, o co-redutor é o ascorbato que se oxida a
desidroascorbato3. Nos terminais sinápticos dos nervos pós-ganglionares simpáticos o
neurotransmissor é a noradrenalina.
Equação 14 tirosina + O2 + tetrahidro-biopterina → L-dopa + dihidro-biopterina + H2O
Equação 15 L-dopa → dopamina + CO2
Equação 16 dopamina + O2 + ascorbato → noradrenalina + desidroascorbato + H2O
Nas células cromafins da medula suprarrenal, a maior parte da noradrenalina formada origina adrenalina por ação de uma transférase de metilo dependente da S-adenosil-metionina (Equação 17). Quer a adrenalina, quer a noradrenalina (a fração que não foi metilada) são segregadas na medula suprarrenal.
Equação 17 noradrenalina + S-adenosil-metionina → adrenalina + S-adenosil-homocisteína A adrenalina é uma hormona enquanto a dopamina e a noradrenalina são neurotransmissores. No entanto, a noradrenalina também pode ser considera uma hormona porque também é segregada para o plasma sanguíneo pela medula suprarrenal.
O défice de dopamina em determinados núcleos do sistema nervoso central causa doença de Parkinson que pode ser tratada pela administração de L-dopa. Os recetores da adrenalina e da noradrenalina designam-se de recetores adrenérgicos e existem em múltiplos órgãos. Entre os efeitos metabólicos da adrenalina e da noradrenalina são de destacar a estimulação da lipólise no tecido adiposo e, principalmente no fígado, a estimulação da glicogenólise.
Pelo menos no caso dos terminais adrenérgicos a terminação da ação da noradrenalina ocorre via recaptação quer para o interior dos neurónios que a segregam quer para o interior de células que não são neurónios mas, em última análise, as catecolaminas acabam por ser degradadas. No catabolismo das catecolaminas intervêm enzimas que catalisam reações algo semelhantes às que já foram referidas acima no caso do catabolismo da histamina (ver Equações 10-13). Assim, uma enzima (a catecol-O-metil-transférase ou COMT) catalisa a metilação dependente da S-adenosil-metionina do grupo hidroxilo da posição 2 do anel benzénico. Uma outra enzima (a mono-amino oxídase ou MAO) catalisa a desaminação oxidativa dependente do oxigénio molecular do grupo amina terminal. Os aldeídos formados são, por ação da desidrogénase de aldeídos, oxidados a ácidos que são excretados na urina. Um dos catabolitos excretados na urina é o ácido vanil-mandélico; o ácido vanil-mandélico resulta da ação sequenciada das três enzimas acima referidas na noradrenalina.
2.1.d - Serotonina
A serotonina (ou 5-hidroxi-triptamina) [10C;2N] é um derivado do triptofano [11C;2N]. Forma-se por ação sequenciada de duas enzimas numa via metabólica muito semelhante à que dá origem à dopamina. Nesta via metabólica estão envolvidas a hidroxílase do triptofano (Equação 18) e uma descarboxílase (Equação 19). Na ação da hidroxílase do triptofano, a dihidro-biopterina intervém como co-redutor formando-se 5-hidroxi-triptofano que sofre descarboxilação e origina a serotonina.
3 A regeneração da tetrahidro-biopterina e do ascorbato dependem da ação de redútases. Na redução da dihidro-biopetrina a
tetrahidro-biopterina (ação da redútase da dihidro-biopetrina) o redutor direto é o NADPH, enquanto na redução do desidroascorbato a ascorbato (ação da redútase do desidroascorbato) o redutor direto é o glutatião (GSH).
Equação 18 triptofano + O2 + tetrahidro-biopterina →
5-hidroxi-triptofano + dihidro-biopterina + H2O
Equação 19 5-hidroxi-triptofano → 5-hidroxi-triptamina + CO2
No catabolismo da serotonina intervém uma mono-amino oxídase (MAO) que catalisa a desaminação oxidativa do seu grupo amina. O aldeído formado é, por ação da desidrogénase de aldeídos, oxidado a um ácido que é excretado na urina: o ácido 5-hidroxi-indolacético.
A serotonina (5-hidroxi-triptamina) é um neurotransmissor do sistema nervoso central, mas também é sintetizado e segregado por células enterocromafins do intestino onde tem ação parácrina estimulando a motilidade intestinal. Tem múltiplos efeitos biológicos podendo destacar-se o seu efeito no humor. Um dos fármacos mais usados no tratamento da depressão (fluoxetina) é um inibidor da recaptação neuronal da serotonina, aumentando deste modo a sua concentração na fenda sináptica.
2.1.e - Melatonina
A melatonina [13C;2N] é uma hormona sintetizada na glândula pineal a partir da serotonina [10C;2N] que, como já referido, tem origem no triptofano. A formação da melatonina envolve a ação de uma transférase de acetilo (Equação 20) e a posterior metilação (dependente da S-adenosil-metionina) do grupo 5-hidroxi (Equação 21). Assim, a melatonina pode ser entendida como um derivado do triptofano que é metilado sendo que o dador de metilo é, em última análise, a metionina. Equação 20 serotonina + acetil-CoA → acetil-serotonina + CoA
Equação 21 acetil-serotonina + S-adenosil-metionina → melatonina + S-adenosil-homocisteína O seu catabolismo envolve a hidroxilação no carbono 6 do anel indol e a posterior conjugação com o sulfato formando-se um composto (6-sulfatoximelatonina) que é excretado na urina.
A secreção da melatonina é inibida pela luz que incide na retina; aumenta durante a noite e diminui durante o dia estando envolvida na regulação do ritmo circadiano do sono e da temperatura corporal.
A acetilcolina é um neurotransmissor que, tal como os outros compostos discutidos neste Capítulo 2, atua em recetores membranares. No entanto, porque é um derivado da serina, será analisada à frente aquando do estudo de outros derivados da serina (ver Capítulo 5.2.b).
3- Monóxido de azoto (NO ou fator relaxante derivado do endotélio)
O monóxido de azoto (NO ou fator relaxante derivado do endotélio) é um radical livre sintetizado em muitas células de mamíferos (incluindo as células endoteliais, neurónios do sistema nervoso central e periférico e células macrofágicas) a partir da arginina.
As diferentes isoenzimas responsáveis por esta síntese são mono-oxigénases que são designadas pela expressão “síntase do NO” (Equação 22). O processo catalítico é complexo envolvendo o O2 molecular como oxidante e o NADPH como redutor. No processo reativo a arginina
[6C;4N] origina NO e citrulina [6C;3N].
Equação 22 arginina + 2 O2 + 1,5 NADPH → citrulina + NO· + 1,5 NADP+ + 2 H2O
O NO é um gás que difunde através das membranas podendo por isso atingir células que estejam na proximidade das células onde é produzido. É muito instável: poucos segundos após a sua síntese oxida-se (reações não enzímicas) originando, em última análise, iões nitrito e nitrato.
O NO desempenha no organismo múltiplos efeitos estando envolvido em processos fisiológicos como, por exemplo, a regulação da tensão arterial, ereção peniana, defesa imunitária e agregação plaquetária.
Um dos mecanismos envolvidos na ação do NO, nomeadamente o relaxamento da musculatura lisa de arteríolas é a ativação da cíclase do guanilato, uma enzima que catalisa a síntese de guanilato cíclico (Equação 23). Um dos efeitos do guanilato cíclico é ativar cínases que levam ao relaxamento do músculo liso e, consequentemente, a vasodilatação. Dependendo do local específico onde atua, o NO pode provocar diminuição da tensão arterial e ereção peniana.
Equação 23 GTP → GMP cíclico + PPi
4- Derivados da cisteína
4.1-Taurina
A taurina [2C;1N;1S] é um aminoácido derivado da cisteína [3C;1N;1S]. No entanto, ao contrário da cisteína, não tem um grupo carboxílico; o grupo “ácido” é um grupo sulfonato (-CH2-SO3
-). No primeiro passo da síntese de taurina uma dioxigénase catalisa a oxidação do grupo tiol (-CH2
-SH) da cisteína que se converte num grupo sulfinato (-CH2-SO2
-); ver Equação 24. De seguida, o produto da reação anterior (a cisteína-sulfinato) sofre descarboxilação gerando a hipotaurina; ver Equação 25. O grupo sulfinato da hipotaurina é depois oxidado a sulfonato por ação de uma desidrogénase dependente do NAD+; ver Equação 26. A equação soma que resume a via metabólica é a Equação 27.
Equação 24 cisteína + O2→ cisteína-sulfinato
Equação 25 cisteína-sulfinato → hipotaurina + CO2
Equação 26 hipotaurina + NAD+ → taurina + NADH Equação 27 cisteína + O2 + NAD+ → taurina + CO2 + NADH
Alguns sais biliares (quer primários, quer secundários) contêm um resíduo de taurina; é o caso do taurocolato e do tauroquenodesoxicolato que são sais biliares primários e do taurodesoxicolato que é um sal biliar secundário. Na formação destes ácidos o passo em que se adiciona o resíduo de taurina é catalisado por uma transférase. O substrato aceitador é sempre a taurina enquanto os substratos dadores são tioésteres de CoA.
Equação 28 colil-CoA (ou quenodesoxicolil-CoA ou desoxicolil-CoA) + taurina →
taurocolato (ou tauroquenodesoxicolato ou taurodesoxicolato) + CoA Aquando da hidrólise intraluminal intestinal dos sais biliares por ação das bactérias forma-se taurina que é absorvida; posteriormente, a taurina é excretada na urina.
4.2- Coenzima A
A molécula da coenzima A [21C;7N;3P;1S] tem uma estrutura complexa em que o grupo tiol, assim como dois dos carbonos e um dos azotos que a compõem derivam da cisteína [3C;1N;1S]. A coenzima A é formada por um resíduo de tioetanolamina [2C;1N;1S] (que deriva da cisteína), por um resíduo de adenina [5C;5N], outro de ribose [5C], 3 resíduos de fosfato [3P] e por um resíduo de pantotenato (ás vezes designado por vitamina B5 [9C;1N]).
Num primeiro passo do processo de síntese ocorre a fosforilação do pantotenato (por ação de uma cínase) formando o 4-fosfopantotenato; ver Equação 29. De seguida uma sintétase catalisa a ligação da cisteína ao 4-fosfopantotenato formando-se a 4-fosfopantotenil-cisteína; ver Equação 30. A
descarboxilação do resíduo cisteína deste composto leva à formação da 4-fosfopanteteína; ver Equação 31. A equação soma que resume a formação da 4-fosfopanteteína é a Equação 32.
Equação 29 pantotenato + ATP → 4-fosfopantotenato + ADP
Equação 30 4-fosfopantotenato + cisteína + ATP → 4-fosfopantotenil-cisteína + ADP + Pi Equação 31 4-fosfopantotenil-cisteína → 4-fosfopanteteína + CO2
Equação 32 pantotenato + 2 ATP + cisteína → 4-fosfopanteteína + CO2 + 2 ADP + Pi
A 4-fosfopanteteína é aceitadora de adenilato numa reação catalisada por uma transférase de adenilato formando-se defosfo-coenzima A (Equação 33). O defosfo-coenzima A formada é de seguida fosforilada no carbono 3’ do resíduo de ribose formando-se a coenzima A (Equação 34). Equação 33 ATP + 4-fosfopanteteína → defosfo-coenzima A + PPi
Equação 34 defosfo-coenzima A + ATP → coenzima A + ADP
4.3- Glutatião e ácidos mercaptúricos
O glutatião é, na sua forma reduzida (GSH), um tripeptídeo (γ-glutamil-cisteinil-glicina) que é sintetizado na maioria das células do organismo. Forma-se numa sequência de reações que envolve a formação de uma ligação amida entre o grupo carboxílico C5 do glutamato e o grupo amina da cisteína (sintétase do γ-glutamil-cisteína: Equação 35) e uma ligação peptídica entre o grupo carboxílico da cisteína e o grupo amina da glicina (sintétase do glutatião; Equação 36).
Equação 35 glutamato + cisteína + ATP → γ-glutamil-cisteína + ADP + Pi Equação 36 γ-glutamil-cisteína + glicina + ATP → glutatião + ADP + Pi
A forma reduzida do glutatião (GSH) contém um grupo tiol que faz parte do resíduo de cisteína. Este grupo participa em reações de oxi-redução. A forma oxidada do glutatião (também designado por dissulfureto de glutatião; GSSG) é formada por dois resíduos de glutatião em que os grupos tiol foram oxidados e ligam as duas metades da nova molécula numa ligação dissulfureto. O glutatião oxida-se por ação da peroxídase do glutatião (Equação 37), por ação da redútase do desidroascorbato (Equação 38), da redútase da glutaredoxina (Equação 39) ou em reações não enzímicas. Em todos estes processos o GSH atua como redutor. A regeneração do GSH é catalisada pela redútase do glutatião (Equação 40); nesta reação o NADPH atua como redutor do GSSG.
Equação 37 LOOH (ou H2O2) + 2 GSH → LOH (ou H2O) + GSSG + H2O
Equação 38 desidroascorbato + 2 GSH → ascorbato + GSSG
Equação 39 glutaredoxina oxidada + 2 GSH → glutaredoxina reduzida + GSSG
Equação 40 NADPH + GSSG → 2 GSH + NADP+
Um outro papel do glutatião é participar em reações de fase II no processo prévio à excreção urinária de xenobióticos na forma de ácidos mercaptúricos. Os ácidos mercaptúricos contêm um resíduo de N-acetilcisteína [5C;1N;1S] que tem origem no glutatião. Por ação de diversas S-transférases do glutatião ocorre a formação de conjugados do glutatião com o xenobiótico; na ligação que se estabelece participa o grupo tiol do resíduo de cisteína do glutatião. Subsequentemente vai ocorrer uma reação de transferência (catalisa pela γ-glutamil-transpeptidase) do resíduo de glutamato para um aminoácido que funciona como aceitador (Equação 41).
Equação 41 xenobiótico ligado ao glutatião + aminoácido →
De seguida ocorre a hidrólise da ligação peptídica que liga a cisteína à glicina (dipeptídase), libertando-se a glicina e sobrando apenas a cisteína ligada ao xenobiótico (ver Equação 42). Este conjugado é de seguida acetilado no grupo amina da cisteína formando um ácido que se designa por mercaptúrico; o dador de acetilo é o acetil-CoA (ver Equação 43). A equação soma que resume todo o processo é a Equação 44.
Equação 42 xenobiótico ligado a cisteinil-glicina + H2O → xenobiótico ligado a cisteína + glicina
Equação 43 xenobiótico ligado a cisteína + acetil-CoA → ácido mercaptúricos + CoA Equação 44 xenobiótico + GSH + acetil-CoA + aminoácido →
ácido mercaptúrico + glutamil-aminoácido + glicina + CoA
5- Derivados da serina
5.1- Esfingosina
As ceramidas são compostos intermediários no processo de síntese dos esfingolipídeos. As ceramidas contêm um resíduo de um ácido gordo ligado por uma ligação amida ao grupo amina de um resíduo de esfingol (também designada por esfingosina). A serina [3C;1N] é um dos precursores do esfingol [18C;1N]; o outro é o palmitato [16C].
No primeiro passo do processo ocorre uma reação de transferência do resíduo de palmitato do palmitil-CoA para a serina ocorrendo concomitantemente a descarboxilação deste aminoácido; nesta reação forma-se a 3-cetoesfinganina (ver Equação 45). De seguida ocorre a redução dependente do NADPH da 3-cetoesfinganina formando-se a dihidroesfingosina (ver Equação 46). A Equação 47 é a equação soma que resume o processo de formação de dihidroesfingosina a partir de serina e palmitil-CoA.
Equação 45 serina + palmitil-CoA → 3-cetoesfinganina+ CO2 + CoA
Equação 46 3-cetoesfinganina+ NADPH → dihidroesfingosina + NADP+
Equação 47 serina + palmitil-CoA + NADPH → dihidroesfingosina + NADP+ + CO2 + CoA
A dihidroesfingosina é aceitadora de um acilo de um acil-CoA formando-se dihidroceramida (Equação 48). De seguida, por ação de uma dessatúrase (Equação 49) forma-se a dupla ligação entre os carbonos 4 e 5 do resíduo de dihidroesfingosina, formando-se a ceramida. (A ceramida vai ser substratos de diversas vias metabólicas de síntese de esfingolipídeos: a esfingomielina e os diferentes glicolipídeos.)
Equação 48 dihidroesfingosina + acil-CoA → dihidroceramida + CoA Equação 49 dihidroceramida + O2 + NADPH (ou NADH) →
ceramida + 2 H2O + NADP +
(ou NAD+)
5.2-Colina e substâncias que contêm resíduos de colina, de etanolamina ou de
serina
5.2.a – Glicerofosfolipídeos e esfingomielinas
A colina que existe no nosso organismo tem, maioritariamente, origem na dieta, mas também pode ser sintetizada endogenamente a partir da serina. Este processo de síntese é complexo porque se entrecruza com o complexo metabolismo dos glicerofosfolipídeos e da esfingomielina.
Para simplificar vamos admitir que partimos de fosfatidil-etanolamina, um fosfolipídeo das membranas biológicas que é constituído por diacilglicerol ligado por uma ponte fosfodiéster a um resíduo de etanolamina [2C;1N].
É a partir da fosfatidil-etanolamina que ocorre a síntese de fosfatidil-serina, que é outro fosfolipídeo das membranas. Esta síntese envolve a transferência do resíduo fosfatidato da fosfatidil-etanolamina para a serina (Equação 50). Por sua vez a fosfatidil-serina formada neste processo pode regenerar a fosfatidil-etanolamina via descarboxilação do resíduo serina da fosfatidil-serina (Equação 51). A formação de fosfatidil-colina (lecitina) pode ocorrer por metilação da fosfatidil-etanolamina; o processo é catalisado por uma transférase de metilo em que dador é a S-adenosil-metionina que passa a S-adenosil-homocisteína (Equação 52). O resíduo de colina [5C;1N] resulta da trimetilação do grupo amina do resíduo de etanolamina [2C;1N].
Equação 50 fosfatidil-etanolamina + serina → fosfatidil-serina + etanolamina Equação 51 fosfatidil-serina → fosfatidil-etanolamina + CO2
Equação 52 fosfatidil-etanolamina + 3 S-adenosil-metionina →
fosfatidil-colina + 3 S-adenosil-homocisteína
As esfingomielinas também contêm um resíduo de colina. No caso da síntese das
esfingomielinas, a ceramida é aceitador do resíduo fosfo-colina sendo que o substrato dador é a
fosfatidil-colina (Equação 53).
Equação 53 ceramida + fosfatidil-colina → 1,2-diacilglicerol + esfingomielina
No processo de hidrólise da fosfatidil-colina ou das esfingomielinas (quer de síntese endógena quer da dieta) um dos produtos formados é colina livre.
Assim, pode concluir-se que o resíduo colina pode resultar da ação de uma transférase de metilo que adiciona 3 resíduos de metilo no grupo amina do resíduo de etanolamina da fosfatidil-etanolamina (Equação 52) e que a colina livre resulta da hidrólise da fosfatidil-colina ou de esfingomielinas formadas via transferência do resíduo de fosfo-colina da fosfatidil-colina a uma ceramida.
5.2.b - Acetilcolina
Como já referido a acetilcolina é um neurotransmissor. Embora também exista no sistema nervoso central é mais conhecido por ser o neurotransmissor libertado pelos neurónios motores na junção neuromuscular, pelos neurónios pré-ganglionares nas sinapses dos gânglios do sistema nervoso simpático e na junção neuroglandular da medula suprarrenal, assim como nos terminais neuronais parassimpáticos.
A síntese da acetilcolina ocorre por ação de uma acetil-transférase que catalisa a transferência do resíduo acetilo da acetil-CoA para a colina (ver Equação 54).
Depois de segregada no terminal dos axónios a ação da acetilcolina termina quando uma enzima (colinestérase) presente na fenda sináptica catalisa a sua hidrólise (Equação 55).
Equação 54 acetil-CoA + colina → acetilcolina + CoA Equação 55 acetilcolina + H2O → acetato + colina
6- Heme
6.1- Estrutura do heme
As hemoproteínas são constituídas por uma ou mais cadeias aminoacídicas (a apo-proteína) e por um ou mais grupos prostéticos designados por heme. O heme é uma porfirina que contém Fe2+. São exemplos de hemoproteínas, a hemoglobina, a mioglobina, os citocromos da cadeia respiratória, os citocromos P450, a catálase, as peroxídases, a pirrólase do triptofano e a síntase do NO.
O heme pode ser descrito como sendo formado por protoporfirina III, um composto corado
e fluorescente que contém “pontes” metenilo (-CH=) unindo 4 anéis pirrólicos [4C,1N], e Fe2+. Os anéis pirrólicos das porfirinas (e porfirinogénios) são, tradicionalmente, numerados de I a IV e cada um deles tem duas cadeias laterais. As cadeias laterais da protoporfirina III podem ser descritas pela seguinte sequência: metil, vinil, metil, vinil, metil, propiónico, propiónico, metil. Os grupos vinilo contêm 2 átomos de carbono ligados por uma ligação dupla [-CH=CH2]; os grupos propiónicos
contêm 3 átomos de carbono, sendo que um deles é constituinte de um grupo carboxílico (-CH2-CH2
-COOH).
6.2- Síntese do heme
O heme é sintetizado na maioria das células do organismo, nomeadamente nas células da medula óssea precursoras dos eritrócitos e nos hepatócitos. A tabela abaixo esquematiza, de forma simplificada, a síntese de uma molécula de heme assim como a sua degradação. No processo de síntese de uma molécula de heme consomem-se 8 resíduos de succinato [4C] do succinil-CoA (intermediário do ciclo de Krebs) e 8 moléculas de glicina [2C,1N]. Sucessivamente formam-se 8 moléculas do ácido δδδδ-aminolevulínico (ALA; 5C,1N) que reagem entre si duas a duas, formando 4
moléculas de porfobilinogénio [10C,2N]. Estas 4 moléculas de porfobilinogénio reagem entre si formando, em passos sucessivos, o uroporfirinogénio III [40C,4N], o coproporfirinogénio III [36C,4N], o protoporfirinogénio III [34C,4N], a protoporfirina III [34C,4N] e o heme [34C,4N,1Fe2+]. succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina succinil-CoA + glicina ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] ALA [5C,1N] porfobilinogénio [10C,2N] porfobilinogénio [10C,2N] porfobilinogénio [10C,2N] porfobilinogénio [10C,2N] uroporfirinogénio III [40C,4N] coproporfirinogénio III [36C,4N] protoporfirinogénio III [34C,4N] protoporfirina III [34C,4N] heme [34C,4N,1Fe2+] biliverdina [33C,4N] bilirrubina [33C,4N] urobilinogénio [33C,4N] urobilina e estercobilina [33C,4N]
Ao contrário do que acontece nos casos do heme e da protoporfirina III, o uroporfirinogénio III, o coproporfirinogénio III e o protoporfirinogénio III são incolores e não são fluorescentes; nestes últimos compostos as “pontes” entre os anéis pirrólicos não são “pontes” metenilo (-CH=) mas sim metileno (-CH2-).
No processo de síntese do heme o primeiro passo é catalisado pela síntase do ácido δδδδ
-aminolevulínico (síntase do ALA; ver Equação 56). O grupo prostético da síntase do ALA é o
piridoxal-fosfato. Na reação ocorre transferência do resíduo de succinato do succinil-CoA para a glicina e a descarboxilação da glicina: a síntese do heme pode, assim, ser considerado um processo cataplerótico e o heme um derivado da glicina. A atividade da síntase do ácido δ-aminolevulínico é o passo limitante da velocidade da via metabólica e o produto final da via (o heme) inibe a síntese desta enzima.
Equação 56 succinil-CoA + glicina → ALA + CoA + CO2
Na via metabólica de síntese do heme duas moléculas de ALA originam, por ação catalítica da desidrátase do ALA (ver Equação 57), o porfobilinogénio que contém um anel pirrol com duas cadeias laterais distintas (ácidos acético e propiónico).
Equação 57 2 ALA → 2 H2O + porfobilinogénio
Por ação sequenciada de duas enzimas (a síntase do uroporfirinogénio I e a cosíntase do uroporfirinogénio III) forma-se o uroporfirinogénio III que contém 4 anéis pirrólicos ligados por pontes metileno (ver Equação 58). Nestas reações perdem-se, como amónio, 4 dos 8 átomos de azoto que provinham da glicina. No uroporfirinogénio III as cadeias laterais dos anéis pirrol são os ácidos acético e propiónico e ocorrem por esta ordem: acético, propiónico, acético, propiónico, acético, propiónico, propiónico, acético. Ao contrário do que acontece no uroporfirinogénio I (um isómero que não é, normalmente, intermediário neste processo) as cadeias laterais do anel pirrol IV do uroporfirinogénio III estão invertidas.
Equação 58 4 porfobilinogénio → uroporfirinogénio III + 4 NH4 +
Sucessivamente forma-se o coproporfirinogénio III (descarboxílase do uroporfirinogénio III que catalisa a descarboxilação das quatro cadeias laterais acetato a metilo; ver Equação 59), o
protoporfirinogénio III (oxídase do coproporfirinogénio III que catalisa a descarboxilação e
oxidação dos propionatos dos anéis I e II a vinilos; ver Equação 60), a protoporfirina III (oxídase do protoporfirinogénio III que catalisa a oxidação das pontes metileno a metenilo; ver Equação 61) e finalmente o heme, pela incorporação de Fe2+ na protoporfirina III (síntase do heme; ver Equação 62). Equação 59 uroporfirinogénio III → coproporfirinogénio III + 4 CO2
Equação 60 coproporfirinogénio III + O2→ protoporfirinogénio III + 2 CO2 + 2 H2O
Equação 61 protoporfirinogénio III + 3O2→ protoporfirina III + 3 H2O2
Equação 62 protoporfirina III + Fe2+→ heme
Algumas enzimas da via metabólica da síntese do heme são citosólicas (desidrátase do ALA, síntase do uroporfirinogénio I, cosíntase do uroporfirinogénio III e descarboxílase do uroporfirinogénio; correspondentes às Equações 57-59). Contudo, a primeira enzima da via metabólica (síntase do ALA; ver Equação 56) e as últimas 3 (oxídase do coproporfirinogénio, oxídase do protoporfirinogénio III e síntase do heme; ver Equações 60-62) são mitocôndricas. Significa isto que existem na membrana interna da mitocôndria transportadores para o ALA (que sai) e para o coproporfirinogénio (que entra).
6.3- Catabolismo do heme
No processo catabólico do heme origina-se a biliverdina [33C,4N] que se converte em
bilirrubina [33C,4N]. Por ação de bactérias do lúmen intestinal a bilirrubina origina produtos de
excreção presentes nas fezes e na urina (urobilinogénio, urobilina e estercobilina) [33C,4N].
O catabolismo do heme inicia-se com a ação catalítica do sistema microssomático
oxigénase do heme e tem lugar principalmente em células macrofágicas do baço, fígado e medula
óssea; este sistema catalisa a rotura entre os anéis pirrólicos I e II do heme formando-se biliverdina (ver Equação 63).
A biliverdina é, por sua vez, reduzida a bilirrubina; esta reação é dependente do NADPH e é catalisada pela redútase da biliverdina (ver Equação 64). A bilirrubina formada nesta fase do processo diz-se não conjugada, é lipossolúvel e viaja no plasma ligada à albumina. A albumina não atravessa a membrana glomerular renal e, por este motivo, a bilirrubina não conjugada não passa
para a urina.
Equação 63 heme + 3 O2 + 3 NADPH → biliverdina + CO + 3 NADP +
+ 3 H2O + Fe 2+
Equação 64 biliverdina + NADPH → bilirrubina + NADP+
A bilirrubina não conjugada entra para os hepatócitos por difusão facilitada e reage com o ácido glicurónico numa reação catalisada pela transférase do ácido glicurónico (ver Equação 65). Nesta reação o dador do ácido glicurónico à bilirrubina é o UDP-glicurónico e forma-se
diglicuronil-bilirrubina, também designada de bilirrubina conjugada. A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel
sendo excretada para a árvore biliar por mecanismos de transporte ativo. No lúmen do intestino, a bilirrubina conjugada sofre a ação de bactérias (redução) dando origem ao urobilinogénio que pode ser reabsorvido e de novo excretado na bile (ciclo entero-hepático do urobilinogénio). O urobilinogénio está presente nas fezes e na urina e pode, em contacto com oxigénio, ser oxidado a
urobilina (ou ao composto similar estercobilina) que tem cor castanha corando as fezes e sendo
também parcialmente responsável pela cor normal da urina.
Equação 65 2 UDP-glicuronato + bilirrubina → 2 UDP + diglicuronil-bilirrubina
6.3.a - Notas sobre icterícias
A icterícia é um sinal clínico que consiste na coloração amarelada da pele, mucosas e esclerótica do olho causada por aumento da bilirrubina no plasma sanguíneo e nos tecidos. Este aumento pode ser causado por (1) aumento da sua síntese (ou seja, aumento do catabolismo do heme), (2) diminuição da velocidade de conjugação ou (3) alterações no processo de excreção de origem mecânica. Os processos patológicos em que há obstrução, esta obstrução pode ser (3.1) extra-hepática (como, por exemplo, no canal colédoco por cálculos ou neoplasias) ou (3.2) intra-extra-hepática. As obstruções intra-hepáticas ocorrem quando há lesão das células hepáticas com edema concomitante (como, por exemplo, na hepatite vírica) e, consequentemente, obstrução da “árvore” biliar (canalículos biliares).
Quando a icterícia é causada por aumento da síntese da bilirrubina ou por diminuição na conjugação é a bilirrubina não conjugada (também designada por bilirrubina indireta) que está aumentada no plasma. A bilirrubina não conjugada é lipossolúvel e pode entrar para o tecido cerebral (rico em fosfolipídeos e glicolipídeos). Nas situações patológicas em que a bilirrubina não conjugada aumenta no plasma e atinge concentrações muito elevadas pode causar lesão cerebral irreversível (e, eventualmente, a morte), uma condição designada por “kernicterus”.
Uma condição normal em que há icterícia é a “icterícia fisiológica do recém nascido”. Nos primeiros dias de vida extra-uterina há uma diminuição marcada da concentração de hemoglobina no sangue (hemólise fisiológica) e, simultaneamente, existe ainda imaturidade na síntese hepática da glicuronil-transférase (ver Equação 65). Nalguns recém-nascidos o processo fisiológico pode ser agravado por outras causas e a concentração plasmática de bilirrubina não conjugada pode aumentar para níveis perigosos.
Nas situações obstrutivas é sobretudo a bilirrubina conjugada (também designada por
bilirrubina direta) que aumenta no plasma. Nestas situações a bilirrubina conjugada acumula-se nos
canalículos biliares e acaba por ser reabsorvida para o plasma. Porque a bilirrubina conjugada não se liga à albumina, é filtrada no glomérulo renal e aparece na urina, corando-a de cor de “vinho do Porto”. A incapacidade de excretar bilirrubina na bile implica a não formação de urobilina e, consequentemente, nos casos em que há obstrução mecânica completa as fezes têm cor clara.
As expressões “bilirrubina direta” e “bilirrubina indireta” têm a sua génese nos métodos que, classicamente, são usados em “Química Clínica” para o doseamento da bilirrubina sérica [2]. Estes métodos baseiam-se na formação de um composto corado quando um determinado reagente reage com a bilirrubina. Quando a reação é feita na presença de substâncias que promovem a dissociação da bilirrubina não conjugada da albumina a que estava ligada, toda a bilirrubina sérica contribui para a formação do composto corado e, consequentemente, a absorvância mediada corresponde à “bilirrubina total”. Na ausência de adição ao meio reativo das substâncias que promovem a referida dissociação, a bilirrubina que permanece ligada à albumina não reage e não contribui para a absorvância medida; nestas condições, a absorvância registada é uma medida da bilirrubina conjugada. Porque o valor obtido resulta da medição direta de uma absorvância chama-se a esta medida “bilirrubina direta”. O valor que resulta do cálculo da diferença entre a “bilirrubina total” e a “bilirrubina direta” designa-se de “bilirrubina indireta”. Do exposto se conclui que o valor da bilirrubina indireta corresponde à bilirrubina que estava no soro original ligado à albumina, ou seja, corresponde à bilirrubina não conjugada.
7- Alguns aspetos comuns na síntese de derivados de aminoácidos e
conclusão
Na síntese de muitos dos derivados de aminoácidos referidos nos capítulos anteriores intervêm enzimas que catalisam reações muito semelhantes entre si.
Uma destas reações é catalisada por descarboxílases que catalisam a libertação (na forma de CO2) do grupo carboxílico (carbono 1) de aminoácidos originando aminas. São exemplos a
descarboxilação do glutamato (originando GABA; ver Equação 6), da histidina (histamina; ver Equação 9), da L-dopa (dopamina; ver Equação 15), do 5-hidroxitriptofano (serotonina; ver Equação 19), da cisteína-sulfinato (hipotaurina; ver Equação 25), da 4-fosfopantotenil-cisteína (4-fosfopanteteína; ver Equação 31), da fosfatidil-serina (fosfatidil-etanolamina; ver Equação 51) e da glicina (ALA; ver Equação 56). Todas estas descarboxílases têm como grupo prostético o fosfato de piridoxal.
A propósito da síntese do heme foi referida uma outra descarboxílase, a descarboxílase do uroporfirinogénio III (ver Equação 59), mas, neste caso, não se forma uma amina (o coproporfirinogénio III não tem grupos amina) e a enzima também não contém qualquer grupo prostético.
Reações catalisadas por oxigénases existem nas vias metabólicas que levam à formação das catecolaminas (ver Equação 14 e Equação 16), da serotonina e melatonina (Equação 18), do monóxido de azoto (Equação 22) e em dois dos passos que levam à formação da carnitina. É de notar que a tetrahidro-biopterina funciona como co-redutor nas conversões de tirosina em L-dopa e do triptofano
em 5-hidroxi-triptofano; o NADPH tem o mesmo papel na conversão da arginina em NO, o ascorbato na conversão de dopamina em noradrenalina e o α-cetoglutarato nas ações catalíticas das duas hidroxílases envolvidas na síntese de carnitina.
Reações de acetilação em que o dador é o acetil-CoA estão envolvidas na síntese da melatonina (ver Equação 20), dos ácidos mercaptúricos (ver Equação 43) e da acetilcolina (ver Equação 54).
Outra das reações comuns na síntese (e degradação) de muitos destes derivados aminoacídicos é catalisada por transférases de metilo em que o dador de metilo é a “metionina ativada”
(S-adenosil-metionina). A S-adenosil-metionina forma-se por ação catalítica da adenosil-transférase da
metionina (Equação 66).
Equação 66 ATP + metionina → S-adenosil-metionina + Pi + PPi
Transférases de metilo dependentes da S-adenosil-metionina (que, ao ceder o metilo, origina S-adenosil-homocisteína) estão envolvidas na síntese da creatina (guanidoacetato → creatina; ver Equação 2), da carnitina (resíduo de lisina → resíduo de trimetil-lisina; ver Equação 4), da adrenalina (noradrenalina → adrenalina; ver Equação 17) , da melatonina (acetil-serotonina → melatonina; ver Equação 21) e da fosfatidil-colina (fosfatidil-etanolamina → fosfatidil-colina; ver Equação 52)4.
Assim, porque contêm grupos metilo derivados da metionina, pode dizer-se que a creatina, a carnitina, a adrenalina, a melatonina e a colina são, em parte, derivados da metionina.
Mesmo ignorando estas reações de metilação, alguns dos compostos discutidos nos capítulos anteriores podem ser considerados derivados diretos de mais do que um aminoácido.
O facto de, no metabolismo geral dos aminoácidos, existir interconversão entre os diversos aminoácidos faz com que, mesmo quando apenas um aminoácido está na origem direta de um determinado derivado, em última análise, na génese desse derivado pode estar envolvido mais do que um aminoácido.
Ignorando esta questão podemos resumir escrevendo que a arginina é precursora da creatina e do NO, a glicina é precursora da creatina, do glutatião e do heme, a histidina é precursor da histamina, o glutamato é precursor do GABA e do glutatião, a tirosina é precursora da dopamina, da noradrenalina e da adrenalina, o triptofano é precursor da serotonina e da melatonina, a cisteína é precursora da taurina, da coenzima A, do glutatião e dos ácidos mercaptúricos e que a serina é precursora dos esfingolipídeos, dos glicerofosfolipídeos e da acetilcolina.
1. Vaz, F. M. & Wanders, R. J. (2002) Carnitine biosynthesis in mammals, Biochem J. 361, 417-29. 2. Calbreath, D. F. (1992) Clinical Chemistry. A Fundamental Textbook., 1st edn, W. B. Saunders Company., Philadelphia.
4 Transférases de metilo do mesmo tipo também podem estar implicadas na degradação de derivados aminoacídicos; tal
8 – Índice de Equações
5Equação 1 arginina + glicina → guanidoacetato + ornitina ... 2
Equação 2 guanidoacetato + S-adenosil-metionina → creatina + S-adenosil-homocisteína ... 2
Equação 3 ATP + creatina ↔ fosfocreatina + ADP ... 2
Equação 4 3 S-adenosil-metionina + resíduo de lisina → ... 3
Equação 5 trimetil-lisina + 2 O2 + 2 α-cetoglutarato + NAD+→ ... 3
Equação 6 glutamato → GABA + CO2 ... 3
Equação 7 α-cetoglutarato + GABA → glutamato + semialdeído do succinato ... 4
Equação 8 semialdeído do succinato + NAD+→ succinato + NADH ... 4
Equação 9 histidina → histamina + CO2 ... 4
Equação 10 histamina + S-adenosil-metionina → N-metil-histamina + S-adenosil-homocisteína .. 4
Equação 11 histamina + H2O + O2→ acetaldeído do imidazol + NH3 + H2O2 ... 4
Equação 12 N-metil-histamina + H2O + O2→ acetaldeído do N-metil-imidazol + NH3 + H2O2 ... 4
Equação 13 acetaldeído do imidazol (ou acetaldeído do N-metil-imidazol) + NAD+→ ... 4
Equação 14 tirosina + O2 + tetrahidro-biopterina → L-dopa + dihidro-biopterina + H2O ... 5
Equação 15 L-dopa → dopamina + CO2 ... 5
Equação 16 dopamina + O2 + ascorbato → noradrenalina + desidroascorbato + H2O ... 5
Equação 17 noradrenalina + S-adenosil-metionina → adrenalina + S-adenosil-homocisteína ... 5
Equação 18 triptofano + O2 + tetrahidro-biopterina → ... 6
Equação 19 5-hidroxi-triptofano → 5-hidroxi-triptamina + CO2 ... 6
Equação 20 serotonina + acetil-CoA → acetil-serotonina + CoA ... 6
Equação 21 acetil-serotonina + S-adenosil-metionina → melatonina + S-adenosil-homocisteína .. 6
Equação 22 arginina + 2 O2 + 1,5 NADPH → citrulina + NO · + 1,5 NADP+ + 2 H2O ... 6
Equação 23 GTP → GMP cíclico + PPi ... 7
Equação 24 cisteína + O2→ cisteína-sulfinato ... 7
Equação 25 cisteína-sulfinato → hipotaurina + CO2 ... 7
Equação 26 hipotaurina + NAD+ → taurina + NADH ... 7
Equação 27 cisteína + O2 + NAD + → taurina + CO2 + NADH ... 7
Equação 28 colil-CoA (ou quenodesoxicolil-CoA ou desoxicolil-CoA) + taurina → ... 7
Equação 29 pantotenato + ATP → 4-fosfopantotenato + ADP ... 8
Equação 30 4-fosfopantotenato + cisteína + ATP → 4-fosfopantotenil-cisteína + ADP + Pi ... 8
Equação 31 4-fosfopantotenil-cisteína → 4-fosfopanteteína + CO2 ... 8
Equação 32 pantotenato + 2 ATP + cisteína → 4-fosfopanteteína + CO2 + 2 ADP + Pi ... 8
Equação 33 ATP + 4-fosfopanteteína → defosfo-coenzima A + PPi ... 8
Equação 34 defosfo-coenzima A + ATP → coenzima A + ADP ... 8
Equação 35 glutamato + cisteína + ATP → γ-glutamil-cisteína + ADP + Pi ... 8
Equação 36 γ-glutamil-cisteína + glicina + ATP → glutatião + ADP + Pi ... 8
Equação 37 LOOH (ou H2O2) + 2 GSH → LOH (ou H2O) + GSSG + H2O ... 8
Equação 38 desidroascorbato + 2 GSH → ascorbato + GSSG ... 8
Equação 39 glutaredoxina oxidada + 2 GSH → glutaredoxina reduzida + GSSG ... 8
Equação 40 NADPH + GSSG → 2 GSH + NADP+ ... 8
Equação 41 xenobiótico ligado ao glutatião + aminoácido → ... 8
5 Devido a limitações do Word, neste índice, não foi possível apresentar os produtos da equação quando, no texto, os
produtos estavam numa linha distinta da dos reagentes. Nesses casos, a equação deste índice apenas contém os reagentes e termina com o símbolo “→”.
Equação 42 xenobiótico ligado a cisteinil-glicina + H2O → xenobiótico ligado a cisteína + glicina
9
Equação 43 xenobiótico ligado a cisteína + acetil-CoA → ácido mercaptúricos + CoA ... 9
Equação 44 xenobiótico + GSH + acetil-CoA + aminoácido → ... 9
Equação 45 serina + palmitil-CoA → 3-cetoesfinganina+ CO2 + CoA ... 9
Equação 46 3-cetoesfinganina+ NADPH → dihidroesfingosina + NADP+ ... 9
Equação 47 serina + palmitil-CoA + NADPH → dihidroesfingosina + NADP+ + CO2 + CoA ... 9
Equação 48 dihidroesfingosina + acil-CoA → dihidroceramida + CoA ... 9
Equação 49 dihidroceramida + O2 + NADPH (ou NADH) → ... 9
Equação 50 fosfatidil-etanolamina + serina → fosfatidil-serina + etanolamina ... 10
Equação 51 fosfatidil-serina → fosfatidil-etanolamina + CO2 ... 10
Equação 52 fosfatidil-etanolamina + 3 S-adenosil-metionina → ... 10
Equação 53 ceramida + fosfatidil-colina → 1,2-diacilglicerol + esfingomielina ... 10
Equação 54 acetil-CoA + colina → acetilcolina + CoA ... 11
Equação 55 acetilcolina + H2O → acetato + colina ... 11
Equação 56 succinil-CoA + glicina → ALA + CoA + CO2 ... 12
Equação 57 2 ALA → 2 H2O + porfobilinogénio ... 12
Equação 58 4 porfobilinogénio → uroporfirinogénio III + 4 NH4+ ... 12
Equação 59 uroporfirinogénio III → coproporfirinogénio III + 4 CO2 ... 12
Equação 60 coproporfirinogénio III + O2→ protoporfirinogénio III + 2 CO2 + 2 H2O ... 12
Equação 61 protoporfirinogénio III + 3O2→ protoporfirina III + 3 H2O2 ... 12
Equação 62 protoporfirina III + Fe2+→ heme ... 12
Equação 63 heme + 3 O2 + 3 NADPH → biliverdina + CO + 3 NADP + + 3 H2O + Fe 2+ ... 13
Equação 64 biliverdina + NADPH → bilirrubina + NADP+... 13
Equação 65 2 UDP-glicuronato + bilirrubina → 2 UDP + diglicuronil-bilirrubina ... 13
Equação 66 ATP + metionina → S-adenosil-metionina + Pi + PPi ... 15
Este texto acabou de ser escrito em março de 2015 e o autor (Rui Fontes) agradece todas as críticas que queiram fazer-lhe.
