INTERFERÊNCIA DO SISTEMA GABAÉRGICO SOBRE OS EFEITOS ANSIOLÍTICO E EXCITATÓRIO DO ETANOL EM CAMUNDONGOS
THE INTERFERENCE OF THE GABAERGIC SYSTEM ON THE ANSIOLITIC AND EXCITATORY EFFECTS OF THE ETHANOL IN MICE
NASCIMENTO, Francielly Silva 1, OLIVEIRA, Ângela Midori Kuraoka2, SILVEIRA, Ana Paula Stefanello da 2, BALARDIN, Nanci Nishiyama 2, VILLAS-BOAS, Gustavo Roberto 2
Resumo
A dependência à droga se devem às propriedades reforçadoras das drogas de abuso. Os reforços positivos do etanol devem-se ao seu efeito estimulante, já o negativo pode ser consequente da isenção da síndrome de abstinência alcoólica. Pesquisas mostram a relação da co-morbidade entre o abuso do álcool e transtornos de ansiedade e utilizam o modelo de Pellow e demonstrando diferenças na resposta ansiolítica em ratos. A necessidade pelo álcool e a falta de controle estariam sendo influenciadas pela sensibilização comportamental. De acordo com a teoria de sensibilização, a exposição continuada a uma droga aumentaria a motivação e a importância dos estímulos causados por ela, levando a compulsão e consumo. O objetivo deste trabalho foi estudar a interferência do sistema gabaérgico sobre os efeitos reforçadores do etanol, efeito estimulante e efeito ansiolítico, e a relação entre estas propriedades reforçadoras do etanol em modelos animais que avaliam atividade locomotora e resposta de medo ou ansiedade em camundongos. Foram administradas doses de 50mg/kg e 100 mg/kg de gabapentina e 0.2 g/kg etanol 10%aos camundongos swiss e realizados os estudos comportamentais de Labirinto em cruz elevado e Campo aberto para verificação da eficácia da gabapentina. Os resultados demonstraram que gabapentina interferiu nos efeitos ansiolíticos do etanol, não sendo indicada para tratamento agudo de abstinência alcoólica. Porém, pode-se sugerir, corroborando com estudos anteriores, o possível uso da gabapentina como coadjuvante no tratamento.
Palavras-chave: abstinência, camundongos, comportamento, etanol, gabapentina.
Abstract
The dependence for drug are due to the reinforcement properties of drugs of abuse. The positive reinforce of the ethanol are produced to its stimulant effect, the negative reinforce can be consequence of the isention of alcohol withdraw syndrome. Researches show that alcohol abuse is in comorbidity to anxiety disorders, and make use of de Pellow’s model and demonstrate difference in ansiolitic response of mice. The alcohol necessity and loss of control are being influenciated by the behavioral sensibilization. According to sensibilization’s theory, a continued drug exposition might increase motivation and the importance of the stimulus caused, inducing compulsion and consumption. The main objective of this project was study the interference of the gabaergic system on the reinforcing effects of the ethanol, excitatory and ansiolitic, and the relation between these properties of ethanol in animal models which analyze locomotor activity and ansiolitic response in mice. Doses of 50mg/kg and 100 mg/kg gabapentin and 0.2g/kg ethanol 10% were administrated to swiss mice and performed behavioral studies of elevated plus maze and open field for checking the effectiveness of gabapentin. A detailed statistical analysis showed that gabapentin interfere with the anxiolytic effects of ethanol, and it’s not suitable for acute treatment of alcohol withdrawal. However, it is suggested, confirming previous studies, the possible use of gabapentin as adjunctive treatment.
Keywords: behavior, ethanol. Gabapentin, mice, withdraw
1 Sem vinculo institucional.
2Faculdade de Ciências da Saúde, Centro Universitário da Grande Dourados, Dourados – MS, Brasil. E-mail:
Introdução
As propriedades reforçadoras das drogas de abuso parecem ser as principais responsáveis pelo comportamento de procu-ra à droga e consequentemente pela depen-dência. O etanol apresenta propriedades reforçadoras positivas e negativas. As pri-meiras são produzidas por doses baixas a moderadas de álcool e podem ser resultantes do seu efeito estimulante (WISE; BOU-ZARTH, 1987). O reforço negativo pode ser produzido pela remoção de um evento desa-gradável (i.e. ansiedade ou estresse) ou por evitar a síndrome de abstinência ao álcool (CONGER, 1951; ECKARDT et al., 1998). Estudos clínicos tem indicado um alto grau de comorbidade entre abuso de álcool e certos transtornos de ansiedade (KUSHNER et al., 1990). A ocorrência do consumo excessivo de álcool em pacientes ansiosos, provavelmente devido à propriedade ansiolítica do etanol, tem levado à hipótese de que a ansiedade pode constituir um fator crítico na etiologia do alcoolismo. No entanto, outros estudos são contra esta hipótese (HIJZEN et al., 1995). Desde que a Teoria Redutora da Tensão de Conger (CONGER, 1951) foi proposta, uma grande variedade de modelos foi estudada para testar as propriedades ansiolíticas do etanol. Um dos modelos de ansiedade mais utilizados em animais tem sido o labirinto em cruz elevado proposto inicialmente por Pellow e colaboradores (1995) e que foi validado farmacológica e etologicamente. Este modelo demonstra diferenças na resposta ansiolítica do etanol em ratos selecionados geneticamente (RAMOS et al., 1997) e também em ratos Wistar (BLATT; TAKAHASHI, 1999). Outros dados usando populações heterogêneas de ratos Wistar demonstraram que altos níveis basais de ansiedade experimental seriam preditivos de alto consumo de etanol por auto-administração (SPANAGEL et al., 1995), enquanto resultados contraditórios tem sido descritos para ratos selecionados para preferência pelo etanol (STEWART et al., 1993).
A exposição crônica ao etanol pode intensificar suas propriedades reforçadoras. A perda do controle e a fissura poderiam estar sendo influenciadas pela presença da sensibilização comportamental, ou seja, após a administração repetida do álcool tanto as respostas comportamentais como as neuroquímicas são progressivamente aumentadas. Atualmente, segundo a teoria da sensibilização, tem sido proposto um papel central da sensibilização no processo que desencadeia a dependência, sugerindo que a exposição repetida a uma droga aumentaria “a sua característica motivacional” e a importância dos estímulos associados a ela. Este processo levaria ao desejo (fissura ou craving) pela droga promovendo a sua procura compulsiva e o seu consumo (KOOB; BLOOM, 1988; ROBINSON; BERRIDGE, 1993). A sensibilização induzida por drogas de abuso é caracterizada por um aumento na transmissão neural em regiões especificas do cérebro e pode ser avaliada através dos efeitos dessas substâncias sobre a atividade locomotora e, também, outras medidas comportamentais de reforço, como a auto-administração, a preferência condicionada de lugar e a auto-estimulação intracraniana (KOTLINSKA et al., 2007). A sensibilização é persistente, podendo perdurar por vários meses após a administração, o que se assemelharia a sensibilidade para as drogas observadas em humanos adictos (SALOMON et al., 2006). Em roedores, a atividade locomotora tem sido frequentemente utilizada para estudar sensibilização comportamental. Além disto, o etanol estimula a atividade locomotora e que a sensibilização é desenvolvida em várias linhagens selecionadas de camundongos (e.g. FAST, SS, DBA/2J) (ROBINSON; BERRIDGE, 2000).
A demonstração de tolerância ao e-feito ansiolítico do etanol pode indicar uma importante implicação deste efeito para o abuso de álcool. A tolerância a este efeito do etanol pode desencadear o aumento do con-sumo na tentativa de restabelecer a sua
pro-priedade ansiolítica; entretanto, poucas evi-dências experimentais existem neste sentido (KOOB et al., 1987). Quando o etanol é administrado de maneira crônica em ca-mundongos Swiss, o etanol causa ambos os efeitos reforçadores, o estimulante e o ansio-lítico, porém, não se instalaram concomitan-temente. Além disto, os animais desenvolve-ram sensibilização ao efeito estimulante da locomoção e da atividade exploratória e não desenvolveram tolerância ao efeito ansiolíti-co (BOERNGEN-LACERDA; SOUZA-FORMINGONI, 2000).
Embora haja indícios do envolvimento dos sistemas dopaminérgicos centrais sobre o efeito estimulante agudo e sobre o desenvolvimento da sensibilização a várias drogas de abuso (STEWART; BADIANI, 1993); existem poucos estudos sobre os mecanismos neurais envolvidos na sensibilização aos efeitos estimulantes do etanol. Isto pode ser explicado, em parte, pela grande variação nas respostas comportamentais dependentes da dose, espécie ou linhagem. Estudos farmacológicos recentes (RISINGER et al., 1992) sugerem que os mecanismos neurais envolvidos nos seus efeitos estimulantes agudos diferem daqueles crônicos envolvidos na sensibilização e na aquisição da preferência condicionada de lugar. Broadbent et al., (1995), relataram que o haloperidol impediu a estimulação da atividade locomotora causada pelo etanol agudamente, mas não bloqueou o desenvolvimento da sensibilização, sugerindo uma dissociação dos mecanismos neurais envolvidos.
A sensibilização provocada pelo etanol está associada à neuroadaptações que envolvem direta ou indiretamente as vias dopaminérgicas mesolímbicas, e tem papel importante no desenvolvimento do comportamento compulsivo de procura pela droga, pelo “craving” e possivelmente até pela recaída (WEISS, 2000). Mudanças neuroadaptativas semelhantes àquelas observadas com a dopamina têm sido observadas também no sistema gabaérgico após a exposição crônica ao etanol. A
sensibilização comportamental à várias drogas de abuso têm demonstrado alterar a densidade dos espinhos dendríticos e a sua morfologia dos neurônios do nucleus accumbens, um efeito observado em todas as classes de drogas (NONA et al., 2015).
Um mecanismo proposto pelo qual o sistema gabaérgico inibe a neurotransmissão dopaminérgica pode envolver a estimulação dos receptores GABAB localizados no corpo celular dos neurônios de dopamina na Área Tegmental Ventral (ATV) que se projetam para o núcleus accumbens (LIANG et al., 2000). Essa interação neuroquímica corrobora com a ideia de que os agonistas do receptor GABAB poderiam ter potencial terapêutico contra a dependência, reduzindo a atividade do sistema dopaminérgico mesolímbico (VILLAS-BOAS et al., 2012) e, consequentemente, reduzindo o craving e o reforço positivo proporcionado pela droga.
A gabapentina integra a nova geração de drogas anticonvulsivantes, foi sintetizada como um análogo de GABA. Também tem sido usada em desordens ansiosas, doenças afetivas e síndromes dolorosas crônicas. A gabapentina pode, ainda, melhorar os sintomas de Síndrome de Abstinência Alcoólica (SAA) e dependência, ser semelhante ao fenobarbital e igual, ou melhor, que o benzodiazepínico lorazepam na redução dos sintomas de SAA, fissura e uso de álcool em curto prazo de abstinência. O benefício da gabapentina é a não metabolização no fígado, não se liga a proteínas plasmáticas e não induz enzimas hepáticas. Além disso, grande parte é eliminada na sua forma não modificada pelos rins, e não apresenta interações significativas com outras classes principais de drogas metabolizadas no fígado. Seu mecanismo de ação é ainda é incerto, ela pode promover a liberação não-vesicular de GABA por mecanismos pouco compreendidos. Há evidências de que a gabapentina inibe a liberação de noradrenalina evocada pelo potássio através da ativação de canais de potássio ATPase, que estão provavelmente localizados nas
terminações noradrenérgicas e glutamatérgicas. Postula-se que também exerça ação inibitória sobre o sistema glutamatérgico (TAYLOR et al., 1998). Outros estudos mostram que a Gabapentina é bem tolerada juntamente com o etanol, indicando boa resposta no tratamento da SAA.
Estudos realizados corroboram com dados encontrados na literatura em relação a eficácia da gabapentina em reverter o quadro de insônia de pacientes alcoolistas pesados (ingestão de mais de 17 doses de álcool diárias) e por ser uma droga bem tolerada (BROWER et al., 2003). Sugere-se que a gabapentina é eficaz na proteção da hiperexcitabilidade, bem como no controle da ansiedade e crises convulsivas relacionadas à Síndrome de Abstinência Alcoólica em doses que não causam ataxia ou efeitos sedativos (WATSON; LITTLE, 1997). Roberto et al (2008) estudou a habilidade da gabapentina na modulação da transmissão de GABA na Amígdala Central, uma região do cérebro conhecida por ser responsável pela modulação da emoção e uso de drogas (KOOB, 2009).
Os efeitos da gabapentinatambém foram demonstrados em alterações comportamentais relacionadas ao etanol usando modelos de animais. Este estudo consistiu na sensibilização de ratos pelo etanol que, sem a adição, demonstraram uma transmissão GABAérgica normal, através da mensuração da amplitude dos Potenciais Pós Sinápticos Inibitórios (PPSIs) na Amígdala Central (AC). Isto se reflete em níveis normais de ansiedade e uso moderado de álcool. Em ratos não adictos, a gabapentina aumenta a transmissão de GABA, mesmo que isso não seja um efeito significante no comportamento. Em contraste, ratos expostos continuamente ao etanol (adictos) aumentaram os níveis-padrão de transmissão de GABA, mostrando níveis maiores de ansiedade, e consumo maior de etanol durante a abstinência aguda. Significantemente, o uso da gabapentina em etanol-dependentes normaliza transmissão de GABA (reduzindo PPSIs a níveis
similares aos de ratos não dependentes), reduz o estado crítico de ansiedade e o consumo de etanol durante a abstinência (ROBERTO et al., 2008).
Dados bioquímicos,
eletrofisiológicos e comportamentais sugerem que o receptor GABAA é um importante alvo para as ações in vivo do etanol. Quando o etanol interage com o receptor GABAérgico, ele facilita a inibição gabaérgica. O resultado é um maior efeito inibitório no cérebro, ocasionando relaxamento e sedação do organismo (CAMPOS, 2003).
Quando o consumo de etanol se torna crônico, é produzida tanto a dependência quanto a tolerância a esses efeitos, as quais podem ser relacionadas a uma diminuição da atividade dos receptores GABA (SANNA et al.,1993). Sugere-se que na síndrome de abstinência provocada pela retirada abrupta do etanol, sintomas como ansiedade possam ser mediados em parte pela redução da função dos receptores GABAA no cérebro, caracterizada pela hiperexcitabilidade do SNC instalada na abstinência (DEVAUD et al., 1997).
Com base nesses dados, e vários outros, encontrados na literatura, sobre o envolvimento do sistema gabaérgico com o consumo de etanol e, devido à sensibilização possuir um papel central no processo que desencadeia a dependência, sugerindo que a exposição repetida a uma droga aumentaria “a sua característica motivacional” e a importância dos estímulos associados a ela, sendo que este processo levaria ao desejo (fissura) pela droga promovendo a sua procura compulsiva e o seu consumo (KOOB; BLOOM, 1988; ROBINSON; BERRIDGE, 1993), torna-se evidente a pesquisa envolvendo a modulação do sistema de GABA durante o processo de desenvolvimento de sensibilização.
O objetivo deste estudo foi avaliar a interferência do sistema gabaérgico sobre os efeitos reforçadores do etanol, a citar, efeito estimulante e efeito ansiolítico e estudar a relação entre estas propriedades
reforçadoras do etanol (efeito estimulante e ansiolítico) em modelos animais que avaliam atividade locomotora e resposta de medo ou “ansiedade” em camundongos.
Material e método Animais
Foram utilizados 60 camundongos machos Swiss adultos (20-30g; 45 dias de idade ao início do experimento) e experi-mentalmente ingênuos, alojados (10 animais por gaiola) em gaiolas-viveiro de plástico (50 x 30 x 15 cm) com tampas de metal gal-vanizado. Os animais foram mantidos no Biotério da Faculdade União das Américas, com temperatura ambiente de 23 2 C, sob um ciclo claro/escuro de 12hs e em condi-ções ad libitum de alimento e água. Foram utilizados 10 animais por tratamento.
Drogas
As drogas utilizadas foram etanola 10% na dose de 2 g kg ¹, e gabapentina 300 mg na das doses de mg g ¹ e 100 mg g ¹ (doses baseadas na literatura). As dro-gas foram diluídas em solução salina e ad-ministradas por via intraperitoneal (i.p.).
Estudos comportamentais
O Labirinto em cruz elevado é um aparato construído em madeira e pintado com tinta óleo cor cinza. O aparelho, elevado do piso 50 cm, consiste em dois braços abertos e opostos, medindo 20 X 5 cm cada, e cruzados perpendicularmente por outros dois braços do mesmo tamanho, porém fechados nas suas três faces externas com paredes de 40 cm de altura. O centro da cruz corresponde a uma área quadrada de 25 cm² delimitada pelos quatro braços. A iluminação é feita por uma lâmpada vermelha de 40 watts, colocada a 120 cm acima do labirinto.
O Campo aberto é Construído em madeira (piso) e aço escovado (paredes) constitui uma arena circular (50 cm de
diâmetro) com o assoalho pintado de branco, subdividido com linhas pretas traçadas através de dois círculos concêntricos e várias linhas radiais formando figuras semelhantes a trapézios com aproximadamente 100 cm² de área cada. A arena é circundada por uma parede de aço escovado de 50 cm de altura. A 1m acima do assoalho há quatro lâmpadas de 100 watts cada.
Para realização do teste do Labirinto em cruz elevado, no momento do teste, cada camundongo foi colocado na área central do aparelho, e observado durante 3 minutos. Foram registrados o número de entradas e o tempo de permanência em cada braço. Considera-se uma entrada quando há a invasão de um dos braços pelas quatro patas do camundongo. As medidas utilizadas para a análise do comportamento de medo foram: número de entradas nos braços abertos (EA); número de entradas nos braços fechados (EF); total de entradas (TO=EA+EF); porcentagem de entradas nos braços abertos (%EA=EA/TO); tempo de permanência nos braços abertos (TA); tempo de permanência nos braços fechados (TF); porcentagem de tempo nos braços abertos (%TA=TA/TA+TF); tempo de permanência na área central (TM= 180-(TA+TF)); tempo de latência no centro antes de escolher um dos braços (LAT). Destas medidas, TA, %TA e %EA com valores altos ou TM e TF com valores baixos são interpretados como nível baixo de medo ou “ansiedade”.
Para o teste de Campo aberto, cada animal foi colocado no centro da arena e o seu comportamento quantificado durante 3 minutos. Os parâmetros registrados foram os seguintes: número de “áreas” invadidas na região central (ambulação central – AMB centro) e na periferia (ambulação na periferia – AMB periferia) ; número de vezes que o animal se apoiou nas patas traseiras assumindo posição vertical (elevação ou “rearing-up”- ELE); tempo no qual o animal permaneceu parado sem realizar qualquer outro comportamento (imobilidade ou “freezing”- PAR); tempo que o animal realiza auto-limpeza (AL);
número de bolos fecais (defecação - D); tempo de latência para o animal abandonar o centro da arena (TLC). Considera-se que o animal apresenta muito medo ou nível alto de reação de “emocionalidade” quando as medidas PAR, D e TLC têm valores altos, ou AMB e ELE baixos.
Avaliação do efeito da gabapentina
Inicialmente os animais foram submetidos a um procedimento de ambien-tação, sendo que receberam apenas água e alimentação ad libitum por 15 dias sem pas-sar por nenhum tipo de experimentação. Logo após o término do processo de ambi-entação os animais foram submetidos a um teste basal (sem receber tratamento algum) para detecção de níveis basais de ansiedade e locomoção. Sete dias após o procedimento de avaliação basal, os animais passaram por um teste agudo, onde receberam o tratamen-to prévio com as drogas e posteriormente foram submetidos aos testes comportamen-tais. Os camundongos foram distribuídos randomicamente para tratamento i.p diário com salina (S), etanol (2 g g ¹) (E), gaba-pentina numa dose menor (50 mg g ¹) em associação com salina (G1 + S), gabapentina numa dose maior(100 mg g ¹) em associa-ção com salina (G2 + S) ou a associaassocia-ção do etanol com a gabapentina em ambas as do-ses, 50 mg g ¹ e 100 mg g ¹ (G1+E e G2+E, respectivamente). Após o teste agu-do, os animais foram avaliados quanto a atividade locomotora e exploratória e sobre reações de medo (Testes comportamentais) no sétimo, décimo quarto e vigésimo pri-meiro dia de tratamento. Durante o trata-mento, os animais foram injetados i.p. diari-amente as 11h 30 min, sempre no mesmo horário. Para os grupos (G1+E) e (G2+E), agabapentina foi administrada 20 minutos antes do etanol. Após 10 minutos da segun-da injeção (para todos os grupos), os ani-mais foram expostos aos testes. Ao término do estudo, os animais foram sacrificados em câmara de gás carbônico.
Análises estatísticas
Todas as medidas obtidas nos pro-cedimentos experimentais foram testadas quanto à homogeneidade da variância e normalidade da distribuição, obedecendo aos critérios para utilização de testes para-métricos. Como as variáveis apresentaram distribuição normal e variância homogênea, os dados foram analisados através de análi-ses de variância (ANOVA) de uma ou duas vias, conforme a situação envolvida. Em seguida, as comparações entre os grupos ou entre os tratamentos foram feitas através do teste de Newman Keuls. O nível de signifi-cância a ser considerado foi 5% ou p<0,05.
Resultados e discussão
Uma análise de variância (ANOVA) de 2 vias realizada para a porcentagem de permanência dos animais no braço aberto do labirinto em cruz elevado (LCE) (%TA) revelou que a co-administração de gabapentina com etanol, em ambas as doses 50 mg g ¹ e 100 mg g ¹ (G1+E; G2+E, respectivamente), agudamente não interferiu com efeitos ansiolíticos do etanol, pois, quando comparado com o grupo etanol, ambos os grupos, (G1+E) e (G2+E), não diferiram suas médias significativamente (F (15, 156) = 1.17, p = 0,72; F (15, 156) = 1.17, p = 0,61, respectivamente), e resultados semelhantes foram expressos para a menor e maior dose de gabapentinaco-administrada com salina (G1+S) e (G2+S), respectivamente, (dados não mostrados) (Figura 1).
A mesma análise realizada para o teste do 7º dia, para o parâmetro %TA, demonstrou que após 7 dias de aplicação de (G1+S) e (G2+S) diminuíram significativamente a porcentagem de tempo em que os animais permaneciam no braço aberto do LCE (%TA) (FG1+S (15, 156) = 1.17, p <0.05; FG2+S (15, 156) = 1.17, p < 0.05) quando comparados com o grupo etanol na ocasião do teste agudo e, da mesma forma, a aplicação simultânea de
G1+E (FG1+E (15, 156) = 1.17, p < 0.05; diminuiu de forma significativa a %TA dos animais quando comparados com o grupo etanol na ocasião aguda (Figura 1), sugerindo, portanto, que após 7 dias de administração de gabapentina tanto na menor dose, 50 mg g ¹, quanto na maior 100 mg g ¹, diminuíram o efeito ansiolítico do etanol e gabapentina na menor dose co-administrada com etanol (G1+E) reverteu o
efeito ansiolítico do etanol.
No teste do 21º dia, apenas as aplicações de G1+S e G2+S mantiveram uma diminuição significativa de %TA no LCE dos camundongos (FG1+S (15, 156) = 1.24, p = 0.02; FG2+S (15, 156) = 3.77, p = 0.001) (Figura 1), sugerindo que cronicamente a co-administração de G1+E e G2+E não interferem com o efeito ansiolítico do etanol.
Figura 1 - Porcentagem de tempo no braço aberto do Labirinto em Cruz Elevado (LCE) nas diferentes ocasiões. As barras representam a média ± erro padrão da %TA no LCE. Os símbolos representam diferenças significativas sendo: G1+S 7D – difere do grupo gabapentina menor dose no 7º dia de tratamento; G1+S 21D – difere do grupo gabapentina menor dose no 21º dia de tratamento; G2+S 7D – difere do grupo gabapentina maior dose no 7º dia de tratamento; G2+S 21D – difere do grupo gabapentina maior dose no 21º dia de tratamento; G1+E 7D – difere do grupo gabapentina menor dose co-administrada com etanol no 7º dia de tratamento (ANOVA para medidas multivariadas, p < 0.05).
Discussão
O mecanismo de ação da gabapentina não está muito bem elucidado, mas parece aumentar a liberação não vesiculosa de GABA nas sinapses gabaérgicas, modulando da atividade neuronal dopaminérgica na Área Tegmental Ventral. A ativação global dos receptores de GABA diminuiria a liberação de dopamina (DA) no núcleus accumbens (NAcc) impedindo o desenvolvimento da sensibilização ao efeito estimulante do etanol, porém sem interferir no seu efeito
ansiolítico.
O presente trabalho demonstrou que a gabapentina administrada cronicamente (21 dias) não interfere no efeito ansiolítico do etanol, ao contrário mostrou-se coadjuvante para tal efeito.
Pesquisas em busca de tratamento para o alcoolismo têm focado nas drogas anticonvulsivantes, pois estudos pré-clínicos demonstram a eficácia destes medicamentos na redução de sintomas que compõem a síndrome de abstinência alcoólica. Em estudos com animais, crises convulsivas foram notadas nas primeiras 36 horas após a
retirada de etanol. Logo, o uso potencial dos anticonvulsivantes se justifica devido à correção dessas alterações neuroadaptativas dos sistemas gabaérgico e glutamatérgico, quer seja aumentando ou diminuindo atividades inibitória e/ou excitatória dos mesmos (LARANJEIRA et al., 2000).
Watson e Little (1997) relatou que a gabapentina age seletivamente no decréscimo dos sintomas ansiosos e convulsivos na síndrome de abstinência alcoólica. O estudo consistiu na avaliação comportamental dos camundongos expostos cronicamente ao etanol e tratados com gabapentina nas doses 50, 100 e 200 mg g ¹. Nas doses 50 e 100 mg g ¹ houve diminuição dos sinais de ansiedade, contudo a dose maior não demonstrou nenhum efeito na atividade de coordenação motora e espontânea nos animais controle. Esses dados contrariam os resultados da presente pesquisa, onde a dose de 50 mg/kg, após 7 dias de injeção, diminui o efeito ansiolítico do etanol, aumentando a ansiedade dos animais, demonstrado pela diminuição significativa dos animais do grupo G1+E na porcentagem de tempo em que permaneciam no braço aberto do LCE. Os dados encontrados em pesquisas recentes demonstram os resultados da gabapentina apenas cronicamente. Nos nossos experimentos, os animais foram avaliados de formal basal, agudamente, subcronicamente e cronicamente.
Um estudo realizado por Roberto et al. (2008) demonstrou que a gabapentina reverte o aumento da ansiedade induzida pelo etanol baseando-se no número de entradas nos braços abertos do LCE, ou seja os animais do grupo etanol que foram tratados com gabapentina permaneceram por mais tempo nos braços abertos, todavia, os animais restritos ao etanol que receberam gabapentina não mostraram diferença no percentual de entradas.
Estudos prévios demonstraram que a gabapentina é eficaz no decréscimo dos aspectos convulsivos e ansiosos da síndrome de abstinência alcoólica in vivo depois de um tratamento crônico (WATSON; LITTLE,
1997). O sítio de ligação da gabapentina é incerto, mas um discreto sítio de ligação foi notado no SNC, que não corresponde a qualquer outro sítio de ligação estabelecido. Gee et al.(1996) sugerem que este sítio é idêntico a subunidade α2γ do canal de cálcio, sendo então a gabapentina o primeiro agente farmacológico descrito a interagir com a subunidade α2γ de canais de cálcio de voltagem dependente. Neste estudo concluiu-se também, pelas fatias hipocampais dos camundongos que a gabapentina diminui significantemente os sinais de hiperexcitabilidade presentes na abstinência.
Os resultados apresentados na presente pesquisa demonstraram que a gabapentina interferiu nos efeitos ansiolíticos do etanol, sendo desfavorável a sua utilização em episódios agudos da síndrome de abstinência ou para ser utilizada como terapêutica farmacológica principal em usuários dependentes de álcool. Todavia, estudiosos sugerem que a co-administração da gabapentina é positiva no tratamento. Segundo Anton et al.(2011) a adição de gabapentina ao tratamento com naltrexona aumenta o espaço de tempo entre uma ingestão pesada de álcool e outra, e diminui a sua ingestão comparado ao tratamento restrito a naltrexona ou com placebo, sugerindo que utilizada de forma associada a outra medicação, a gabapentina pode ser eficaz em diminuir o consumo pesado de álcool em pacientes alcoolistas.
Um estudo recente relatou a ineficiência da gabapentina administrada agudamente, onde voluntários considerados bebedores pesados foram tratados 4 horas antes da ingestão de etanol, que foi dividida em quatro doses a cada 20 minutos. Concluiu-se que a gabapentina é bem tolerada em combinação com o álcool, mas, não alterou os efeitos do mesmo, e a gabapentina, dose-dependente, aumentou a taquicardia induzida pelo etanol (BISAGA; EVANS, 2005).
Myrick et al. (2007) realizaram um estudo clínico-laboratorial subagudo onde 35 alcoolistas sem tratamento anterior foram
submetidos a um experimento duplo-cego que consistia no tratamento com gabapentina em doses de 1,2gramas ou placebo por 8 dias juntamente com o uso do álcool. A segurança e tolerabilidade da gabapentina foram monitorados durante os primeiros cinco dias onde os pacientes eram tratados medicamentosamente e no sétimo dia onde ingeriam um valor limitado de bebidas alcoólicas, não houveram diferenças na embriaguez e intoxicação entre os indivíduos tratados com gabapentina e placebo. Verificou-se que a interação gabapentina-álcool é bem tolerada, mas são necessários mais estudos para determinação do papel da gabapentina no tratamento do alcoolismo.
Ambos os experimentos demonstram a ineficácia da gabapentina no tratamento agudo em interferir com os efeitos do etanol. Porém, a gabapentina na dose de 50 mgkg ¹, co-administrada com o etanol (grupo G1+E) interferiu com os efeitos ansiolíticos do etanol apenas no sétimo dia de tratamento, tornando os animais mais ansiosos. A demonstração de tolerância ao efeito ansiolítico do etanol poderia indicar uma importante implicação deste efeito para o abuso de álcool. A tolerância a este efeito do etanol poderia desencadear o aumento do consumo na tentativa de restabelecer a sua propriedade ansiolítica. Porém, poucas evidências experimentais existem neste sentido (KOOB; BLOOM, 1987). Em contraste, dados publicados recentemente demonstram que ratos expostos continuamente ao etanol (adictos) aumentaram os níveis-padrão de transmissão de GABA, mostrando níveis maiores de ansiedade, e consumo maior de etanol durante a abstinência aguda. Significantemente, o uso da gabapentina em alcoolistas normaliza transmissão de GABA (reduzindo PPSIs a níveis similares aos de ratos não dependentes), reduz o estado crítico de ansiedade e o consumo de etanol durante a abstinência (ROBERTO et al., 2008)
Bogusława; Czarnecka (2006) ao analisarem os efeitos da combinação de
gabapentina e etanol pela atividade eletroencefalográfica dos coelhos notou que eles agem sinergicamente, e que a gabapentina aumenta o efeito depressor central do etanol. As alterações no eletroencefalograma dos coelhos foram mínimas durante a fase crônica do tratamento indicando mudanças adaptativas dos receptores. Doses repetidas de gabapentina aumentaram a sensibilidade do hipocampo aos efeitos do etanol.
Conclusão
A gabapentina interferiu com o efeito ansiolítico do etanol após 7 dias de tratamento, elevando o nível de ansiedade dos animaise resultandona diminuição do número de entradas nos braços abertos do LCE, mostrando ineficácia no tratamento agudo.
Mas, os estudos realizados até agora apontam resultados positivos no uso da gabapentina em longo prazo como coadjuvante para o tratamento de crises de abstinência, como o seu benefício terapêutico nos distúrbios do sono presentes na síndrome de abstinência alcoólica. As pesquisas desenvolvidas nessa área até o presente momento não possuem todas as respostas necessárias para certificar sua eficácia, assim como no presente estudo, havendo a necessidade de novas pesquisas para a compreensão do mecanismo de adição e, consequentemente, o desenvolvimento de um tratamento clínico efetivo para o alcoolismo.
Referências Bibliográficas
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